BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

------****------

TRẦN THỊ HẰNG
Mã sinh viên: 1201179

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC CỐM
ACETYLCYSTEIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI 2017


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HẰNG
MÃ SINH VIÊN: 1201179

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC CỐM
ACETYLCYSTEIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
DS.CKI. Nguyễn Thị Huyền
Nơi thực hiện:
1. Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia
2. Bộ môn Công nghiệp Dƣợc

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới DSCKI.
Nguyễn Thị Huyền - ngƣời đã nhiệt tình hƣớng dẫn, giúp đỡ, giải đáp những khó
khăn, thắc mắc mà tôi gặp phải trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến - ngƣời đã truyền
lửa tình yêu khoa học, tận tình chỉ bảo và đƣa ra những lời khuyên quý báu trong
quá trình làm nghiên cứu khoa học để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới ThS. Ngô Quang Trung cùng các anh chị
tại Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia - những ngƣời đã luôn dìu dắt, giúp đỡ tôi
từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình làm thực nghiệm và hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ nhân viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - những ngƣời đã dạy bảo, truyền dạt
những kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên động
viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 25 tháng 04 năm 2017
Sinh viên

Trần Thị Hằng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH LỤC CÁC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG KHÓA LUẬN
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN....................................................................................... 2

1.1. Đại cƣơng về thuốc cốm ............................................................................................ 2
1.1.1. Khái niệm ............................................................................................................... 2
1.1.2. Ƣu điểm của dạng thuốc cốm so với dạng dung dịch ............................................ 2
1.1.3. Nhƣợc điểm của dạng thuốc cốm so với dạng dung dịch ....................................... 2
1.1.4. Các phƣơng pháp bào chế thuốc cốm ..................................................................... 2
1.2. Đại cƣơng về acetylcystein ........................................................................................ 4
1.2.1. Công thức hóa học, tính chất lý hóa của acetylcystein ........................................... 4
1.2.2. Tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng
không mong muốn của acetylcystein ..................................................................... 5
1.2.3. Độ ổn định và một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự ổn định của dƣợc chất
acetylcystein ........................................................................................................... 8
1.2.4. Sự thủy phân của acetylcystein và các biện pháp khắc phục sự thủy phân
của acetylcystein .................................................................................................... 9
1.2.5. Một số dạng bào chế của acetylcystein ................................................................. 11
1.2.6. Các phƣơng pháp định lƣợng acetylcystein .......................................................... 11
1.2.7. Một số công trình nghiên cứu về acetylcystein ..................................................... 12
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 13
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................................... 14
2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị ....................................................................................... 14
2.2.1. Nguyên liệu ........................................................................................................... 14
2.2.2. Thiết bị .................................................................................................................. 14
2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................................ 15


2.3.1. Nghiên cứu ảnh hƣởng của tá dƣợc chống oxy hóa đến độ ổn định của
acetylcystein. ........................................................................................................ 15
2.3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng thuốc cốm đƣợc bào chế ............................. 15
2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu.......................................................................................... 15
2.4.1. Khảo sát tƣơng kỵ giữa dƣợc chất và tá dƣợc....................................................... 15
2.4.2. Phƣơng pháp bào chế thuốc cốm acetylcystein .................................................... 15

2.4.3. Phƣơng pháp đánh giá chỉ tiêu chất lƣợng thuốc cốm .......................................... 16
2.4.4. Phƣơng pháp khảo sát độ ổn định của thuốc cốm acetylcystein ........................... 17
2.4.5. Phƣơng pháp đánh giá khả năng hòa tan của thuốc cốm acetylcystein ................ 18
CHƢƠNG III. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.................................................................. 20
3.1. Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phƣơng pháp định lƣợng acetylcystein ...... 20
3.1.1. Độ đặc hiệu ........................................................................................................... 20
3.1.2. Độ tuyến tính ......................................................................................................... 23
3.1.3. Độ đúng và lặp lại ................................................................................................. 23
3.2. Kết quả thử tƣơng kỵ của dƣợc chất và các loại tá dƣợc ......................................... 25
3.3. Kết quả bào chế thuốc cốm acetylcystein ................................................................ 26
3.3.1. Kết quả ảnh hƣởng của cách phối hợp dƣợc chất trong công thức ....................... 26
3.3.2. Kết quả ảnh hƣởng của chất chống oxy hóa đến sự ổn định của dƣợc chất ......... 28
3.3.3. Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dƣợc acid ascorbic ......................................................... 29
3.3.4. Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dƣợc acid citric .............................................................. 31
3.3.5. Kết quả khảo sát tỷ lệ tá dƣợc BHT ...................................................................... 32
3.3.6. Kết quả khảo sát sự kết hợp của các tá dƣợc chống oxy hóa ................................ 34
3.4. Kết quả đánh giá khả năng hòa tan của mẫu bào chế .............................................. 37
3.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc cốm acetylcystein bào chế đƣợc .................. 38
CHƢƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................. 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AC

Acid Citric

ACN


Acetonitrile

Asc

Acid Ascorbic

BHT

Butylated Hydroxyl Toluen

BP

Brishtish Pharmacopoeia
(Dƣợc điển Anh)

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)

NAC

Acetylcystein

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

USP


The United States Pharmacopoeia
(Dƣợc điển Mỹ)


