1

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

BCH TH LY NA

Nhận xét một số biến chứng thờng gặp
và kết quả điều trị bệnh nhân teo mật bẩm
sinh
sau phẫu thuật Kasai tại bệnh viện Nhi Trung
Ương

LUN VN THC S Y HC


2

H NI - 2016
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

BCH TH LY NA

Nhận xét một số biến chứng thờng gặp
và kết quả điều trị bệnh nhân teo mật bẩm
sinh

sau phẫu thuật Kasai tại bệnh viện Nhi Trung
Ương
Chuyờn ngnh: Nhi khoa
Mó s: 60720135

LUN VN THC S Y HC

Hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Phm Anh Hoa
PGS.TS. Trn Ngc Sn


3

HÀ NỘI - 2016
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu
sắc nhất tới:
TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa, PGS.TS. Trần Ngọc Sơn, hai người thầy
đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt và nhiệt tình chỉ bảo cũng như tạo điều kiện
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
- Các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Đại học Y Hà Nội
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội
- Ban Giám Đốc, các khoa phòng Bệnh viện Nhi Trung Ương
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành
luận văn.
Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn tới:
- Tập thể khoa Gan mật bệnh viện Nhi Trung Ương nơi tôi đang công
tác, đã động viên và khích lệ tinh thần cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợi

cho tôi trong quá trình học tập và công tác.
- Tập thể khoa Điều trị tự nguyện C Bệnh viện Nhi Trung Ương, Phòng
Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Nhi Trung Ương đã giúp tôi có được kết quả
báo cáo của luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới người thân trong gia đình, bạn
bè đồng nghiệp đã quan tâm động viên giúp đỡ tôi về mọi mặt để tôi hoàn
thành luận văn này.
Hà Nội, tháng 10 năm 2016


4

Bạch Thị Ly Na
LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Bạch Thị Ly Na học viên lớpcao học khóa 23 chuyên ngành nhi
khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan.
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Phạm Anh Hoa, PGS.TS. Trần Ngọc Sơn
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 10 năm 2016
Người viết cam đoan

Bạch Thị Ly Na



5

CHỮ VIẾT TẮT
TMBS

: Teo mật bẩm sinh

ALP

: Alkaline phosphatase

ALT

: Ananine Aminotranferase

AST

: Asparto-aminotranferase

Bilirubin GT

: Bilirubin gián tiếp

Bilirubin TP

: Bilirubin toàn phần

Bilirubin TT

: Bilirubin trực tiếp


Chỉ số APRI

: Aspartate aminotransferase – to- platelet ratio index

CMV

: Cytomegalovirus

GGT

: Gamma-glutamyl transferase

GPB

: Giải phẫu bệnh

NTĐM

: Nhiễm trùng đường mật

PT

: Prothrombin

SDD

: Suy dinh dưỡng

TATMC


: Tăng áp tĩnh mạch của

TMTQ

: Tĩnh mạch thực quản

TC Sign

: Triangular cord sign

PELD

: Pediatric End- stage Liver Disease

INR

: International Normalized ratio

MCT

: Median Chain Tryglycerit

PT

: Phẫu thuật


6


ĐẶT VẤN ĐỀ
Teo mật bẩm sinh (TMBS) là bệnh lý đặc trưng bởi quá trình viêm, xơ
hóa tiến triển, tự phát, phá hủy toàn bộ đường mật trong và ngoài gan dẫn đến sự
cản trở lưu thông của mật [1],[2]. Mặc dù là một bệnh hiếm gặp với tần suất mắc
bệnh thấp từ 1/8000 – 1/18000 trẻ sinh sống nhưng TMBS là nguyên nhân gây ứ
mật phổ biến nhất ở thời kỳ sơ sinh đặc biệt với trẻ em Châu Á [3].
Nguyên nhân gây TMBS vẫn chưa được biết rõ, một số giả thuyết về cơ
chế bệnh sinh đã được đưa ra như nhiễm virus (như cytomegalovirus,
reovirus…), rối loạn điều hòa miễn dịch, cơ chế tự miễn hay do di truyền
nhưng tất cả đều chưa thực sự rõ ràng [2].
Mặc dù phẫu thuật Kasai là phương pháp sửa chữa tạm thời nhưng đây
được xem như điều trị tối ưu đối với bệnh nhân TMBS ở giai đoạn đầu. Nếu
TMBS không được chẩn đoán và phẫu thuật Kasai 50 – 80% bệnh nhân sẽ tử
vong vì xơ gan mật khi 1 tuổi và tỷ lệ này tăng 90 – 100% lúc 3 tuổi [4],[5],
[6],[7]. Vì vậy việc chẩn đoán và phẫu thuật kịp thời sẽ ngăn ngừa quá trình
xơ gan ứ mật. Tuy nhiên mức độ thành công sau phẫu thuật Kasai phụ thuộc
vào rất nhiều yếu tố như tuổi phẫu thuật, kinh nghiệm của phẫu thuật viên hay
vị trí tắc nghẽn của đường mật [7-9]. Thậm chí khi phẫu thuật Kasai thành
công quá trình viêm, xơ hóa đường mật vẫn tiến triển dẫn tới xơ gan mật và
70 – 80% bệnh nhân cần ghép gan [7],[10].
Việc theo dõi và điều trị bệnh nhân sau phẫu thuật rất quan trọng giúp
phát hiện và điều trị sớm các biến chứng như nhiễm trùng đường mật, tăng áp
lực tĩnh mạch cửa, suy dinh dưỡng, thiếu hụt các vitamin tan trong dầu...
nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cũng như kéo dài thời gian sống không
ghép gan cho bệnh nhân.


