BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC
------------------------------

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

ĐỀ TÀI

KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN HÓA CỦA DEPSIDONE KHI
CÓ MẶT XÚC TÁC ACID LEWIS

SVTH: Nguyễn Thảo Phương Uyên
GVHD: TS. Dương Thúc Huy

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2017

 
 


LỜI CÁM ƠN
Đề tài khóa luận này được thực hiện tại bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa,
trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh.
Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này, em đã nhận được
sự hướng dẫn, giúp đỡ tận tình quý báu cùng những kiến thức chuyên môn và
kinh nghiệm bổ ích từ thầy cô và bạn bè. Nhân vì cái sự hướng dẫn nhiệt tình
cộng với tinh thần giúp đỡ hết lòng ấy, trong những dòng tâm tư tình cảm đầu
tiên của khóa luận, em xin gửi lời tri ân sâu sắc đến:

Thầy Dương Thúc Huy, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn em thực hiện
luận văn, truyền đạt cho em những kiến thức chuyên môn vững vàng cùng với
kiến thức thực tế, là nguồn động viên an ủi to lớn tiếp sức cho em hoàn thành
khóa luận trong suốt thời gian qua.
Tất cả quý thầy cô trong khoa Hóa Học trường Đại học Sư Phạm Thành
Phố Hồ Chí Minh đã truyền đạt, chỉ bảo em những kiến thức cơ bản để em có đủ
cơ sở khoa học thực hiện đề tài luận văn này.
Các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa Hóa Học trường Đại Học Sư
Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, khoa Hóa
Học trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên Thành Phố Hồ Chí Minh, chị Ngô Thị
Tuyết Nhung, bạn Đặng Hữu Toàn, bạn Trần Thị Thuận, các bạn sinh viên K39
thực hiện khóa luận, các bạn K40 làm nghiên cứu khoa học, đã luôn kề vai sát
cánh, nhiệt tình cộng tác, giúp đỡ và động viên em trong quá trình nghiên cứu và
hoàn thành tốt khóa luận này.
Gia đình là nguồn tiếp sức về mặt tinh thần cũng như vật chất, các Soeur
đồng hành, chị em lưu xá và tất cả bạn bè đã luôn dành nhiều tình cảm yêu thương
động viên em hoàn thành tốt quá trình học tập và làm luận văn.
Em cũng xin cảm ơn đến các thầy cô phản biện đã dành thời gian đọc và
đóng góp ý kiến cho bài luận văn này được hoàn thành tốt hơn. Mặc dù đã cố
gắng rất nhiều trong quá trình làm luận văn nhưng chắc chắn sẽ không tránh khỏi
thiếu sót, kính mong quý thầy cô tận tình chỉ bảo. Em xin chân thành cảm ơn
quý thầy cô.

 
 
i


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU
DMSO


DiMethyl SulfOxide

DMF

DiMethyl Formamide

d

Mũi đôi (Doublet)

HMBC

Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối
(Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High - Performance Liquid Chromatography)

HSQC

Tương quan 1H-13C qua 1 nối
(Heteronuclear Single Quantum Correlation)

IC50

Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm
(Half Maximal Inhibitory Concentration)


m

Mũi đa (Multiplet)

MIC

Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào
(Minimum Inhibitory Concentration)

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

s

Mũi đơn (Singlet)

Ppm

Part per million

UV

Tia cực tím

s

Mũi đơn (Singlet)




Đô ̣ dịch chuyển hóa học

(Ultra Violet)
(Chemical shift)

 
 
ii


DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
 HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone.
Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác
chất diazomethane.
Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane.
Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane.
Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid.
Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và 9’-O-Methylprotocetraric acid.
Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.
Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid.
Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid.
Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid.
Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid.
Hình 1.12 Điều chế các dẫn xuất ester 9’-O-Monomalonylprotocetraric acid.
Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid.
Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid.

Hình 2.1 Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của protocetraric acid
Hình 2.2 Kết quả sắc kí bản mỏng trong phản ứng tự chuyển vị vủa protocetraric acid.
Hình 2.3 Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng tự chuyển hóa của stictic acid.
Hình 3.1 Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành parmosidone
A.
Hình 3.2 Cơ chế đề nghị sự tạo thành sản phẩm PA2.
Hình 3.3 Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm PA48.
Hình 3.4 Tương quan HMBC của hợp chất PA48.
Hình 3.5 Qúa trình dehydrat hóa của stictic acid để tạo thành
sản phẩm SA1.