DANH MỤC BẢNG TRONG KHÓA LUẬN
Bảng 1.1: Một số dạng bào chế và biệt dƣợc của acetylcystein ...............................11
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng ..........................................................................14
Bảng 2.2: Thành phần thuốc cốm acetylcystein .......................................................15
Bảng 3.1: Độ đúng và độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC ........................................24
Bảng 3.2: Kết quả thử tƣơng kỵ của dƣợc chất acetylcystein và các loại tá dƣợc ...25
Bảng 3.3: So sánh cách phối hợp dƣợc chất .............................................................26
Bảng 3.4: Kết quả định lƣợng sau 4 tuần của 2 mẫu thử CT1 và CT2 .....................27
Bảng 3.5: Ảnh hƣởng của tá dƣợc chống oxy hóa tới cảm quan và hàm lƣợng của
thuốc cốm ..................................................................................................................28
Bảng 3.6: Ảnh hƣởng của tá dƣợc chống oxy hóa acid ascorbic tới cảm quan và
hàm lƣợng của thuốc cốm .........................................................................................30
Bảng 3.7: Ảnh hƣởng của tá dƣợc chống oxy hóa acid citric tới cảm quan và hàm
lƣợng thuốc cốm........................................................................................................31
Bảng 3.8: Ảnh hƣởng của tá dƣợc chống oxy hóa BHT tới cảm quan và hàm lƣợng
thuốc cốm ..................................................................................................................32
Bảng 3.9: Kết quả khảo sát sự phối hợp các loại tá dƣợc chống oxy hóa ................34
Bảng 3.10: Kết quả chênh lệch hàm lƣợng acetylcystein trong các mẫu tại thời điểm
ban đầu so với thời điểm lão hóa 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần .........................................35
Bảng 3.11: So sánh hàm lƣợng của mẫu bào chế và mẫu đối chiều tại các thời điểm
ban đầu và các thời điểm sau lão hóa 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần ...................................38
Bảng 3.12: Độ hòa tan của acetylcystein trong mẫu CT25 sau thời gian hòa tan 5
phút, 10 phút và 15 phút. ...........................................................................................38
Bảng 3.13: Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc cốm acetylcystein bào chế đƣợc ...39



DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG KHÓA LUẬN
Hình 1.1: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc cốm bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt ..........3
Hình 1.2: Công thức cấu tạo của acetylcystein ...........................................................4
Hình1.3: Cơ chế tiêu nhày của acetylcystein ..............................................................5
Hình 1.4: Cơ chế giải độc paracetamol của acetylcystein ..........................................6
Hình 3.1: Sắc ký đồ mẫu trắng ..................................................................................20
Hình 3.2: Sắc ký đồ mẫu placebo..............................................................................21
Hình 3.3: Sắc ký đồ của mẫu chuẩn ..........................................................................22
Hình 3.4: Sắc ký đồ mẫu thử .....................................................................................21
Hình 3.5: Mối tƣơng quan giữa diện tích pic và nồng độ dung dịch acetylcystein ..23
Hình 3.6: Đồ thị biểu hiện hàm lƣợng acetylcystein của thuốc cốm bào chế so với
thuốc cốm đối chiều (Acemuc) tại các thời điểm ban đầu và sau lão hóa 4 tuần, 8
tuần, 12 tuần ..............................................................................................................36
Hình 3.7: Đồ thị biểu hiện hàm lƣợng acetylcystein của thuốc cốm bào chế khi hòa
tan tại các thời điểm 5 phút, 10 phút, 15 phút..........................................................37


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc cốm là dạng bào chế xuất hiện phổ biến trên thị trƣờng. Mặt khác, đây
là dạng bào chế đƣợc hay đƣợc lựa chọn bởi tính chất dễ sử dụng, mỗi gói thuốc
cốm là một đơn vị phân liều, vị ngọt dễ uống phù hợp với cả lứa tuổi trẻ em. Ngoài
ra, thuốc cốm ở dạng rắn nên ít xảy ra tƣơng kỵ hóa học đồng thời cũng bền vững
về mặt hóa học hơn so với chế phẩm dạng lỏng. Vì vậy, đối với những dƣợc chất
kém bền trong môi trƣờng lỏng thì thuốc cốm là dạng bào chế hay đƣợc lựa chọn.
Đã từ lâu, acetylcystein (NAC) đƣợc biết đến với tác dụng chủ yếu là một
loại thuốc tiêu đờm, một triệu chứng bệnh khá phổ biến ở nƣớc ta.
NAC là một dƣợc chất tan tốt trong nƣớc, nhƣng lại dễ bị thủy phân. Do đó,
để đảm bảo độ ổn định của NAC, một dạng bào chế hay đƣợc nghĩ tới đó là dạng
thuốc rắn (thuốc cốm). Bởi thuốc rắn (thuốc cốm) thƣờng ổn định về mặt hóa học, ít
xảy ra tƣơng tác hơn so với dạng thuốc dung dịch. Ngoài ra, dạng thuốc cốm có kỹ

thuật bào chế khá đơn giản, dễ đóng gói, vận chuyển.
Vì vậy, để đảm bảo độ ổn định của NAC là một yếu tố quyết định đến chất
lƣợng cũng nhƣ hiệu quả điều trị của dạng thuốc bào chế. Chính vì vậy, chúng tôi
thực hiện đề tài:
“ Nghiên cứu bào chế thuốc cốm acetylcystein”
Với các mục tiêu sau:
 Xây dựng đƣợc công thức thuốc cốm acetylcystein ổn định.
 Đề xuất đƣợc một số chỉ tiêu chất lƣợng của thuốc cốm bào chế.