7

Bệnh TMBS ở Việt Nam chưa có thống kê chính xác về tần suất mắc

bệnh, tuy nhiên TMBS là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất ở trẻ
nhỏ bị vàng da ứ mật kéo dài. Tại Bệnh viên Nhi Trung ương từ năm 1994 đã
tiến hành phẫu thuật Kasai cho những bệnh nhân bị TMBS, cũng đã có một số
nghiên cứu được tiến hành về bệnh nhưng hiệu quả điều trị, các diễn biến sau
phẫu thuật…là những vấn đề còn chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Xuất phát từ những vấn đề trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nhận xét một số biến chứng thường gặp và kết quả điều trị bệnh nhân teo
mật bẩm sinh sau phẫu thuật Kasai tại bệnh viện Nhi Trung Ương” với các
mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả một số biến chứng thường gặp của bệnh nhân TMBS sau phẫu
thuật Kasai tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 6/2010 – 6/2016.
2. Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân TMBS sau phẫu thuật Kasai.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về teo mật bẩm sinh
1.1.1. Khái niệm về TMBS
Teo mật bẩm sinh là bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng viêm tiến triển, tự
phát của hệ thống đường mật, làm tắc nghẽn và phá hủy toàn bộ đường mật
ngoài gan cùng với sự thay đổi kích thước của hệ thống đường mật trong gan,
dẫn tới sự xơ hóa đường mật và tiến triển thành xơ gan [1], [2], [6], [7].
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu:
Năm 350 trước công nguyên Arstotle đã mô tả một trường hợp không
có túi mật.
Năm 1817 tác giả John Burns đã mô tả ca bệnh TMBS tại khoa phẫu
thuật đại học Glasgow.

Tác giả Charles West (1816 – 1892) ở Anh (Hospital for Sick Children
at Great Ormond Street), đã mô tả một ca bệnh TMBS ở một trẻ gái 13 tuần
tuần tuổi với biểu hiện vàng da, phân bạc màu và nước tiễu sẫm màu.
Năm 1892 John Thomson từ Scotland mô tả 50 ca bệnh TMBS và cho
rằng đường mật bị hẹp do sự thiếu phát triển và bị phá hủy thậm chí biến mất
của đường mật do quá trình viêm tiến triển ra toàn bộ đường mật.
Năm 1916, tác giả Holmes đã chia TMBS thành 2 loại: chữa được và
không chữa được.
Năm 1940 William Ladd của đại học Harvars đã báo cáo 9 trường hợp
TMBS đã phẫu thuật thực hiện nối ống mật chủ với tá tràng thuộc type teo
mật có khả năng chữa được. 5 bệnh nhân sống từ 5 – 13 năm sau phẫu thuật.


9

Những bệnh nhân còn lại được xếp vào nhóm teo mật không có khả
năng chữa khỏi là những trường hợp không có vết tích của các quản mật của
đường mật để có thể nối với ruột non [10],[11].
Năm 1959, lần đầu tiên tác giả Morio Kasai đã công bố kĩ thuật mới nối
rốn gan với hỗng tràng trên bệnh nhân TMBS tại Nhật Bản, sau đó vào năm
1963 tại Đức và năm 1968 tại Anh. Sau phẫu thuật Kasai khoảng 70% bệnh
nhân hết vàng da nhưng chỉ khoảng 20% sống quá 2 năm, ở các trung tâm
khác con số này thậm chí còn thấp hơn và mặc dù phẫu thuật có thành công
quá trình xơ gan vẫn diễn ra từ từ gây nên thất vọng lớn ở hầu hết các bệnh
nhân. Một số nhà phẫu thuật cho rằng thậm chí phẫu thuật thành công thì
cũng chỉ có tác dụng kéo dài sự chịu đựng của bệnh nhân TMBS. Phần lớn
bệnh nhân TMBS phẫu thuật hay không phẫu thuật sẽ tử vong [10].
Đến những năm giữa thập niên 80, ghép gan trở thành một phương thức
điều trị mới cho bệnh nhân TMBS, sự ra đời của cyclosporine một loại thuốc
ức chế miễn dịch đã kéo dài thời gian sống sau ghép cho bệnh nhân và Viện

nghiên cứu quốc gia Hoa Kỳ đã khẳng định ghép gan là liệu pháp điều trị
thích hợp cho bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối bao gồm TMBS [10].
Từ năm 1994 phẫu thuật Kasai đã được tiến hành tại Bệnh viện Nhi
Trung Ương.
1.1.3. Dịch tễ học:
TMBS là một bệnh hiếm với tần suất mắc bệnh trên toàn thế giới từ
1/8000 – 1/18000 [1],[2],[3].
Theo báo cáo tần suất mắc bệnh ở Châu Âu và Bắc Mỹ từ 1/14000 –
1/20000 trẻ sinh sống [12],[17]. Tại Nhật Bản tần suất mắc bệnh xấp xỉ
1:9000 trẻ sinh sống [13]. Tần suất mắc bệnh cao nhất khoảng 1: 3000 trẻ
sinh sống được ghi nhận tại French Polynesia [14] và Đài Loan [15]. Các lí


