NT-ProBNP trong
Bệnh lý mạch vành

ThS.BS. NGUYỄN THỊ THANH THÚY
Viện Tim Tp. HCM


Nội dung

1. Nguồn gốc và vai trò sinh học của NT-proBNP
2. Vai trò của NT-proBNP trong BMV:
•

Tiên lượng và lựa chọn điều trị trong HCMVC

•

Dự báo nguy cơ tử vong trong BMV ổn định

3. Kết luận


Sự phát triển nhóm NPs
(Natriuretic Peptids)
1988
BN
Heart as an Endocrine organ

1950



Atrial natriuretic peptide (ANP)



Brain (or B-type) natriuretic peptide (BNP)



C-type natriuretic peptide (CNP)



D-type natriuretic peptide (DNP)

P
AN

CN

DN

P

P

P

1981


1990

2004

3


Natriuretic peptides (NP)
Tổng hợp
ANP

Vị trí tổng hợp

Pro-ANP (126 aa, t1/2 = 60 phút.),

Cơ tâm nhĩ ,

α ANP (28 aa, t1/2 = 2 phút.) a NT-ANP (98 aa)

Cơ tâm thất,
Thận

BNP

Pre-proBNP (134 aa),
Pro-BNP (108 aa),

Cơ tâm thất,

BNP (32 aa, t1/2 = 20 phút.) a NT-proBNP(76 aa,


Cơ tâm nhĩ,

t1/2=60-120 phút.)

CNP

proCNP
CNP (22 aa) a NT-CNP (53 aa)

Não

Tuyến yên,
nội mạc mạch máu,
thận


Peptid bài niệu Natri (NPs)
Tổng hợp và phóng thích
pre-proBNP1-134

Signal peptide
(26 amino acids)

Căng thành cơ tim
proBNP1-108

Máu

BNP1-32

T1/2=20 phút,

NT-proBNP1-76

Có hoạt tính

proBNP1-108

T1/2=1-2 giờ, trơ

DPP-IV

BNP3-32

DPP-IV = dipeptidyl peptidase–IV

Meprin A

BNP7-32

5


Tác động sinh học của BNP (Neurohormon)
Natriuretic Peptides (NP) là những chất đối kháng tự nhiên với renin angiotensin và hệ thần kinh giao cảm. Có vai trò chính
trong điều hòa bài tiết muối, nước & duy trì huyết áp.
Tác động sinh học của BNP làm giảm quá tải thể tích bằng cách:

-


ức chế RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterol System), giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm.
kích hoạt bài niệu natri và lợi tiểu
dãn mạch, giảm huyết áp

Myocardial stretch

High arterial blood pressure

ANP/BNP release

Sodium/water loss

Vasodilation

Vasoconstriction

Sodium/water retention

Renin/aldosterone release

Low arterial blood pressure
6


Natriuretic peptides
So sánh BNP và NT-proBNP

NT-proBNP

BNP


Không có hoạt tính

Có hoạt tính hormon thần kinh

76 amino acids

32 amino acids

Thời gian bán hủy: 60-120 min

20 min

Nồng độ cao trong huyết tương, phản ánh toàn cảnh tình trạng

Nồng độ thấp hơn trong huyết tương, tùy thuộc vào

của tim

thời điểm hiện tại của bệnh nhân

Ổn định đến 3 ngày ở nhiệt độ phòng

Ít ổn định

Không bị ảnh hưởng bới thuốc điều trị

Bị ảnh hưởng khi điều trị bằng BNP tái tổ hợp

7


Mueller T et al. Clin Chim Acta 2004;341: 41-48.; Yeo KT et al. Clin Chim Acta 2003; 338: 107-115.


Phân tích – Độ ổn định mẫu
o
o
NPs stability in EDTA-plasma samples at room temperature, 2-8 C, and -20 C

NT-proBNP
BNP

Yeo et al. Clin Chemica Acta. 2003;338:107-115.

8


Những yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ
NT-proBNP
3 yếu tố chính ảnh hưởng lên NT-proBNP: tuổi, giới tính và nồng độ creatine.
Phân tích các trị số bình thường ở quần thể không chọn lọc :

■ median 34.6pg/mL, mean 56.6pg/mL,
■ trị số cao hơn gặp ở nữ giới và người già
(ví dụ phụ nữ < 60 tuổi : ngưỡng 55pg/mL,
60-70 tuổi 95pg/mL, trên 70 tuổi 135pg/mL),

■ khuyến cáo một ngưỡng cho người khỏe mạnh : 125pg/mL.