1


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về thuốc cốm
1.1.1. Khái niệm
Thuốc cốm là dạng thuốc rắn có dạng hạt nhỏ, xốp hay sợi ngắn xốp, thƣờng
dùng để uống với một ít nƣớc hay một chất lỏng thích hợp, hoặc pha thành dung
dịch, hỗn dịch hay siro. Thuốc cốm chứa một hoặc nhiều dƣợc chất, ngoài ra còn có
thêm tá dƣợc nhƣ tá dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc điều hƣơng, điều vị, tá dƣợc
màu ...[1].
1.1.2. Ưu điểm của dạng thuốc cốm so với dạng dung dịch
- Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói, vận
chuyển.
- Thuốc cốm đi từ dƣợc chất rắn nên ổn định về mặt hóa học, vì vậy việc kiểm soát
các thông số liên quan đến những biến đổi hóa học của dƣợc chất đơn giản hơn so
với dạng thuốc dung dịch.
- Thuốc cốm ở dạng rắn nên ít xảy ra tƣơng tác, tƣơng kỵ hơn so với dạng thuốc
dung dịch.
- Mỗi gói thuốc là một đơn vị phân liều nên dễ sử dụng.
1.1.3. Nhược điểm của dạng thuốc cốm so với dạng dung dịch.

- Diện tích bề mặt tiếp xúc lớn nên dễ bị hút ẩm, oxy hóa giảm hàm lƣợng.
1.1.4. Các phương pháp bào chế thuốc cốm
Có 2 phƣơng pháp tạo cốm: phƣơng pháp xát hạt qua rây, phƣơng pháp phun
sấy [1], [4].
1.1.4.1. Phƣơng pháp xát hạt qua rây:
Đây là phƣơng pháp đơn giản, dễ thực hiện, trải qua các bƣớc:

2


Nguyên liệu

Trộn bột kép

Dung môi nhào ẩm

Tạo khối ẩm

Rây

Xát hạt

Thiết bị sấy tĩnh

Rây

Sấy hạt

Sửa hạt


Thuốc cốm
Hình 1.1: Sơ đồ quy trình sản xuất thuốc cốm bằng phương pháp xát hạt ướt
- Trộn bột kép: Các nguyên liệu ban đầu đƣợc cân, xay, nghiền, rây đƣợc trộn khô
theo nguyên tắc đồng lƣợng để đồng nhất hỗn hợp [1], [4].
- Tạo khối ẩm, xát hạt: Trộn bột kép với tá dƣợc dính lỏng để liên kết các tiểu phân
bột. Tỷ lệ, loại tá dƣợc dính, loại thiết bị, thời gian nhào trộn cần đƣợc xác định cho
từng công thức cụ thể. Sau khi trộn bột ẩm, xát hạt qua cỡ rây thích hợp (1,0-2,0
mm) [1], [4].
- Sấy hạt, sửa hạt: Sấy khô hạt ở nhiệt độ thích hợp (40-70oC) đến hàm ẩm dƣới 5%
hoặc thấp hơn tùy từng loại dƣợc chất. Sửa hạt qua cỡ rây quy định để loại bỏ bột
mịn và vón cục làm cho kích thƣớc hạt đồng nhất [1].
1.1.4.2. Phƣơng pháp phun sấy:
Phƣơng pháp này thƣờng dùng để bào chế cốm tan, cốm thuốc từ dịch chiết dƣợc
liệu.

3


Nguyên lý: Phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu dƣới dạng sƣơng
mù hoặc giọt nhỏ để bốc hơi trong một buồng không khí nóng, các giọt nhỏ đƣợc
sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu. Kích thƣớc tiểu phân phụ thuộc
vào kích thƣớc vòi phun, tốc độ phun và nồng độ dung dịch, hỗn dịch. Các tiểu
phân này sẽ đƣợc tách khỏi hỗn hợp bằng cách thổi qua các cyclon [4].
- Ƣu điểm: cốm tạo thành có hình gần giống hình cầu, có khả năng chảy và tính
chịu nén cao.
- Nhƣợc điểm: không áp dụng đƣợc với dƣợc chất kém bền với nhiệt, và chi phí sản
xuất cao.
1.2. Đại cƣơng về acetylcystein
1.2.1. Công thức hóa học, tính chất lý hóa của acetylcystein
- Công thức phân tử: C5H9NO3S, khối lƣợng phân tử: 163,2 [3].

- Công thức cấu tạo:

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của acetylcystein
- Tên khoa học: Acid (R) - 2 - acetamido - 3 - sulfanylpropanoic [3].
- NAC tồn tại dƣới dạng bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu, tan nhiều
trong nƣớc và alcol, gần nhƣ không tan trong methylen chlorid [3].
- Góc quay cực riêng: [α]D= +21o ̶ +27o [3].
- Nhiệt độ nóng chảy: 104oC – 110oC [3].
- Tính chất hóa học:
 NAC là dẫn chất N – Acetyl của L – Cystein, là chất khử, dễ bị oxy hóa bởi
các tác nhân nhƣ: ion kim loại, oxy...[15].
 NAC bị thủy phân trong môi trƣờng acid, base [2].