10

do giải thích tại sao tỷ lệ mắc bệnh cao tại Châu Á và Tây Thái Bình
Dương vẫn chưa rõ ràng.
Về giới một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nữ mắc bệnh cao hơn nam (54
– 69%) [16] trong khi một nghiên cứu ở Thụy Điển lại cho tỷ lệ mắc bệnh ở
nữ thấp hơn nam (40%) [17].
Mùa:
Một số nghiên cứu ở Châu Âu cho thấy có sự gia tăng tần suất trẻ bị
TMBS sinh vào tháng 11, tháng 3 ở Thụy Điển [17] và tháng 9 ở Anh và xứ
Wales [18]. Một báo cáo từ 8 bang ở Mỹ cho thấy trẻ thụ thai vào mùa xuân
có tần suất bị bệnh cao so với trẻ được thụ thai vào mùa đông (OR 2.33, 95%
CI 1.05 – 5.16) [19]. Tương tự tại Nhật Bản tần suất mắc bệnh cao nhất vào
mùa lạnh từ tháng 12 đến tháng 3 [13].
1.1.4. Tổn thương giải phẫu bệnh của TMBS
1.1.4.1. Đại thể
- Gan: mức độ tổn thương như màu sắc, mật độ kích thước phụ thuộc

vào từng giai đoạn tiến triển của bệnh. Nếu ở giai đoạn sớm gan ứ mật nhẹ,
gan to nhưng mật độ mềm thì ở giai đoạn muộn gan ứ mật nhiều hơn biểu
hiện gan màu xanh thẫm, chắc vừa hoặc cứng chắc, mặt gan có thể vẫn nhẵn
bóng hoặc gồ ghề, có các u cục nhỏ, gan xơ đầu đinh, bề mặt có nhiều mạch
máu tăng sinh và bạch mạch giãn phù nề [3], [20].
- Đường mật ngoài gan: có thể teo một phần hoặc toàn bộ. Túi mật
kích thước bình thường hoặc nhỏ, đôi khi chỉ còn là dải xơ hoặc vết tích
của túi mật [3].
1.1.4.2 Vi thể:
- Những tổn thương đặc trưng của TMBS là sự tăng sinh các ống mật
tân tạo xung quanh các khoảng cửa và xuất hiện các cục mật đặc làm tắc
nghẽn ống mật. Các tổn thương khác có thể gặp như: Các tế bào khổng lồ, tế


11

bào viêm xâm nhập khoảng cửa, các hình ảnh thoái hoá của các tế bào gan và
tế bào biểu mô đường mật hoặc hình ảnh hoại tử tế bào gan. Có thể thấy các
bè gan mất cấu trúc, sắp xếp hỗn độn. Trong nhu mô gan các tế bào gan ở các bè
gan thoái hoá: Nhân nhỏ, bào tương rộng không đều, lấm tấm hạt gây chèn ép
mao mạch nan hoa. Nhiều cục mật ở khe các tế bào gan do ứ đọng [21],[22].
Hình ảnh xơ gan được quan sát trên từng giai đoạn khác nhau của bệnh,
sự xơ hóa do sự phát triển từ từ của các tổ chức liên kết ở khoảng cửa, các bè
xơ tăng sinh mạnh từ khoảng cửa chen vào giữa các tế bào nhu mô gan, phân
chia nhu mô gan thành các đảo có kích thước không đều nhau [21],[22].
Giai đoạn < 7 tuần tuổi: Trong giai đoạn này ở vùng cửa có biểu hiện
của tắc đường mật ngoài gan. Đó là hình ảnh viêm phù nề, giãn các mạch bạch
huyết và tăng sinh các tiểu quản mật ngoại vi ở vùng cửa. Sự tăng sinh tiểu
quản mật ngoại vi ở vùng cửa, tạo thành một đường viền giới hạn giữa các tổ
chức liên kết và nhu mô gan quanh cửa. Những biểu hiện tổn thương ống mật

vào cuối giai đoạn này là sự phá huỷ do viêm, thể hiện bằng những di tích còn
lại của những ống mật ngoài của gan và sự biến mất của các ống mật trong
phân thuỳ gan [23].
Quá trình xơ hóa gan bắt đầu diễn ra từ 7 – 8 tuần tuổi, bắt đầu từ vùng
cửa và quanh cửa, sự xâm nhập dày đặc các tế bào viêm, số lượng các ống
mật giảm dần, xuất hiện các cục mật đặc trong lòng ống mật, các tế bào gan
dần bị phá hủy và hoại tử. Sau 10 tuần quá trình xơ hóa từ vùng quanh cửa,
ngoại vi dần bao quanh nhu mô gan, chít hẹp đường mật, các tổ chức xơ nối
với nhau tạo thành các vòng xơ dẫn tới tình trạng xơ gan mật [23],[24].
1.1.5. Cơ chế bệnh nguyên – bệnh sinh:
Cho tới nay những hiểu biết về cơ chế bệnh nguyên và bệnh sinh của
các tổn thương gan và hệ thống đường mật trong TMBS vẫn không thay đổi


12

trong những năm gần đây. Một số giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh đã
được đưa ra như: nhiễm virus, cơ chế tự miễn, bất thường về miễn dịch, các
rối loạn về gen hay nguyên nhân do nhiễm độc…
1.1.5.1. Giả thuyết do nhiễm virus:
Những nghiên cứu về dịch tễ học đã chỉ ra vai trò bệnh nguyên của các
loại virus gây TMBS cũng như trong viêm gan tự phát. Năm 1974 Benjamin
Landing đề xuất vai trò của viêm gan B trong TMBS nhưng những nghiên
cứu sau đó đã chỉ ra không có mối liên quan giữa TMBS và các virus viêm
gan (A, B, C).
Trong những năm sau, Cytomegalovirus (CMV) được xem là căn
nguyên của TMBS và viêm gan sơ sinh vì hầu hết trẻ bị TMBS hay viêm gan
sơ sinh đều nhiễm CMV. Mặc dù một nghiên cứu gần đây ở Thụy Điển đã chỉ
ra sự lưu hành kháng thể kháng CMV mức độ cao trong máu của các bà mẹ
có con bị TMBS và tìm thấy khoảng 50% DNA của CMV được thấy trong