Hình 4.1 Công thức hóa học của các hợp chất đã điều chế được.

 
 


 SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1

Quy trình tổng hợp protocetraric acid.

 BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chếiiimột số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng
tế bào ung thư của protocetraric acid vàiiifumarprotocetraric acid.
Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-Omethylprotocetraric acid.
Bảng 2.1 Khảo sát phản ứng của protocetraric acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể
tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng).
Bảng 2.2 Khảo sát phản ứng của stictic acid dung môi DMF (yếu tố thay đổi là thể tích

dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng).
Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR ,

13

C-NMR của protocetraric acid, PA7, PA2, PA48.

Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) của stictic acid, SA1.

 
 


DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA7.
Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA2.
Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất PA48.
Phụ lục 4: Phổ HSQC của hợp chất PA48.
Phụ lục 5: Phổ HMBC của hợp chất PA48.
Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất SA1.
Phụ lục 7: Phổ 13C-NMR của hợp chất SA1.

 
 v


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN

i


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU

ii

DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

iii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

v

MỤC LỤC

vi

LỜI NÓI ĐẦU

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

2

1.1 DEPSIDONE

2

1.1.1 Định nghĩa


2

1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone

2

1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ

4

1.2.1 Tổng quát

4

1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid

4

1.2.3 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid

7

1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid

7

1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid

10

17

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1 HÓA CHẤT

17

2.2 THIẾT BỊ

17

2.3 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA PROTOCETRARIC ACID.

18

2.3.1 Phương trình phản ứng

18

2.3.2 Cách tiến hành

18

2.3.3 Kết quả

19

2.4 PHẢN ỨNG TỰ CHUYỂN HÓA CỦA STICTIC ACID
2.4.1 Phương trình phản ứng


19
19

2.4.2 Cách tiến hành

20

2.4.3 Kết quả

20
22

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT PROTOCETRARIC ACID
3.1.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA7
 
 
vi

22
22


3.1.2.1 Cơ chế phản ứng

22

3.1.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA7

23


3.1.2 Cấu trúc hóa học của PA2

23

3.1.2.1 Cơ chế phản ứng

23

3.1.2.2 Biện luận cấu trúc hóa học sản phẩm PA2

23

3.1.3 Cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48
3.1.3.1 Cơ chế phản ứng
3.1.3.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm PA48
3.2 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG KHẢO SÁT SỰ CHUYỂN VỊ STICTIC

ACID
3.2.1 Cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1

24
26
26
27

3.2.1.1 Cơ chế phản ứng

27


3.2.1.2 Biện luận cấu trúc hóa học của sản phẩm SA1

27
29

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1 KẾT LUẬN

29

4.2 ĐỀ XUẤT

29

TÀI LIỆU THAM KHẢO

30

PHỤ LỤC

33

 
 
vii


LỜI NÓI ĐẦU

Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì

những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống
oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng
trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất phục vụ cho y học như điều trị ung thư,
đái tháo đường và các bệnh mãn tính liên quan đến ức chế enzyme. Quá trình nghiên
cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thấy protocetraric acid là một thành phần
chính của loài địa y này (Dương T.H. et al, 2015). Trong đề tài khóa luận tốt nghiệp
của Sinh viên Ngo T. T. N. 2016, chúng tôi nhận thấy có sự chuyển vị của depsidone
protocetraric acid dưới ảnh hưởng của xúc tác acid Lewis. Để khảo sát cụ thể hơn
về quá trình chuyển vị này, chúng tôi thực hiện đề tài nhằm khẳng định ảnh hưởng
của xúc tác acid Lewis đến sự chuyển vị của các depsidone protocetraric acid và
stictic acid đã xảy ra với các điều kiện nhiệt độ, xúc tác khác nhau.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 DEPSIDONE
1.1.1 Định nghĩa
Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol
được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether (Hình 1.1).