4


1.2.2. Tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng
không mong muốn của acetylcystein
1.2.2.1. Tác dụng, cơ chế tác dụng
a, Tác dụng
- Thuốc tiêu chất nhày [6], [10].
- Thuốc giải độc quá liều paracetamol [6], [16].
- NAC cũng đƣợc dùng tại chỗ để điều trị bệnh không có nƣớc mắt hay còn đƣợc
gọi là chứng khô mắt [6].
- Ngoài ra, NAC còn có tác dụng với Aspergillus và Fusarium spp. Trên invitro,
NAC đƣợc sử dụng kết hợp với Gliotoxin trong điều trị nấm Candida sp [8], [25].
- Đến nay, NAC đã đƣợc phát hiện thêm một vài tác dụng mới đáng lƣu ý nhƣ: hỗ
trợ điều trị HIV – AIDS, cai nghiện, điều trị nấm, chống lão hóa, chống ung thƣ,
chống ngộ độc CCl4, hỗ trợ trong điều trị nhồi máu cơ tim... Những tác dụng này
vẫn tiếp tục đang đƣợc nghiên cứu [12], [13], [18].

b, Cơ chế tác dụng
- Cơ chế tiêu nhày: Thuốc cắt đứt các cầu nối disulfur của các glycoprotein, làm
giảm độ quánh của đờm trong đƣờng hô hấp, từ đó tạo thuận lợi để tống đờm ra
ngoài bằng động tác ho, dẫn lƣu tƣ thế hoặc phƣơng pháp cơ học [6], [17].

Hình 1.3: Cơ chế tiêu nhày của NAC
Do đó, NAC đƣợc chỉ định với vai trò thuốc tiêu nhày trong một số bệnh nhƣ xơ
gan tuyến tụy, bệnh lý hô hấp có đờm nhày, quánh (viêm phế quản cấp, mãn tính).
- Cơ chế giải độc quá liều paracetamol: Tác dụng làm thuốc giải độc dùng bảo vệ và
chống độc cho gan khi sử dụng quá liều paracetamol thông qua việc duy trì hoặc

5


khôi phục nồng độ glutathion của gan. Glutathion là chất cần thiết để làm bất hoạt
chất chuyển hóa trung gian của paracetamol trong đó có N–acetyl–pbenzoquinonimin (NAPQI) một chất rất độc với gan. Glutathion giúp chuyển hóa
NAPQI thành chất không độc và đào thải ra ngoài. Khi sử dụng quá liều
paracetamol (6-10 g/ ngày đối với ngƣời bình thƣờng và 3-4 g/ ngày đối với bệnh
nhân có bệnh lý trên gan), một lƣợng rất lớn NAPQI đƣợc tạo ra vì con đƣờng
chuyển hóa chính (liên hợp với glutathion và sulfat) trở nên bão hòa. Trong trƣờng
hợp đó, nếu sử dụng NAC, NAC sẽ chuyển hóa thành L – Cystein, kích thích gan
tổng hợp glutathion, từ đó làm tăng sự liên hợp do đó làm tăng thải trừ NAPQI. Do
đó, với việc sử dụng NAC có thể bảo vệ đƣợc gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng
12 giờ sau khi quá liều paracetamol [8],[9],[10].

Hình 1.4: Cơ chế giải độc paracetamol của NAC
1.2.2.2. Chỉ định, chống chỉ định:
Chỉ định [6]:

6



- Đƣợc dùng làm thuốc tiêu nhày trong các trƣờng hợp xơ gan tuyến tụy, bệnh lý hô
hấp có đờm nhày quánh nhƣ trong viêm phế quản cấp và mạn, làm sạch thƣờng quy
trong mở khí quản.
- Điều trị chứng khô mắt (viêm kết mạc khô, hội chứng Sjogren).
- Đƣợc dùng làm thuốc giải độc paracetamol trong các trƣờng hợp cụ thể sau:
+ Bệnh nhân dùng đơn thuần paracetamol 150 mg/kg (hoặc 7,5 g ở ngƣời lớn) và
không thể đo đƣợc nồng độ paracetamol trong vòng 8 giờ sau khi uống.
+ Bệnh nhân không nhớ thời điểm uống và nồng độ paracetamol > 10 mcg/ml.
+ Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng tổn thƣơng tế bào gan (tăng nhẹ AST, ACT,
suy gan cấp nặng), tiền sử uống quá mức paracetamol.
+ Bệnh nhân dùng liều lặp lại quá mức, có những yếu tố nguy cơ tổn thƣơng gan do
paracetamol và nồng độ paracetamol trong huyết thanh > 10 mcg/ml.
Chống chỉ định [6], [24]:
- Ngƣời có tiền sử hen.
- Quá mẫn với acetylcystein.
1.2.2.3. Liều dùng
Làm tiêu chất nhày:
- Phun mù 3-5 ml dung dịch 20% hoặc 6-10 ml dung dịch 10% qua một mặt nạ hoặc
đầu vòi phun, 3-4 lần/ngày. Có thể phun mù 1-10 ml dung dịch 20% hoặc 2-20 ml
dung dịch 10% cách 2-6 giờ/lần [6].
- Hoặc nhỏ trực tiếp vào khí quản từ 1-2 ml dung dịch 10-20% mỗi giờ 1 lần [6].
- Hoặc uống với liều 200 mg, 3 lần/ngày, dƣới dạng hòa tan trong nƣớc. Trẻ em
dƣới 2 tuổi uống 200 mg/ngày, ngày chia 2 lần. Trẻ em từ 2-6 tuổi uống 200 mg, 2
lần/ ngày [6], [17].
Điều trị khô mắt có tiết chất nhày bất thường:
- Thƣờng dùng dạng dung dịch 5% cùng với hypromelose, dùng tại chỗ, nhỏ 1-2
giọt, 3-4 lần/ngày [6].
Giải độc quá liều paracetamol