gan của trẻ bị TMBS [25]. Một nhóm nghiên cứu ở Canada đã không chứng
minh được sự tồn tại của CMV trong những đường mật còn lại của 12 bệnh
nhân TMBS [26]. Tuy nhiên vai trò của CMV vẫn chưa được nghiên cứu trên
những trên những đa trung tâm với sự kiểm soát đúng đắn.
Reovirus: đặc biệt là reovius type 3 đã được nhắc tới trong căn nguyên
gây TMBS, những tổn thương về đường mật gan tương tự trong TMBS đã
được quan sát thấy ở những chuột mới sinh nhiễm retrovirus [27]. Một nhóm
kháng nguyên của retrovirus đã được tìm thấy ở đường mật còn lại của bệnh
nhân TMBS và ở khỉ Rherus bị TMBS. Nghiên cứu kháng thể kháng
retrovirus trong huyết thanh của trẻ TMBS cũng không thuyết phục, bằng
chứng về sự xuất hiện của IgG rerovirus ở bệnh nhân TMBS cũng không thực
sự rõ ràng. Steel và cộng sự đã thất bại trong phát hiện ra DNA của reovirus


13

trong mô gan của 14 bệnh nhân TMBS, 20 bệnh nhân viêm gan sơ sinh và 16
chứng bằng kỹ thuật PCR. Đối lập với nghiên cứu này, Tyler đã báo cáo bằng
chứng về nhiễm reovirus trong mô gan và đường mật ở 55% bệnh nhân bị
TMBS bằng kĩ thuật PCR và chỉ 8 – 15% ở bệnh nhân thuộc nhóm chứng và
ở trẻ dưới 1 tuổi mắc các bệnh gan khác. Trong tương lại, những nghiên cứu
về vai trò của Reovirus cần được tiến hành trên nhiều bệnh nhân và trên nhiều
trung tâm hơn [2].
Rotavirus: các nghiên cứu gần đây chú ý đến rotavirus nhóm C được
xem như một căn nguyên của TMBS. Riepehoff - Talty và cộng sự đã sử dụng
kĩ thuật PCR để tìm bằng chứng của rotavirus nhóm C trên các mô gan đường
mật của bệnh nhân. 10 trong số 18 bệnh nhân TBMS có sự hiện diện của
rotavirus nhóm C so với 0 /12 bệnh nhân mắc bệnh gan khác thuộc nhóm
chứng [28]. Ngược lại, Bobo và cộng sự đã thất bại trong nghiên cứu tìm bằng
chứng về rotavirus nhóm A, B, C ở 10 bệnh nhân bị TMBS và 14 bệnh nhân

khác thuộc nhóm chứng . Gần đây Allen và cộng sự đã xác định được 2 chuỗi
RRV và SA11 là căn nguyên trực tiếp gây tổn thương đường mật [29].
Ngoài ra một nghiên cứu ở Argentina cho thấy vai trò của Human
papilloma virus (HPV) khi tìm thấy ở 16/18 bệnh nhân TMBS có nhiễm HPV
so với không bệnh nhân nào ở nhóm chứng.
Một nghiên cứu gần nhất ở Hannover trên mẫu sinh thiết gan của 74
bệnh nhân TMBS cho khoảng 50% mẫu có dương tính với virus (reovirus:
33%, CMV: 11%, adenovirus: 1%, enterovirus: 1,5%) [23].
1.1.5.2 Tổn thương miễn dịch
Theo Schreiber và Kleinman TMBS là kết quả của rất nhiều nguyên
nhân như virus, độc chất làm tổn thương biểu mô đường mật dẫn tới sự bộc lộ
hoặc thay đổi các kháng nguyên mới trên bề mặt biểu mô đường mật, tạo điều


14

kiện cho các tế bào của hệ thống miễn dịch hiện diện từ đại thực bào đến tế
bào lympho T. Tế bào T gây độc và sau đó là Th1 được xem là nguyên nhân
gây tổn thương tế bào biểu mô đường mật, thậm chí dẫn tới xơ gan và tắc các
đường dẫn mật ngoài gan. Một số nghiên cứu đã cho thấy vai trò của tế bào T
gây độc trong bệnh sinh của TMBS. Năm 1977, Gosseye đã chứng minh các
tế bào lympho có liên quan đến mô ở khoảng cửa trên bệnh nhân TMBS, sau
đó Bill và cộng sự đã ghi nhận mối liên quan giữa tế bào viêm một nhân với
tổn thương viêm hoại tử tế bào biểu mô ở những đường mật còn lại [3].
Năm 1995, Ohya và cộng sự đã chỉ ra sự thâm nhập của tế bào lympho
trong biểu mô đường mật ở bệnh nhân chẩn đoán TMBS [21]. Vai trò của tế
bào lympho T như là một tế bào trung gian tham gia vào phản ứng viêm và
trình diện kháng nguyên ở gan.
Davenport và cộng sự đã chứng minh sự ưu thế của tế bào CD4 và tế
bào NK ở gan và đường mật ngoài gan ở bệnh nhân TMBS. Ông cũng chỉ ra

sự tăng đại thực bào CD 68 + ở khoảng cửa và đường mật còn lại ở bệnh nhân
TMBS là một yếu tố tiên lượng xấu cho các bệnh nhân sau phẫu thuật Kasai.
Ngoài ra một số nghiên cứu còn chỉ ra vai trò của TNFα trong TMBS [31].
Bên cạnh đó một số nghiên cứu về vai trò của HLA đối với TMBS,
Silviera và cộng sự [32] báo cáo sự hiện diện của HLA – B12 trên 49%
bênh nhân TMBS so với 23% trên nhóm chứng và mối liên hệ giữa
haplotype A9 –B5 với TMBS ở Châu Âu trong khi một số nghiên cứu ở
Nhật Bản lại cho thấy vai trò của A33, B44 và DR6 và gần đây nhất A –
Kader và cộng sự đã báo cáo về sự tăng HLA – B8 và DR3 ở 10 trong số 18
bệnh nhân TMBS ở Ai Cập [33].