Physodic acid

Corynesidone

Stictic acid

Hình 1.1 Cấu tạo hóa học một vài hợp chất depsidone.
Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y
có khả năng ngăn tia UV [7, 21], tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính [20]. Một số

depsidone có hoạt tính chống oxy hóa [7, 9]. Những nghiên cứu mới cho thấy một số
depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng khuẩn,
kháng nấm và ức chế enzyme estrogen [3, 5, 13, 19].
1.1.2 Phản ứng ester hóa trên depsidone
Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể
được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất
thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường
kiềm.
Năm 1996, Chicita F. Culberson [6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của
physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi
ether ở nhiệt độ 0–5°C (Hình 1.2).
Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật [10] đã điều chế
dẫn xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane
trong dung môi ether (Hình 1.3).
Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự [5] đã điều chế dẫn xuất methyl
2


ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane (Hình 1.4).
C5H11
O

O

O
HO

O

CH2N2/ ether


OH

O

Làm lạnh

HO

C5H 11
H 3CO

HO
Physodic acid

C5H11
O

O
O

C5H11
O
O

CH2N2/ ether

OH

O

C5H 11

O

Hiê ̣u suấ t: 70%
(73 mg)

(101 mg)

H 3CO

OH

O

O

C5H 11

O

C5H11
O

O

Làm lạnh

H 3CO


O

OH

O
C5H 11
H 3CO

HO

4-O-methylphysodic acid
(14.7 mg)

O

Hiê ̣u suấ t: 63%
(9.6 mg)

Hình 1.2 Phản ứng ester hóa của physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác
chất diazomethane.
C3H7

C3H7

O
C
OAc CH 2 O

CH2N2/ ether


O
C
OAc CH 2 O
O

O
AcO

OAc

O
C5H 11

Làm lạnh

AcO

O

O
C5H 11
H 3CO

HO

OAc
O

Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t


Triacetylvittatolic acid

Hình 1.3 Phản ứng ester hóa của triacetylvittatolic acid với tác chất diazomethane.

3


CH3I (0.3 mL)
DMF (1 mL)
K2CO3 (20 mg)

O
HO

O

O

O
OH

CH3

H 3CO

O

O

OH

OH

O

Khuấ y từ ởnhiê ̣t đô ̣ phòng
trong 20 giờ

Corynesidone B
(20 mg)

CH3
OCH 3

O
OCH 3
Hiê ̣u suấ t: 75%
(17.5 mg)

OCH 3

Hình 1.4 Phản ứng ester hóa của corynesidone B với tác chất diazomethane.
1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA NÓ
1.1.3 Tổng quát
Protocetraric acid (Hình 1.5), với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9hydroxymethyl-1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic
acid, là chất bột màu trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan
nhiều hơn trong dimethyl sulfoxide.

Hình 1.5 Cấu tạo hóa học protocetraric acid.
Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y
Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema

sphaerospora [11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa [17],…),
Ramalina (Ramalina sp [11],…), Cladonia (Cladonia ochrochloral [3],…),…
1.1.4 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid
Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi
khuẩn, cũng như độc tính tế bào đối với nhiều loại ung thư khác nhau, kết quả được trình
bày trong Bảng 1.1, dưới liều MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ,

4


hợp chất có hoạt tính càng mạnh.
Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm
(Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium
oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B.
cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế
được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma).
Fumarprotocetraric acid (Hình 1.6), một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng
thời cũng là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh
học trên nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau [16]. Kết quả được trình bày trong Bảng
1.1 cho thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas
hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus
vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida
albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức
chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của
protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.

O
HO

O

CHO

COOH

H

CH3 O

H3C

CH2 O

CH3 O

H

O

O

OH

HO

OH

O
CHO

COOH


CH2OCH3

H3C

COOH

9’-O-methylprotocetraric acid

Fumarprotocetraric acid

Hình 1.6 Cấu tạo hóa học fumarprotocetraric acid và
9’-O-methylprotocetraric acid.