7


- Tiêm truyền tĩnh mạch: liều đầu tiên 150 mg/kg thể trọng, dƣới dạng dung dịch
20% trong 200 ml glucose 5%, tiêm tĩnh mạch trong 15 phút. Tiếp theo, truyền nhỏ
giọt tĩnh mạch 50 mg/kg trong 500 ml glucose, trong 4 giờ tiếp theo. Lƣu ý, đối với
trẻ em phải thay đổi thể tích dịch truyền tĩnh mạch.
- Đƣờng uống: liều đầu tiên là 140 mg/kg thể trọng, dùng trong dung dịch 5%, tiếp
theo cách 4 giờ uống 1 lần với liều 70 mg/kg thể trọng và uống tất cả thêm 17 lần
[6], [22].
1.2.2.4. Tác dụng không mong muốn
- Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp: buồn nôn.
- Ít gặp: buồn ngủ, ù tai, nhức đầu, mề đay, phát ban.
- Hiếm gặp: Co thắt phế quản kèm theo phản ứng phản vệ toàn thân (sốt, rét run,...)
[6], [24].
1.2.3. Độ ổn định và một số yếu tố ảnh hưởng đến sự ổn định của dược chất
acetylcystein.
1.2.3.1. Độ ổn định
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo
quản trong điều kiện xác định giữ đƣợc những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi
sinh, tác dụng dƣợc lý và độc tính trong thời gian quy định của tiêu chuẩn chất
lƣợng thuốc [1].
1.2.3.2. Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ ổn định của dƣợc chất acetylcystein
a, Bản chất của dƣợc chất
- Độ ổn định của chế phẩm trƣớc hết phụ thuộc vào bản chất của dƣợc chất. Dƣợc
chất có nhóm chức ester, amid, vòng lacton, vòng lactam, vòng amid,... dễ bị thủy
phân. Dƣợc chất có nhóm chức phenol, catechol, nhóm chức thiol, aldehyd,... dễ bị
oxy hóa. Nhiều dƣợc chất còn có thể bị chuyển hóa đồng phân quang học hoặc đồng
phân hình học, sự chuyển hóa nhƣ vậy ảnh hƣởng đến sự hấp thu, phân bố, chuyển

hóa, thải trừ và còn có thể làm thay đổi tác dụng dƣợc lý của dƣợc chất [5], [7].
- Công thức phân tử của acetylcystein có nhóm –SH (thiol). Trong không khí, gốc
thiol bị oxy hóa bởi oxy tạo thành dialkyl disulfid [2]:

8


2 R-SH + ½ O2 → R – S – S – R + H2O
(dialkyl disulfid)
- Quá trình oxy hóa diễn ra nhƣ sau [28], [29]:
2 𝐴𝑆𝐻 ↔ 2 𝐴𝑆 − +

2𝐻 +

2 𝐴𝑆 − + 2 𝑂2 → 2 {𝐴𝑆 • } + 2 {𝑂2 }−
2 𝐴𝑆 − + 2 {𝑂2 }− → 2 {𝐴𝑆 • } + 2 𝑂2 2−
2 {𝐴𝑆 • }

→

𝐴𝑆 • 𝐴𝑆

b, Nhiệt độ
- Dựa vào thực nghiệm, Van’t Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng về ảnh hƣởng
của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng nhƣ sau: tốc độ của phản ứng đồng thể thƣờng
tăng từ 2 đến 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10oC.
- Dựa vào phƣơng trình Arrhenius, bằng thực nghiệm lão hóa cấp tốc ngƣời ta có
thể tham khảo để dự đoán chính xác hơn về tuổi thọ của thuốc trên cơ sở xác định
mức độ suy giảm hàm lƣợng dƣợc chất trong quá trình vận chuyển và bảo quản [5].
c, Độ ẩm

Độ ẩm không khí cao cũng nhƣ hàm ẩm của hạt sau khi sấy chƣa đạt sẽ tạo
điều kiện cho nấm mốc phát triển, hơn nữa độ ẩm cao còn thúc đẩy nhanh sự phân
hủy, làm giảm hàm lƣợng, làm thay đổi tính chất lý học của dƣợc chất [5].
d, Ánh sáng
Một số hoạt chất dễ bị phân hủy dƣới tác dụng của ánh sáng [7].
e, Bao bì
Thuốc đƣợc đóng vào các bao bì, trong quá tình tiếp xúc lâu dài, các thành
phần của bao bì có thể tƣơng tác với các thành phần có trong thuốc, có thể làm ảnh
hƣởng đến hàm lƣợng, làm biến chất dƣợc chất trong chế phẩm. Chất lƣợng của chế
phẩm có thể bị ảnh hƣởng độ thấm ẩm và thấm khí của vật liệu bao gói. Do vậy việc
lựa chọn vật liệu bao bì phù hợp cũng có ý nghĩa quan trọng tới độ ổn định của chế
phẩm [5].
1.2.4. Sự thủy phân của acetylcystein và các biện pháp khắc phục sự thủy phân
của acetylcystein
9


1.2.4.1. Sự thủy phân của acetylcystein
- Trong môi trƣờng acid (HCl), NAC thủy phân tạo thành muối cystein và acid
acetic [7], [28], [29]:

- Trong môi trƣờng base, NAC thủy phân tạo thành muối của cystein và acetat [7],
[28], [29]:

- Sự có mặt của ion kim loại có trong dung dịch cũng xúc tác quá trình oxy hóa của
NAC (ASH). Quá trình oxy hóa xảy ra nhƣ sau [7]:
𝑆𝐻 + 2𝑀2+ → 2 {𝐴𝑆 • } + 2 𝐻 + + 2𝑀+
2 {𝐴𝑆 • } → 𝐴𝑆 • 𝐴𝑆
2𝑀+ + 𝑂2 → 2𝑀2+ + 𝑂2 2−
𝑂2 2− + 2𝐻 + → 𝐻2 𝑂 + 0,5𝑂2