15

1.1.5.3. Tự miễn trong bệnh lý TMBS:
TMBS có những nét riêng biệt liên quan đến bệnh lý tự miễn như gặp
nhiều ở nữ, có thể khởi phát do nhiễm virus và sự hiện diện của MHC ở biểu
mô đường mật, do đó một số đề xuất cho rằng những tổn thương mô học ở
bệnh nhân TMBS có thể quá trình đáp ứng tự miễn. Hai nghiên cứu đã
chứng tỏ có sự lưu hành kháng thể ở bệnh nhân TMBS. Vasiliauskas và cộng
sự báo cáo 10 trong 11 bệnh nhân TMBS có kháng thể ANCA với mức IgM
cao hơn so với nhóm chứng hay theo Bruch có sự truyền các kháng thể từ
người mẹ sang cho trẻ và giả thuyết về sự tổn thương đường mật do các
kháng thể này [2], [3], [34].
1.1.5.4. Giả thuyết do thiếu sót bẩm sinh
Các bằng chứng trên một số ca bệnh TMBS đã chỉ ra nguyên nhân gây
bệnh là do sự thiếu sót bẩm sinh của cây đường mật. Giả thuyết do di truyền
là nguyên nhân TMBS có vai trò trong nhóm TMBS có kết hợp với các bất
thường bẩm sinh khác như đảo ngược phủ tạng và bất thường lách (hội chứng
BASM: biliary atresia splenic malformation) do gen CFC1 mã hóa cho

protein cryptic. Đột biến dị hợp gen CFC1 đã tìm thấy trong 5 trên 10 bệnh
nhân TMBS với hội chứng BASM 17. Tần suất đột biến ở trẻ có hội chứng
BASM cao gấp 2 lần ở trẻ khỏe mạnh. Do đó đột biến gen CFC1 có thể gây
hội chứng BASM nhưng chưa đủ để kết luận là nguyên nhân gây bệnh [2].
Một nghiên cứu trên chuột khi gây đột biến vùng trên NST số 4 đã
gây ra sự phát triển bất thường của hệ thống gan mật.
Gần đây gen JAGGED1 đã được tìm thấy trên một số ca bệnh TMBS.
Gen JAGGED1 và HNF1 quy định sự phát triển của ống và biểu mô đường
mật ngoài gan và túi mật được tìm thấy trong TMBS và thiểu sản đường mật
Kohsaka và cộng sự đã tìm thấy đột biến trên JAGGED1 ở 9 trên 102 bệnh


16

nhân TMBS. Bệnh nhân không có kiểu hình của hội chứng Alagille và tiên
lượng bệnh ở nhóm này thường xấu hơn [2],[34].
1.1.5.5. TMBS do nhiễm độc tố
Bằng chứng về giá trị cao về giả thuyết TMBS do nhiễm độc tố được
nhắc tới từ 3 báo về chùm bệnh bùng phát trên đàn cừu ở Australia năm 1964,
1988 và 2007, trong mỗi vụ dịch cừu cái sinh con đã sống trên vùng đất trước
đó đã bị lũ lụt. Những con cừu non sinh ra gầy yếu, vàng da, phân bạc màu
thậm chí bị chết và sinh thiết gan của những con cừu này có hình ảnh của
TMBS. Giả thuyết về cừu mẹ đã ăn cỏ có chứa độc tố trên vùng đất ngập lụt
trước đó. Tuy nhiên hiện nay chưa có ghi nhận những chất độc thực sự gây
TMBS ở người cũng như động vật [36].
1.1.6. Phân loại teo mât bẩm sinh:
Có rất nhiều cách phân loại teo mật bẩm sinh được sử dụng như phân
loại theo lâm sàng, theo giải phẫu bệnh…
1.1.6.1. Phân loại theo lâm sàng:
- Teo mật bẩm sinh không kèm các dị tật bất thường khác: chiếm khoảng

70 – 85% các trường hợp TMBS. Ở nhóm này, trẻ thường vàng da tiến triển
dần trong 2 tháng đầu kết hợp với phân bạc màu.
- Teo mật kết hợp với các dị dạng khác: hội chứng BASM (Biliary
Atresia Splenic Malformation), gặp khoảng 10 -15% trường hợp TMBS, các
dị dạng bao gồm: bất thường lách, đảo ngược phủ tạng, bất thường xoay, gián
đoạn tĩnh mạch chủ dưới và bất thường về tim, các dữ liệu cho thấy tiên lượng
sau phẫu thuật ở nhóm BASM không tốt so với nhóm không có dị tật kèm
theo [37],[38].
- Teo mật có nang: Teo đường mật ngoài gan đặc trưng bởi sự teo hoặc
vắng mặt hoặc do viêm gây hủy hoại cây đường mật, Tuy nhiên khoảng 10%


17

các trường hợp có sự hình thành các nang đường mật, có thể dẫn tới sự chẩn
đoán nhầm với nang ống mật chủ. Những trường hợp teo mật có nang tiên
lượng sau phẫu thuật thường tốt hơn so với nhóm teo mật trong gan [37],[39].
1.1.6.2. Phân loại TĐMBS theo Hiệp hội phẫu thuật nhi khoa Nhật Bản (1976)
[15]
Loại I: teo ống gan chung, có thể kết hợp với nang đường mật (5 – 10 %)
Loại II: teo ống mật chủ (2 - 5%)
Loại III: teo đường mật ngoài gan và ống mật vùng rốn gan (>90%)

Hình 1.1: Phân loại các type teo mật bẩm sinh [15]
1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng:
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng:
- Lâm sàng biểu hiện chủ yếu bởi tam chứng kinh điển: vàng da, phân
bạc màu và gan to.
- Vàng da và phân bạc màu là hai triệu chứng xuất hiện sớm và trung
thành. Vàng da có thể xuất hiện sớm từ thời kỳ sơ sinh và kéo dài.