5


Bảng 1.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng vi khuẩn,
dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế

Protocetraric acid

Fumarprotocetraric acid

bào ung thư

MIC (μg/mL)

MIC (μg/mL)


Nấm[17,20,24]
Aspergillus flavus

Không có hoạt tính

*

Aspergillus fumigatus

500

*

Candida albicans

18.7

18.7

Candida glabrata

*

18.7

Cryprococcus var. difluens

53.1


*

Fusarium oxysporum

500

*

Mucor mucedo

500

*

Paecilomyces variotii

500

*

Penicillium purpurescens

Không có hoạt tính

*

Penicillium verrucosum

Không có hoạt tính


*

Trichoderma harsianum

Không có hoạt tính

*

Vi khuẩn[11,20,24]
Aeromonas hydrophila

*

150.0

Bacillus cereaus

85.5

4.6

Bacillus subtilis

740.7

4.6

Esherichia coli

Không có hoạt tính


*

Klebsiella pneumonia

Không có hoạt tính

*

Listeria monocytogenes

*

4.6

Micrococcus luteus

Không có hoạt tính

*

Mycobacterium tuberculosis

125.0

*

Proteus vulgaris

23.4


37.5

Sarcina lutea

196.0

*

Staphylococcus aureus

60.7

37.5

Streptococcus faecalis

Không có hoạt tính

150.0

Ehrlich carcinoma

Không có hoạt tính

*

Ehrlich sarcoma

Không có hoạt tính


*

Yoshida sarcoma

Không có hoạt tính

*

[16]

Bệnh ung thư

(*) Không thử nghiệm

6


Năm 2004, Carine Bezivin và các cộng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-Omethylprotocetraric acid (Hình 1.6) từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính
sinh học của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau [3], kết quả được trình
bày ở liều IC50 (μg/mL) (Bảng 1.2).
Bảng 1.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-Omethylprotocetraric acid.
Dòng tế bào ung thư

Hoạt tính

IC50
(μg/mL)

Murine lympholytic leukaemia


>100

Không có hoạt tính

Murine Lewis lung carcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human chronic myelogenous leukaemia

>100

Không có hoạt tính

Human brain metastasis of a prostate carcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human breast adenocarcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human glioblastoma


>100

Không có hoạt tính

1.1.5 Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid
1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp protocetraric acid
Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent [22] đã đề nghị quy trình tổng hợp
protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn
(Sơ đồ 1.1).

7


PhCH2I (3.3 g)
K2CO3 (2.6 g)
CH3COCH3 (75 ml)

CH3
COOCH 3
HO

PhH2CO

Khuấ y từ trong vòng 15
giờ kế t hơ ̣p đuổ
i kh̉
́ N2

OH

CH3
CH3

OH
CH3
(CH3)2SO4
K2CO3
CH3COCH3

Ethyl acetate ( 200 ml)
HCl ( 2 gio ̣t)
Pd/C ( 0.5 g)

COOCH 3
HO

COOCH 3

CH3
COOCH 3

OCH 3
CH3
PhH2CO

1.Hexanmethylenetetramine (4.0 g)
CF3COOH (75 ml), Pd/C (0.5 g)
Khuấ y từ kế t hơ ̣p đun nóng trong 25 giờ
2.Đuổ
i dung môi

3.H2O (200 ml), khuấ y từ trong 12 giờ
4.Đun nóng trong 15 phút
CH3
OHC

K2CO3 (4.0 g)
PhCH2I (2.6 g)
N,N-dimethylformamide (30 ml)

COOCH 3

HO

OCH 3

Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuôi kh̉
́ N2 ở
nhiê ̣t đô ̣ phòng trong 16 giờ

CH3

OCH 3
CH3

CH3
OHC

COOCH 3

PhH2CO


OCH 3
CH3

1. Thêm vào dung dich
̣ 1,3-bisbenzyloxy2,5-dimethylbenzene ( 11.1 g) pha trong 60
ml CH2Cl2
2. Thêm vào từng gio ̣t dung dich
̣ CF3COOH
(12.5 ml) pha trong 30 ml pyridine ở00C
3.Khuấ y ởnhiê ̣t đô ̣ phòng trong 2 giờ
O