Mức độ rối loạn chức năng tim là yếu tố giới hạn cho nồng độ NT-proBNP trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận

!!!


Phân tích – Giá trị tham chiếu theo tuổi
Tăng theo tuổi và phải được xét khi biện luận trong bối cảnh lâm sàng

Kết quả theo đơn vị pg/ml

Aggregate data from from FDA submission data in three BNP and two NT-proBNP package inserts. Advia package inserts Centaur BNP Package Insert 2008; Biosite BNP Package Insert 2002; Abbott
Axsym BNP Package Insert 2004; Roche NT-proBNP II Package Insert 2008; Ortho NT-BNP Package Insert Version 1.0
10


Phân tích – Ảnh hưởng chức năng thận
Nồng độ NPs tăng dần khi GFR giảm

GFR
CKD 1
11al. Am J Clin Pathol. 2006;126:506-512.
Austin et

CKD 2

CKD 3

CKD 4

CKD 5



Các nguyên nhân làm biến đổi NPs
Bệnh lý

a)

Nồng độ ANP/BNP/NT-proBNP
Bệnh tim:
Heart failure

AMI (first 2 – 3 days)

Essential hypertension with CMP
b)

c)

++++
+

Bệnh phổi:
Acute dyspnea

++++

Obstructive pulmonary disease

Bệnh nội tiết & chuyển hóa Hyperthyroidism
Hypothyroidism

Cushing’s syndrome


Primary aldosteronism

Addison’s disease

Diabetes mellitus

d)

Xơ gan- cổ chướng

e)

Suy thận (acute or chronic)

+
+

+
+
+
O/+
O/ +

+
++++

AMI = acute myocardial infarction; CMP = cardiomyopathy with left ventricular hypertrophy
Clarico; Clin Chem Lab Med, 2003; 41 (17) p876



VAI TRÒ NT-proBNP TRONG
BỆNH MẠCH VÀNH


Vai trò các dấu ấn sinh học


Diễn tiến hình thành của một xét nghiệm chẩn đoán mới
Chấp nhận (%)
Phê chuẩn

•
•
•

Hăng hái ban đầu :

•

Hoàn thiện sử dụng :
không nhất quán với dữ liệu thử nghiệm
tình huống không dự kiến
Dữ liệu từ quần thể lớn hơn

tiếp cận mới để đáp ứng

với những thiếu sót

•


dữ liệu ban đầu ấn tượng

Khám phá

Dữ liệu

Kinh nghiệm lâm sàng

& nghiên cứu

lâm sàng

“Thế giới thực”

ban đầu

ban đầu

Thời gian


Dấu Ấn Tim Lý Tưởng
Nồng độ cao trong cơ tim bị tổn thương:
ĐỘ ĐẶC HIỆU CAO

Phóng thích nhanh giúp chẩn đoán sớm.
Không có ở các mô ngoài tim

Thời gian bán hủy dài giúp chẩn đoán muộn


Không thể phát hiện trong máu của những người
không mắc bệnh

ĐẶC ĐIỂM PHÂN TÍCH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Có thể đo lường được bằng kỷ thuật giá thành

Khả năng ảnh hưởng đến điều trị.

hiệu quả
Tiến hành đơn giản.
Thời gian phục hồi nhanh
Độ dự báo tốt & chính xác

Scand J Clin Lab Inves 1999;59 (Suppl 230):113-123

Khả năng cải thiện tiên lượng bệnh nhân


ấn SH trong bệnh lý tim mạch
MarkersCácindấucardiovacular
diseases
Hoại tử
Necrosis
Thiếu máu
Ischemia


cTnT, cTnI,
Myo, FABP

IMA, uFFA

Mảng Rupture
xơ vữa
Plaque

MMP’s, PAPP
sCD40L, PIGF

Loạn nhịp
Arrhythmias

Huyết khối
Thrombosis

PAI-1, sCD40L
vWF, D dimer

Neurohormone
Hoạt hóa
thần kinh-thể dịch
Activation
(NT-pro)BNP, NE

J deLemos, Univ of Texas SW

Inflammation

Viêm
hs-CRP, Ox LDL
MCP-1, MPO, IL18

Endothelial
Kích hoạt
nội mạc
Activation
sICAM, pSelectin


Các chỉ dấu ấn sinh học ở bệnh nhân HCVC:
từ viêm mạch máu  nứt vỡ mãng vữa thiếu máu
 chết tế bào  rối loạn chức năng cơ tim