- Phân bạc màu xuất hiện sau khi trẻ hết phân su, thường xuất hiện từ
tuần thứ 2 đến tuần thứ 4 sau đẻ. Phân bạc màu là do acid mật không bài tiết
được xuống ruột. Phân trắng như cứt cò hay xi măng và xuất hiện liên tục là
triệu chứng đặc hiệu, biểu hiện tắc đường mật ngoài gan hoàn toàn.


18

- Đài Loan đã sử dụng thẻ theo dõi màu phân trong TMBS cho các trẻ
sơ sinh, nếu bố mẹ thấy có sự bất thường màu phân của trẻ họ sẽ báo với bác
sỹ nhi khoa và tiếp tục được chẩn đoán có thực sự là TMBS. Bất thường màu
phân có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 100% trong TMBS và 90% ca TMBS
được sàng lọc trước 60 ngày tuổi [3],[4],[8].

Hình 1.2: Màu phân bất thường (1-3) và màu phân bình thường (4-7).
Nguồn Pediatrics, Vol 117(4). Trang 1148.
- Nước tiểu sẩm màu do một lượng lớn bilirubin trực tiếp được bài tiết
qua thận.
- Một số các trường hợp TMBS vào viện lần đầu tiên với biểu hiện xuất
huyết não do thiếu vitamin K gây rối loạn đông máu. Tại Hà Lan có khoảng
8% bệnh nhân vào viện do xuất huyết não [10].
- Gan to và mật độ gan thay đổi tùy theo giai đoạn tiến triển của bệnh:
gan to và mật độ mềm gặp trong giai đoạn sớm do hiện tượng ứ mật, kích
thước gan lớn dần theo tuổi của trẻ.
- Hầu hết trẻ TMBS có sự phát triển thể chất và cân nặng hoàn toàn
bình thường trong những tháng đầu, thậm chí cho đến lúc phẫu thuật. Một số
có tình trạng suy dinh dưỡng hay nhưng bệnh lý bẩm sinh kèm theo ảnh
hưởng đến dinh dưỡng của trẻ.



19

1.2.2. Cận lâm sàng:
* Sinh hóa máu
- Bilirubin tăng chủ yếu bilirubin trực tiếp.
- Transamine tăng: AST, ALT tăng nhẹ. GGT (Gamma Glutamyl
Transpeptidese) tăng cao. ALP (Phosphatase kiềm) tăng.
- Tỉ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc giảm.
* Siêu âm ổ bụng
Hiện nay siêu âm gan mật vẫn được xem là phương tiện chẩn đoán hình
ảnh được sử dụng đầu tiên ở bệnh nhi nghi ngờ TMBS. Tuy nhiên độ chính
xác của siêu âm gan mật phụ thuộc khá nhiều vào kinh nghiệm của bác sỹ làm
siêu âm.
Siêu âm được tiến hành tại ba thời điểm để đánh giá sự co bóp, đường
kính và chiều dài túi mật: lúc trẻ đói (sau bú 4h), sau khi trẻ bú 15 phút và
sau bú 1h.
Mục đích của siêu âm gan mật nhằm đánh giá tình trạng túi mật: hình
dạng, kích thước, thành túi mật và đường mật...
Bảng 1.1: Kích thước túi mật bình thường
Sau bú 30-60

Kích thước túi mật

Khi đói (cm)

Sau bú (cm)

Chiều dài túi mật

2,05 ± 0, 34


2,35 ± 0,45

1,20 ± 0,25

Chiều rộng túi mật

0,65 ± 0,23

0,80 ± 0,15

0,45 ± 0,15

phút (cm)

Các dấu hiệu gián tiếp đánh giá teo mật bẩm sinh trên siêu âm có thể thấy:
- Túi mật kích thước nhỏ (đôi khi không nhìn thấy túi mật khi trẻ nhịn
bú hoặc chỉ nhìn thấy di tích túi mật), túi mật thành dày, bờ không đều.


20

- Kích thước túi mật không thay đổi trước và sau khi trẻ bú, trường
họp túi mật có kích thước nhỏ hơn bình thường và sự thay đổi kích thước
trước sau bú dưới 30% cũng không thể loại trừ TMBS.
- Dấu hiệu TC (triangular cord sign) hay dải xơ ở rốn gan được quan sát
trên siêu âm. Nếu TC sign > 3mm được coi là dương tính và có giá trị cao
trong chẩn đoán TMBS [40],[41].

Hình 1.3: Dải xơ ở rốn gan

(Nguồn: Nelson Textbook of Pediatrics. Edition 20)
* Chụp SPECT
- Chụp SPECT là phương pháp thăm dò chẩn đoán nhằm phát hiện sự
đào thải các chất đồng vị phóng xạ qua đường mật xuống ruột. Phương pháp
này có giá thành cao và chỉ áp dụng được ở một số cơ sở y tế. Chụp SPECT
được sử dụng từ hơn 20 năm để chẩn đoán phân biệt TMBS với các nguyên
nhân gây tăng bilirubin trực tiếp khác. Các báo cáo cho thấy độ nhạy của
SPECT khá cao thường tuy nhiên độ đặc hiệu thấp hơn dao động từ 40 –
100%. Bình thường, chất đồng vị phóng xạ được tế bào gan hấp thu, bài tiết
và đào thải xuống mật. Trong teo mật bẩm sinh chất đồng vị này được hấp thu
ở gan nhưng không được bài tiết xuống ruột. Chụp SPECT dương tính khi
không thấy chất đồng vị phóng xạ xuống ruột sau 24h [42].