CH3

CH3

CH 3

HOOC

COOCH 3
PhH2CO

OCH 2Ph
CH3

1.Thêm vào dung dich
̣ K2CO3
(4.4 g) pha trong 140 ml H2O

2.Thêm vào dung dich
̣
K3[Fe(CN)6] ( 1.1 g) pha trong
65 ml H2O
3. Khuấ y từ trong 1 giờ

CH 3
COOCH 3
HO

OH
CH3

HO

OCH 3

OCH 3
CH3

CH 3

O

COOCH 3

PhH2CO

OCH 3


PhH 2CO

Ethyl acetate (100 ml)
HCl (2 gio ̣t)
Pd/C ( 250 mg)
Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuổ
i kh̉
́ H2
CH3

1.Pyridine (80 ml)
2.(NCH4)2MnO4
3.Khuấ y từ ởnhiê ̣t
đô ̣ phòng trong 7 giờ

4. axit hóa bằng HCl loãng
vadchiết bằng ethyl acetate

CH3 O
O
HO

CH 3

Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid.

8

O
CH3


H 3C

CH 3
OCH3
COOCH 3


CH 3

O
HO

H 3CO

OCH3

O
CH3

COOCH 3

H 3C

CH 3

O

OCH3


O
CH3

CH3 O

CH3I
K2CO3
N,N-dimethylformamide

CH3 O

COOCH 3

H 3C

1.CCl4 (100 ml)
2.Đun hoàn lưu kế t hơ ̣p nhỏtừ
từ Br2
3.Tiế p tu ̣c đun hoàn lưu trong 5
phút
4.Sả
n phẩ
m thô đem hòa tan
trong dung dich
̣ dioxan
1.CH2Cl2 (40 ml)
2.BCl3 ( 2.6 g)
3.Khuấ y từ trong 4.5 giờ
4.Sả
n phẩ

m thô đem hòa tan trong
dung dich
̣ dioxan

CH3 O
CH 2OH

O
H 3CO

CH3 O
O

5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ

OH

O
CH2OH
H 3C

5.Đun hoàn lưu trong 4 giờ

H 3CO

COOCH 3

O
CH2OH
H 3C


CH 2OH
OCH3
COOCH 3

1.CH3C6H4SO3H ( 5.0 mg)
2,2-dimethoxypropane (250mg)
N,N-dimethylformamide ( 8ml)
2.Đểyên trong 70 giờ

3.Thêm 2,2-dimethylpropane (140 mg)
4.Sả
n phẩ
m thô đem hòa tan trong 20 ml
dung dich
̣ CH2Cl2
5.Cho vào mô ̣t hổ
n hơ ̣p pyridinium
chlorochromate (400mg) và CH3COONa
(400 mg)pha trong 20 ml CH2Cl2
6.Khuấ y từ trong 4 giờ
CH3 O

CH3 O
O

H 3CO

O
CHO


H 3C

O
O

O

CH3COOH 50% (16 ml)
Khuấ y từ ở500C trong 24 giờ

H 3CO

O
CHO

COOCH 3

H 3C

CH 2OH
OH
COOCH 3

1.LiI ( 300mg)
Hexamethylphosphoric triamide (3 ml)
0
2.Khuấ y từ kế t hơ ̣p đuổ
i kh̉
́ N2 ở80 C

trong 20 giờ

CH3 O
O
HO

O
CHO

H 3C

Sơ đồ 1.1 Quy trình tổng hợp protocetraric acid (tiếp theo).
9

CH 2OH
OH
COOH


1.2.3.2 Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid
a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo [2] đã thực hiện phản ứng
hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid
(Hình 1.7). Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc
hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định
chức.
b/ Năm 1952, Josef Klosa [12] đã điều chế một số dẫn xuất benzimidazole,
phenylhydrazone của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng
chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên tố và các phản
ứng định tính nhóm định chức.
Các dẫn xuất benzimidazole được điều chế bằng cách đun protocetraric acid với

tác chất o-aminoaniline (Hình 1.8).
Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun
hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với
phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ (Hình 1.9).
Các dẫn xuất thiosemicarbazone cũng được điều chế bằng cách đun hoàn lưu
protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide
trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ (Hình 1.10).
c/ Josef Klosa [12] đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp
của protocetraric acid là dẫn xuất monopropionyl hóa (Hình 1.11). Năm 1977, Myles
F. Keogh [15] tiếp tục điều chế dẫn xuất monomalonyl hóa (Hình 1.12).
Năm 2016, Ngô Thi ̣ Tuyế t Nhung cũng đảđiều chế các dẫn xuất ester của
protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid, transcinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid, (E)-methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic acid (Hình
1.13).