2 𝐴𝑆𝐻 + 0,5𝑂2 → 𝐴𝑆 • 𝐴𝑆 + 𝐻2 𝑂
Nhận xét: Trong dung dịch, quá trình oxy hóa NAC xảy ra nhanh với nhiều cơ chế
khác nhau.
1.2.4.2. Các biện pháp khắc phục sự thủy phân cho acetylcystein
- Hạn chế tiếp xúc giữa NAC và không khí: sử dụng bao bì kín, tránh ẩm, tránh
thấm khí.
- Dạng bào chế đƣợc lựa chọn là dạng rắn. NAC rất dễ bị thủy phân trong môi
trƣờng dung dịch. Vì vậy, để ổn định NAC, dạng bào chế rắn có nhiều ƣu điểm hơn

10


so với dạng bào chế dung dịch vì hạn chế phản ứng thủy phân, hạn chế sự ảnh
hƣởng của pH dung dịch tới tốc độ thủy phân dƣợc chất, hạn chế đƣợc tiếp xúc của
ion kim loại từ bao bì với NAC. Tốc độ oxy hóa của NAC phụ thuộc rất nhiều vào
pH của dung dịch, pH aicd hoặc base NAC đều bị thủy phân với tốc độ rất nhanh
[28], [29].
- Sử dụng các chất chống oxy hóa: Chất chống oxy hóa có vai trò là một chất dễ bị
oxy hóa hơn, do đó bảo vệ đƣợc dƣợc chất, giúp dƣợc chất ổn định hơn. Điều đó thể
hiện ở khả năng bẫy O2, do đó làm giảm quá trình oxy hóa dƣợc chất [11], [27].
1.2.5. Một số dạng bào chế của acetylcystein
Các dạng bào chế thƣờng gặp là: thuốc bột, thuốc cốm, viên nén sủi bọt, viên
nang, dung dịch xông hít, thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt [6].
Bảng 1.1: Một số dạng bào chế và biệt dược của acetylcystein
Biệt dƣợc – Hàm lƣợng
Acetylcystein 200 mg
N-Acetyl-L-Cystein
500 mg
Eff-Pha Mitux 200 mg
Parvolex 200 mg/ml

Mucomyst – 10 Inhalation
100 mg/ml
Ilube 50 mg/ml
Muscomyst 200 mg
Mitux 200 mg
Acemuc 200 mg

Dạng bào chế
Viên nang

Xuất xứ
CTCP Hóa dƣợc phẩm
Mekophar

Viên nén

Life (Đức)

Viên sủi bọt

CTCPDP Hậu Giang

Dung dịch
Dung dịch
Dung dịch
Thuốc bột
Thuốc bột
Thuốc cốm

Glaxo Smith Kline

Bristol-Myers
Alcon Laboratories
Bristol – Myers
Dƣợc Hậu Giang
Sanofi Synthelabo
Vietnam

1.2.6. Các phương pháp định lượng acetylcystein
1.2.6.1. Phƣơng pháp đo iod (BP 2013)
Tiến hành: Cho 20 ml dung dịch acid acetic băng vào một thể tích dung dịch thuốc
chứa khoảng 0,4 g NAC và chuẩn độ bằng dung dịch iod 0,05 M cho tới khi dung
dịch xuất hiện màu vàng nhạt thì kết thúc.
1,0 ml dung dịch iod 0,05 M tƣơng đƣơng với 16,32 mg NAC
11


1.2.6.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Tiến hành: Theo nghiên cứu của tác giả Shaikh Sana và cộng sự tiến hành định
lƣợng NAC trong dạng Syrup uống nhƣ sau [23]:
 Cột thép không gỉ Symmetry C18 (15 cm x 4,6 mm, nhồi pha tĩnh 3-5 µm).
 Pha động: dung dịch đệm phosphat nồng độ 0,05 M (điều chỉnh pH = 3,0 ±
0,05 bằng dung dịch acid phosphoric). Tỷ lệ dung dịch đệm : Acetolnitril =
80 : 20.
 Dung môi pha mẫu: dung dịch natri metabisulfit (1 g trong 2000 ml).
 Detector quang phổ tử ngoại bƣớc sóng λ = 214 nm.
 Thể tích tiêm: 50 µl.
 Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút.
* Cách xác định tạp phân hủy của NAC:
- Dựa vào sắc ký đồ của NAC, so sánh giữa hình ảnh của mẫu ban đầu và mẫu sau
lão hóa có thể xác định đƣợc tạp phân hủy cũng nhƣ đánh giá mức độ phân hủy của

dƣợc chất có trong mỗi mẫu thuốc cốm
- Thời gian lƣu của pic dƣợc chất khoảng 4,3 phút
- Thời gian lƣu của pic tạp khoảng 5 phút
1.2.7. Một số công trình nghiên cứu về acetylcystein
Trong bằng sáng chế WO 2010090612 A1, Bilgic Mahmut đã đề cập đến chế
phẩm kết hợp của NAC và Vitamin C. Theo Bilgic Mahmut, sự kết hợp của NAC
với vai trò là một chất làm giảm nhày và Vitamin C nhƣ một chất chống oxy hóa
đƣợc kết hợp trong một dạng đơn liều, góp phần làm gia tăng hiệu quả điều trị.
Ngoài ra trong dạng bào chế trên còn có sự phối hợp của một số loại tá dƣợc khác
nhƣ tá dƣợc làm ngọt, tá dƣợc tạo hƣơng, chất kết dính nhƣ PVP, PEG, các chất ổn
định đƣợc lựa chọn nhƣ EDTA disodium, acid citric,... hoặc sự kết hợp giữa chúng
[19].
Theo nghiên cứu của Leo Pavliv và cộng sự đƣợc nêu ra trong bằng sáng chế
US 20070049640A1, acetylcystein là một chất không ổn định, dễ bị oxy hóa, bị
thủy phân trong điều kiện dung dịch và tiếp xúc với không khí. Khi đó thƣờng giải