21

* Sinh thiết gan
- Sinh thiết gan được xem như tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán teo mật
ngoài gan. Theo một nghiên cứu, sinh thiết gan chẩn đoán đúng từ 96 – 98%
các trường hợp với những mảnh sinh thiết có khoảng từ 5 – 7 khoảng cửa
[52]. Một số nghiên cứu cho thấy teo đường mật ngoài gan chỉ chẩn đoán
đúng bằng từ 50 -99% và chẩn đoán nhầm 0 - 46% ca. Chẩn đoán qua sinh
thiết gan phụ thuộc nhiều vào mảnh sinh thiết lấy được, kinh nghiệm của nhà
giải phẫu bệnh... Một mẫu sinh thiết ở giai đoạn sớm của bệnh có thể nhầm
với viêm gan sơ sinh, ngược lại khi giai đoạn muộn tổn thương quá nặng rất
khó để chẩn đoán đúng [8],[9],[43].
- Tổn thương trên giải phẫu bệnh thường gặp bao gồm: cấu trúc tiểu thùy
gan vẫn còn mặc dù có xơ hóa ở khoảng cửa và quanh tiểu thùy gan. Hai tổn
thương đặc trưng là tăng sinh các ống mật tân tạo xung quanh khoảng cửa và
xuất hiện các cục mật làm nghẽn các ống mật. Ngoài ra các tổn thương không

đặc hiệu khác bao gồm các tế bào khổng lồ, viêm xâm nhiễm quanh khoảng cửa,
hình ảnh thoái hóa của các tế bào gan và tế bào biểu mô đường mật hoặc hình
ảnh hoại tử tế bào gan [44].
* Chụp đường mật
- Chụp đường mật trong mổ: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán teo mật
bẩm sinh. Với những bệnh nhân nghi ngờ teo mật bẩm sinh trong khi các
thăm dò khác chưa rõ ràng nên được mổ thăm dò chụp đường mật trong mổ
nhằm đánh giá xem chất màu có chảy bình thường vào ống tiêu hóa hay
không. Nếu trẻ bị bệnh TMBS chất màu sẽ không thể chảy khỏi túi mật do
đường mật bị tắc nghẽn lại. Có thể loại trừ TMBS nếu đường mật bình thường
hoặc thông suốt. Nếu xác định TMBS thì bệnh nhân nên được áp dụng phẫu
thuật Kasai [2],[9].


22

- ERCP: chụp đường mật qua nội soi: Dữ liệu về sử dụng ERCP để chẩn
đoán teo mật khá ít. Ohnuma và cộng sự đã sử dụng ERCP cho 73 bệnh nhân bị
ứ mật và chẩn đoán được 47 ca TMBS [45]. Hiện nay chụp đường mật qua da
hoặc chụp đường mật ngược dòng qua nội soi chẩn đoán TMBs ít dùng do kỹ
thuật này phức tạp đòi hỏi không chỉ chuyên môn, trang thiết bị cao.
- MRCP: Một số nghiên cứu trước đây sử dụng MRCP (Magnetic
resonance cholangiopancreatography) để chẩn đoán TMBS tuy nhiên nghiên
cứu của Norton gần đây đã đưa ra những giới hạn của MRCP khi phân biệt
những trường hợp ứ mật ngoài gan nặng và TMBS. MRCP là một phương
pháp chẩn đoán không xâm nhập có độ chính xác cao nhưng nó phụ thuộc
nhiều vào kinh nghiệm cả nhà Xquang [9].
* Chẩn đoán xác định:
Lâm sàng:
TMBS là một cấp cứu ngoại khoa có trì hoãn, việc chẩn đoán và điều

trị càng sớm càng càng giúp cho tiên lượng tốt sau phẫu thuật.
Lâm sàng: trẻ vàng da kéo dài sau đẻ kèm theo phân bạc màu là những
triệu chứng gợi ý tình trạng ứ mật. Tuy nhiên cả TMBS lẫn viêm gan sơ sinh
đều vàng da từ 8 tuần sau sinh, phân vàng nhạt hoặc bạc màu, phát triển dần
gan lách to do đó rất dễ chẩn đoán nhầm hoặc bỏ sót.
Cận lâm sàng:
Siêu âm gan mật: là phương pháp chẩn đoán có độ chính xác cao, an
toàn cho bệnh nhân với những mô tả về kích thước và hình thái túi mật như:
túi mật nhỏ, thành dày, bờ méo mó không đều, TC (+), đôi khi túi mật chỉ còn
lại di tích.
Với những trường hợp khó chẩn đoán nghi ngờ TMBS có thể làm thêm
các xét nghiệm khác như chụp SPECT, sinh thiết gan qua da hoặc mổ thăm dò
chụp đường mật trong mổ.