10


CH3COOH (100 mL)
H2, Pd/C (0.5 g)
Khuấ y đế n khi H2 baỏhòa
Protocetraric acid

Hydroprotocetraric acid

(0.5 g)

(0.4 g) Hiêu suấ t: 87%

Hình 1.7 Phản ứng điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.


o-C6H4(NH2)2 (0.3 g)
C6H5NO2 ( 35 mL)
Đun hoàn lưu
Protocetraric acid
(0.5 g)
Bài báo không nêu hiệu suất

o-C6H4(NH2)2 (0.3 g)
CH3COOH (30 mL)
Đun hoàn lưu trong 2 giơ
Protocetraric acid
(0.5 g)
Bài báo không nêu hiêu suấ t

o-C6H4(NH2)2 (0.3 g)
EtOH (50 mL)
C6H5NO2 (1.0 mL)
Đun hoàn lưu

Protocetraric acid
(0.5 g)

Bài báo không nêu hiêu suấ t

Hình 1.8 Phản ứng điều chế benzimidazole từ protocetraric acid.
11


C6H6 (60 mL)
C6H5-NH-NH2 (1.0 g)

Đun hoàn lưu trong 6 giơ
Bài báo không nêu hiêu ̣ suấ t

Protocetraric acid

Hình 1.9 Phản ứng điều chế phenylhydrazone từ protocetraric acid.

C6H5-NO2
Đun nhe ̣
Bài báo không nêu hiêu suấ t

Protocetraric acid

Hình 1.10 Phản ứng điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid.

CH3CH2COOH (40 mL)
Đun sôi trong 1 giơ
Protocetraric acid

9’-O-Monopropionylprotocetraric acid

(0.5 g)

Bài báo không nêu hiêu suấ t

Hình 1.11 Điều chế dẫn xuất ester 9’-O-Monopropionylprotocetraric acid.
12


Malonic acid (100 mg)

Dioxan (20 mL)
Khuấ y từ trong 4 giơ
Protocetraric acid

9’-O-Monomalonylprotocetraric acid

(100 mg)

Bài báo không nêu hiêu suấ t

Hình 1.12 Điều chế các dẫn xuất ester 9’-O-Monomalonylprotocetraric acid.

Protocetraric acid

Pr.B2

Benzoic acid

Pr.B1

Pm.C3
Protocetraric acid

Trans-cinnamic acid

Pm.C2

Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid.
13



Protocetraric acid

Trans-4-methylcinnamic acid

Protocetraric acid

Trans-4-methoxycinnamic acid

Pr.C4M1

Protocetraric acid

Pr.C4M2

(E)-α-methylcinnamic acid

Hình 1.13 Điều chế các dẫn xuất ester của protocetraric acid (tiếp theo).
d/ Phản ứng ether hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp đã được nhóm Yasuhiko
14


Asahina và Tyo-Taro Tukamata [2], Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase [1], Josef
Klosa [12] nghiên cứu.
Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamata [2] đã điều chế hai dẫn xuất
methyl và ethyl ether của protocetraric acid bằng cách đun hoàn lưu với alcol tương ứng
(Hình 1.14A).
Năm 1934, Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase [1] tiếp tục điều chế 3 dẫn xuất
ether mới của protocetraric acid là dẫn xuất n-propyl, n-butyl và benzyl ether (Hình
1.14B).