12


quyết vấn đề độ ổn định bằng cách lựa chọn sử dụng chất tạo hệ chelat, giúp cô lập
các ion kim loại, tăng sự ổn định của acetylcystein. Tuy nhiên, EDTA đƣợc sử dụng
trong công thức với vai trò là tạo phức chelat lại có thể gây ra tác dụng không mong
muốn trên ngƣời và động vật. Một trong những tác dụng không mong muốn này bao
gồm giả nồng độ calci huyết có thể dẫn đến tử vong, hạ calci máu, hạ huyết áp.
Ngoài ra, EDTA cũng gây ra độc tính trên sự phát triển sinh sản ở động vật thí
nghiệm. EDTA cũng có liên quan đến sự co thắt phế quản khi đƣợc dùng làm chất
bảo quản trong dung dịch xịt. Vì những tác dụng không mong muốn trên của
EDTA, nên thận trọng khi dùng EDTA trong công thức bào chế đối với những bệnh
nhân suy thận, nhiễm độc gan, lao phổi và chức năng tim mạch suy yếu [20].
Ngoài ra, acetylcystein còn đƣợc bào chế dƣới dạng chế phẩm cốm sủi bọt.

Federico Stroppolo và cộng sự đã nghiên cứu bào chế công thức cốm sủi bọt
acetylcystein. Trong công thức sủi bọt chứa ít nhất 50% tỷ lệ khối lƣợng/khối lƣợng
của NAC, ít nhất 20% tỷ lệ khối lƣợng/khối lƣợng của muối carbonat hoặc
bicarbonat và một số tá dƣợc làm ngọt, tạo hƣơng, và tá dƣợc độn. Đối với các tá
dƣợc tạo bọt, natri bicarbonat hay đƣợc lựa chọn sử dụng trong công thức bào chế
các chế phẩm có dạng sủi bọt [26].
Acetylcystein còn đƣợc sử dụng rộng rãi ở dạng thuốc phun mù. A.Rieutord
và cộng sự đã thực hiện các thí nghiệm để đánh giá sự tƣơng hợp của NAC với
netilmicin và betamethason trong dung dịch. NAC đƣợc trộn với netilmicin,
betamethason và để 1 giờ ở nhiệt độ phòng, kết quả cho thấy không có sự thay đổi
pH của hỗn hợp và không có dấu hiệu giảm nồng độ 1 trong 3 dƣợc chất. Nhƣ vậy,
hỗn hợp ổn định trong thời gian 1 giờ, đủ để cho y tá hoặc bệnh nhân thực hiện các
thao tác chuẩn bị và sử dụng thuốc. Đồng thời, kết quả này có thể hƣớng tới bào chế
thuốc phun mù kết hợp 3 thành phần: NAC, netilmicin, betamethason [21].

13


CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Thuốc cốm acetylcystein.
Thuốc cốm đối chiếu: Acemuc 200 mg - Sanofi Synthelabo Vietnam.
2.2. Nguyên vật liệu và thiết bị
2.2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng
Nguyên liệu

STT

Nguồn gốc


Tiêu chuẩn

1

Acetylcystein

Trung Quốc

TCCS

2

Saccarose

Trung Quốc

TCCS

3

Lactose monohydrat

Mỹ

USP 29

4

Natri saccarin


Trung Quốc

TCCS

5

Aspartam

Trung Quốc

TCCS

6

Acid citric

Trung Quốc

TCCS

7

Acid ascorbic

Mỹ

USP 29

8


Butylated hydroxytoluen (BHT)

Trung Quốc

USP 29

9

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

USP 29

10

Acetonitril

Merck

BP

11

Kali dihydrophosphat

Merck

BP


2.2.2. Thiết bị
 Cân kỹ thuật Sartorius TE3102S (Đức)
 Cân phân tích Sartorius TE3102S
 Cân đo hàm ẩm MB23 (Ohaus Mỹ)
 Tủ sấy tĩnh DAIHAN (Hàn Quốc)
 Tủ lão hóa cấp tốc CONTHERM (New Zealand)
 Máy đo pH Sartorius Mettle Toledo (Mỹ)
 Máy thử độ hòa tan Pharmatest (Đức)

14


 Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao AGILENT 1260 (Agilent Technology – Mỹ)
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược chống oxy hóa đến độ ổn định của
acetylcystein
2.3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng thuốc cốm được bào chế
 Cảm quan: màu sắc, mùi.
 Hàm ẩm.
 Định lƣợng hàm lƣợng acteylcystein.
2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.4.1. Khảo sát tương kỵ giữa dược chất và tá dược
Trộn đều NAC và mỗi loại tá dƣợc đem khảo sát theo tỷ lệ dƣợc chất/tá dƣợc
= 1/1,5 (với tá dƣợc độn) hoặc 1/0,25 (với các loại tá dƣợc khác). Hỗn hợp dƣợc
chất và tá dƣợc sau khi trộn đều theo tỷ lệ thích hợp, đƣợc cho vào ống nghiệm thủy
tinh trong suốt, trung tính, sạch, khô, nút kín. Các ống nghiệm trên đƣợc bảo quản ở
điều kiện thực trong thời gian 10 tuần và điều kiện lão hóa (40oC, RH 75%) trong 4
tuần. Sau khoảng thời gian trên, quan sát khối bột, định lƣợng hàm lƣợng NAC ở
các mẫu và so sánh với mẫu đối chiếu chỉ chứa NAC trong cùng điều kiện.