23

1.2.3. Chẩn đoán phân biệt
TMBS với các triệu chứng lâm sàng không điển hình nên rất dễ chẩn
đoán nhầm với các nguyên nhân vàng da ứ mật khác. Các nguyên nhân càn
phân biệt với TMBS bao gồm các nhiễm trùng bẩm sinh: virus, kí sinh trùng,
nhiễm khuẩn huyết.., nhóm rối loạn chuyển hóa: galactosemia, tyrosinemia,
rối loạn dung nạp fructose, thiếu alpha1 – antitripsin, thiếu hụt citrin..., nhóm
rối loạn tích lũy: ứ sắt sơ sinh, Niemann Pick typ C, Gaucher, Glycogenose
type IV, nhóm các rối loạn di truyền: Alagille, hội chứngTurner, hội chứng
Down, ARC, các bệnh ứ mật có tính chất gia đình: PFIC, thiếu BSEP, MDR3,
hội chứng Byler, rối loạn tự phát: viêm gan sơ sinh tự phát, thiểu sản đường
mật. Ngoài ra còn gặp ở các nguyên nhân khác như vàng da do thuốc và độc
chất: kháng sinh, nuôi dưỡng tĩnh mạch. Nhóm nguyên nhân ngoài gan: nang
ống mật chủ, viêm xơ đường mật, khối u [46]

1.3. Điều trị TMBS
1.3.1 Phẫu thuật:
- Phẫu thuật Kasai: bệnh nhân được chẩn đoán TMBS cần được phẫu
thuật càng sơm sàng tốt. Phẫu thuật này được Morio Kasai thông báo từ năm
1959. Khi vào ổ bụng, nếu túi mật có nòng, chụp đường mật qua túi mật để
kiểm tra tình trạng đường mật trong và ngoài gan. Tiến hành phẫu tích giải
phóng túi mật (hoặc di tích của túi mật). Phẫu tích vùng rốn gan vào giữa ngã
ba chỗ phân nhãnh của tĩnh mạch và động mạch gan, cắt dải xơ vùng rốn gan,
nối rốn gan với hỗng tràng theo kiểu Roux en Y nhằm mục đích dẫn lưu mật
xuống ruột hạn chế sự ứ đọng mật tại các tế bào gan và giúp cho quá trình tiêu
hóa thức ăn [8],[11],[46].


24

- Tuy nhiên trong trường hợp sự lưu thông và tình trạng ứ mật được cải
thiện ở một số bệnh nhân quá trình xơ hóa gan vẫn diễn ra từ từ sau phẫu
thuật và bệnh nhân cần phải ghép gan sau này.
Đánh giá kết quả của phẫu thuật Kasai [10],[47],[48]
- Thành công: phân vàng liên tục, hết vàng da trên lâm sàng, xét
nghiệm bilirubin huyết thanh < 34 mmol/l sau phẫu thuật 6 tháng.
- Phẫu thuật thất bại: vàng da tiến triển, phân bạc màu và bilirubin > 34
mmol/l hoặc bệnh nhân tử vong.
1.3.2. Điều trị hỗ trợ:
- Corticoid: sử dụng corticoid sau phẫu thuật Kasai để cải thiện kết quả
điều trị vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số giả thuyết cho rằng corticoid có vai
trò trong quá trình vận chuyển, lưu thông của muối mật đồng thời làm giảm
phản ứng viêm [10]. Nghiên cứu của Rui và cộng sự cho thấy sử dụng
corticoid trong 12 tuần đầu sau phẫu thuật làm giảm tần suất viêm mật, giảm
vàng da và tăng tỷ lệ sống sau 2 năm của bệnh nhân sau phẫu thuật [49]. Tuy

nhiên một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng cho thấy vai trò của
corticoid chỉ thể hiện trong 1 tháng sau phẫu thuật và không có ý nghĩa ở thời
điểm 6 – 12 tháng [10].
- Thuốc lợi mật:
+ Ursodeoxycholic acid: là acid mật ưa nước, có tác dụng kích thích
bài tiết mật, ổn định màng tế bào, giảm giải phóng các gốc tự do, ngăn sự
chết theo chương trình của các tế bào gan, trong các bệnh lý gan mật đặc
biệt là xơ gan mật nguyên phát, thuốc có tác dụng làm giảm men gan, cải
thiện tình trạng mô gan và chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ tử vong và
ghép gan, tuy nhiên tác dụng của thuốc chưa rõ ràng và còn thiếu bằng
chứng lâm sàng [10],[46].


25

Liều khuyến cáo nên dùng: 15 – 30 mg/kg/ngày, không nên quá 30
mg/kg/ngày, liệu pháp điều trị nên tiếp tục đến khi bilirubin toàn phần dưới 15
mg/dL.
+ Phernobacbital: được sử dụng như một thuốc làm tăng bài xuất mật
do tăng hoạt động của bơm Na +K+ATPase nhưng bằng chứng về tính hiệu quả
của phernobacbital vẫn còn rất ít.
- Chế độ dinh dưỡng cho bệnh nhân
Dinh dưỡng là vấn đề phổ biến và gây ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quả
điều trị. Tình trạng dinh dưỡng kém ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và
gây trở ngại khi ghép gan.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thức ăn ở bệnh nhân TMBS bao
gồm: kém hấp thu do tình trạng ứ mật, viêm gan mạn tính, mất túi mật. Do
vậy tổng năng lượng cung cấp cho trẻ TMBS xấp xỉ 150%, đối với trẻ bị
TMBS sử dụng sữa MCT rất cần thiết cho trẻ bởi năng lượng cao và hấp thu
dễ dàng [10],[46], [44].

- Bổ sung vitamin tan trong dầu
Thiếu hụt các loại vitamin tan trong dầu: A, D, E, K rất phổ biến ở trẻ
teo mật bẩm sinh do tình trạng ứ mật sau phẫu thuật, do đó cần kiểm tra, đánh
giá tình trạng thiếu vitamin để bổ sung cho trẻ. Một nghiên cứu trên 92 bệnh
nhân TMBS cho thấy sự thiếu hụt các vitamin tan trong dầu ở tất cả các thời
điểm nghiên cứu: vitamin A (29 -36% bệnh nhân), vitamin D (21 – 37%),
vitamin K (10 -22%) và vitamin E (16 – 18%). Sự thiếu hụt các vitamin có
liên quan đến mức bilirubin trong huyết thanh. Mức thiếu hụt phổ biến (15 –
100%) ở trẻ có bilirubin toàn phần trên 2 mg/dL [22],[44],[50],[51].