Năm 1952, Josef Klosa [12] đã thực hiện các phản ứng ether hóa protocetraric acid
với hai alcol chi phương đơn chức là như isopropanol và isobutanol (Hình 1.14C).
Năm 2014, Trần Thị Quỳnh Hoa [23] đã tiến hành điều chế một số dẫn xuất ether
của protocetraric acid với một vài alcol chi phương (Hình 1.14D). Đề tài cũng đã bước
đầu thực hiện điều chế dẫn xuất ether hóa protocetraric acid theo phản ứng Williamson
với tác chất iodoethane. Phản ứng được thực hiện trong môi trường kiềm K2CO3 (pH=8),
khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ đạt hiệu suất 66 %.
CH3 O

(A)

CH 2-OH

O
HO

OH

O
O

H 3C

H

CH3 O

CH3OH (200ml)
Đun nhe ̣ trong 16 giờ


H

H 3C

OH

O

H

H 3C

O
HO

9’-O-Methylprotocetraric acid
Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t
CH 2-OH

CH3 O

C2H5OH (300 ml)

CH 2-O-C2H5

O

OH

O

O

CH 2-O-CH3

O

O

CH3 O

HO

HO

HO

Protocetraric acid

O

O

O

Đun nhe ̣ trong 7giờ

HO
O

HO


OH

O
H

H 3C

O
HO

9’-O-Ethylprotocetraric acid
Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t

Protocetraric acid

Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid.
(B)

15


CH3 O
O
HO

OH

O
O


O

H 3C

H

CH3 O

CH 2-OH

HO

CH 2-O-R

O

R-OH (x g)
HO

Đun hoàn lưu từ 3 giờ
đế n 10 giờ tùy alcol

O

Protocetraric acid
(1.0 g)

OH


O
H 3C

H

O
HO

9’-O-Akylprotocetraric acid
-R= -CH2-CH2-CH3 x=50 Hiê ̣u suấ t 82%
-CH2(CH2)2CH3 x=30 Hiê ̣u suấ t 79%
-CH2-C6H5 x=25 Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t

CH3 O
CH 2-OH

O
HO

H 3C

H

Đun hoàn lưu
trong 24 giờ

O

HO


OH

O
O

HO

Protocetraric acid
(1.0 g)

CH 2-O-CH(CH3) 2

O

CH3CH(OH)CH3 (30 ml)

OH

O
O

CH3 O

H

H 3C

O
HO


9’-O- Isopropylprotocetraric acid
Hiê ̣u suấ t: 55%

(C)
CH3 O

HO
H

H 3C

O

(CH3)2 CH-CH2OH (30 ml)

OH

O
O

CH3 O

CH 2-OH

O

O
HO

Đun hoàn lưu

trong 15 giờ

HO

CH 2OCH 2CH(CH 3)2
OH

O
O

H

H 3C

O
HO

9’-O-Isobutylprotocetraric acid
Bài báo không nêu hiê ̣u suấ t

Protocetraric acid
(D)
CH3 O

CH3 O
O

HO

O

O

H

H 3C

CH 2-OH
H
O
O
O

ROH
DMSO
Ch̉
nh pH bằ ng CH3COOH
̉

H

Đun hoàn lưu và khuấ y từ ở
1150C trong 3 giờ

O
HO

O
O

H


H 3C

CH 2-O R
H
O
O
O

Hình 1.14 Điều chế các dẫn xuất ether của protocetraric acid (tiếp theo).

16

H


CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
2.1. HÓA CHẤT
-

Protocetraric acid được ly trích và tinh chế từ địa y Parmotrema tsavoense.

-

Aluminum chloride hexahydrate (Trung Quốc), 97%.

-

Dimethyl formamide (Trung Quốc), 99%


-

Methanol (Chemsol), 99.7%.

-

Ethanol (Trung Quốc), 99.7%.

-

Dimethyl sulfoxide (Trung Quốc), 99%.

-

Chloroform, chưng cất thu ở phân đoạn 61°C.

-

Ethyl acetate, chưng cất thu ở phân đoạn 77°C.

-

Acetone, chưng cất thu ở phân đoạn 56°C.

-

Acetic acid (Trung Quốc), 99.5%.

-


Nước cất.

-

Sắc ký bản mỏng (Merck), 60F254.

-

Silica gel (Merck).

2.2. THIẾT BỊ
-

Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germany CPA3235.

-

Đèn soi UV: bước sóng 254-365 nm.

-

Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA.

-

Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số 500 MHz
cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân tích Trung tâm
trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TP.HCM, số 227 Nguyễn Văn Cừ, Quận 5, Thành
phố Hồ Chí Minh.


17