2.4.2. Phương pháp bào chế thuốc cốm acetylcystein
Bào chế thuốc cốm acetylcystein bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt cho hạt trơ sau đó
phối hợp với dƣợc chất.
- Quy mô: mỗi mẫu tiến hành với 5 đơn vị phân liều tƣơng ứng với 15 g hạt cốm.
- Thuốc cốm acetylcystein gồm các thành phần nhƣ bảng 2.2.
Bảng 2.2: Thành phần thuốc cốm acetylcystein
Thành phần

Chức năng/ Loại dùng

Lƣợng dùng

Acetylcystein

Dƣợc chất

1,0 g

Tá dƣợc độn, làm ngọt

Lactose monohydrat

Vừa đủ 15g

Tá dƣợc chống oxy hóa

Acid ascorbic,

Thay đổi


Acid ctric, BHT
Dung môi nhào ẩm

Ethanol tuyệt đối

15

8 ml


Phương pháp bào chế:
- Bƣớc 1: Rây, cân nguyên liệu.
- Bƣớc 2: Trộn các nguyên liệu bằng chày cối theo nguyên tắc đồng lƣợng (trừ dƣợc
chất và acid ascorbic).
- Bƣớc 3: Thêm từ từ ethanol tuyệt đối nhào ẩm vừa đủ.
- Bƣớc 4: Xát hạt qua rây 1000.
- Bƣớc 5: Sấy khoảng 15-20 phút đến hàm ẩm 1-2 %, nhiệt độ 40oC.
- Bƣớc 6: Sửa hạt qua rây 1000.
- Bƣớc 7: Trộn hạt với dƣợc chất và tá dƣợc acid ascorbic (nếu có).
Bảo quản trong túi PE kín, đặt trong lọ thủy tinh tối màu để thử trong điều kiện lão
hóa cấp tốc.
Các chỉ tiêu đánh giá cho cốm:
 Hình thức.
 Hàm ẩm.
 Hàm lƣợng.
2.4.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng thuốc cốm
2.4.3.1. Hình thức: Quan sát bằng mắt thƣờng (trạng thái của hạt cốm, mùi, màu
sắc).
2.4.3.2. Độ ẩm: Xác định hàm ẩm bằng phƣơng pháp mất khối lƣợng do làm khô,
to= 100oC đến khối lƣợng không đổi.

2.4.3.3. Định lượng hàm lượng dược chất trong thuốc cốm
Điều kiện sắc ký:
Dựa theo điều kiện của phòng thí nghiệm, tiến hành sắc ký lỏng hiệu năng cao với
các điều kiện sau:
+ Cột thép không gỉ XDB Eclipse C18: 15 cm x 4,5 mm, nhồi pha tĩnh C (5 µm).
+ Pha động: dung dịch đệm chứa 1,36 g kali hydrophosphat trong 1000 ml nƣớc,
điều chỉnh pH tới 3,0 bằng acid phosphoric đậm đặc. Tỷ lệ các thành phần trong
pha động bao gồm dung dịch đệm : Acetonitril = 90 : 10.

16


+ Dung môi pha mẫu: Hòa tan 1,36 g kali hydrophosphat trong 1000 ml nƣớc, điều
chỉnh pH tới 3,0 bằng acid phosphoric đậm đặc.
+ Detector quang phổ tử ngoại bƣớc sóng λ = 214 nm.
+ Thể tích tiêm: 50 µl.
+ Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút.
Tiến hành:
+ Dung dich thử: Cân chính xác một lƣợng bột đã nghiền mịn tƣơng ứng khoảng
0,1 g acetylcystein vào bình định mức 100 ml, hòa tan và pha loãng tới vạch bằng
dung môi pha mẫu, lắc, lọc qua màng 0,45 µm. Bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút 10 ml
dịch lọc vào bình định mức 100 ml, pha loãng tới vạch bằng dung môi pha mẫu, lắc
đều.
+ Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,1 g acetylcystein chuẩn vào bình định
mức 100 ml, hòa tan và pha loãng tới vạch bằng dung môi pha mẫu, lắc, lọc qua
màng 0,45 µm. Bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút 10 ml dịch lọc vào bình định mức 100
ml, pha loãng tới vạch bằng dung môi pha mẫu, lắc đều.
+ Hàm lƣợng dƣợc chất trong mẫu thử đƣợc tính bằng cách so sánh với mẫu chuẩn
theo công thức:
%𝑁𝐴𝐶 =


𝑆𝑡 𝑚𝑐
3
𝑥
𝑥
𝑆𝑐 𝑚𝑡 0,2

Trong đó: Sc: Diện tích pic của mẫu thử.
St: Diện tích pic của mẫu chuẩn.
mc: Khối lƣợng cân NAC trong mẫu chuẩn.
mt: Khối lƣợng cân NAC trong mẫu thử.
2.4.4. Phương pháp khảo sát độ ổn định của thuốc cốm acetylcystein
- Để khảo sát sơ bộ về độ ổn định của thuốc cốm NAC, các mẫu thuốc đƣợc đặt
trong điều kiện lão hóa cấp tốc tại nhiệt độ : 40 ± 2ºC và độ ẩm: 75 ± 5%.
- Bao bì trên thị trƣờng là vật liệu bao gồm 3 lớp:
+ Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc cốm: vật liệu foil thƣờng để dùng đóng gói
những sản phẩm nhạy cảm với oxy và độ ẩm.

17