Apple, F. S. et al. Clin Chem 2005;51:810-824

Copyright ©2005 American Association for Clinical Chemistry

18


Bất thường/ thiếu máu

Biểu hiện

Hội chứng vành cấp

Chẩn đoán


Davies MJ
Heart 83:361, 2000

ECG

Có ST chênh

Không có ST chênh
NMCT không ST chênh

25%

10%

Chỉ điểm sinh hóa

NMCT
Chẩn đoán sau cùng Đau TN không ổn định

NMCT không Q

NMCT có Q
Hamm Lancet 358:1533,2001


1. NT- proBNP trong HCVC


Cơ chế tăng NT-proBNP trong HCMVC


- Hoạt hóa gen BNP gây ra do thiếu máu cấp làm thiếu oxy mô1
- Tăng sức căng cơ tim thứ phát do thiếu máu làm rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc
tâm trương thất trái

2

- Các yếu tố khác làm tăng NPs còn có: nhịp tim nhanh, viêm, cytokines và

neurohormones

- Hiện diện của natriuretic peptides tại mảng xơ vữa mạch vành đã được ghi nhận 3,4

1. Hama et al, Circulation, 1995; 92:1558

3. Abdullah et al, Am J Cardiol, 2005; 96:1284

2. de Lemos et al, Lancet 2003; 362:316

4. Kragelund et al, Am Heart J, 2006; 151:e711


NT-proBNP trong HCMVC
Giá trị chẩn đoán
- Cường độ và thời gian gia tăng NT-proBNP sau HCMVC tỉ lệ thuận với kích thước NMCT
và mức độ rối loạn chức năng thất trái

1

 Nồng độ tăng cao hơn trong NMCT vùng trước
 Hình ảnh hai pha tăng tiết NT-proBNP (với đỉnh thứ hai vào ngày 2–5) gặp trong NMCT vùng

trước1

- Mặc dù vậy, NT-proBNP một chỉ điểm trong thiếu máu cục bộ mà độ đặc hiệu, và độ nhạy
chưa được xác định

2

 Cường độ gia tăng NT-proBNP trong HCMVC thường thấp hơn trong suy tim cấp
 Giá trị dự đoán âm của NT-proBNP dự báo biến cố suy tim có thể giúp ích trong bối cảnh này

1. Morita et al, Circulation, 1993; 88:821
2. Jernberg et al, J Am Coll Cardiol, 2002; 40:437


Kinetics of Multi-markers
Ischemia

Necrosis

Remodeling

Discharge

Disposition

ED Presentation

Onset of Pain

Plaque Disruption


Marker of
Ischemia

-12 to

0

0 hrs

12 to

3 to 7

24 hrs

days

Time

cTn

NT-proBNP

NT-pro BNP
Muscle Death

S Menassanch

Ventricular Overload



NT-proBNP trong NMCT không ST chênh
Nghiên cứu GUSTO-IV – Giá trị tiên lượng
Nồng độ NT-proBNP và Biến cố 1 năm sau HCMVC không ST chênh lên
30

185

28

% Tử vong trong vòng một năm

26
24
22
20

%

18

106

16
14
72

12
10


55

8

40

6

30

4
2

26

22

16
3

0
<98

184

293

452


669

NT-proBNP (ng/L)
James et al, Circulation, 2003; 108:275

1006

1491

2399

>4634


NT-proBNP trong HCMVC
Vai trò quan trọng của việc định lượng liên tiếp để theo dõi
NT-proBNP ban đầu <250 ng/L

NT-proBNP ban đầu >250 ng/L

(n=698)

(n=694)

20

20
NT-proBNP cao @ 72hr

15


15

NT-proBNP cao @ 72hr

n = 367

n = 85
10

Tử vong, NMCT (%)

Tử vong, NMCT (%)

10

5

0

5

NT-proBNP cao @ ban đầu

0

NT-proBNP thấp @ ban đầu
NT-proBNP thấp @ 72hr

n = 327


n = 613
NT-proBNP thấp @ 72hr

0

10

20

30

0

Theo dõi sau 30 ngày
Xét nghiệm lần 2 @ 72hr

Heeschen et al, Circulation, 2004;110:3206

10

20

Theo dõi sau 30 ngày
Xét nghiệm lần 2 @ 72hr

30