3/27/2014

XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN
KHÁNG NGUYÊN
SỰ PHÙ HỢP MHC
VÀ VAI TRÒ CỦA TUYẾN ỨC

TS. BS. Phan Ngọc Tiến
2014

I.

KHÁI QUÁT VỀ THỤ THỂ TẾ BÀO T VÀ TẾ BÀO B
Tế bào T và B nhận ra các KN khác nhau và bằng các cơ chế khác nhau.
Globulin MD bề mặt của tế bào B đóng vai trò làm thụ thể và đặc trưng của
thụ thể là giống như globulin MD được sản xuất ra sau sự hoạt hóa. Tế bào
B có thể nhận diện được các KN hòa tan sau đây:
1) protein
2) nucleic acids
3) polysaccharides
4) lipid
5) các chất hóa học nhỏ (hapten)
Ngược lại, đại đa số các kháng nguyên cho các tế bào T là các protein, và
chúng phải được phân thành mảnh nhỏ và được trình diện với phức hợp
MHC thể hiện trên bề mặt của các tế bào có nhân, không ở dạng hòa tan. Các
tế bào T được phân nhóm chức năng tùy theo lớp phân tử MHC liên kết với
các đoạn peptide của protein: các tế bào T hỗ trợ chỉ nhận ra những chuỗi
peptide gắn với phân tử MHC lớp II, và các tế bào T tiêu diệt chỉ nhận ra
những chuỗi peptide gắn với các lớp phân tử MHC.

1

3/27/2014

II. QÚA TRÌNH XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN
Xử lý và trình diện kháng nguyên là những quá trình xảy ra bên trong tế
bào mà kết quả là sự phân mảnh (sự phân giải protein) của các protein, sự liên
kết các mảnh với các phân tử MHC, và biểu hiện của các phân tử peptideMHC trên bề mặt tế bào và được nhận diện bởi các tế bào thụ thể trên tế
bào T.
Tuy nhiên, sự kết hợp của các mảnh protein với các phân
tử MHC khác nhau MHC loại I và loại II. MHC lớp I gắn kết với các sản phẩm
phân mảnh bắt nguồn từ trong tế bào (nội sinh), các protein tổng hợp trong bào
tương. Còn các phân tử MHC lớp II trình bày các mảnh peptidecó nguồn gốc
từ ngoại bào (ngoại sinh).

1. Quá trình xử lý và trình diện KN với phức hợp MHC lớp I
Tất cả các tế bào có nhân đều biểu hiện MHC lớp I. Như hình 1,
protein bị phân mảnh trong bào tương bởi các enzyme phá hủy protein
(proteosome). Sau đó, các mảnh protein nhỏ được vận chuyển qua màng
lưới nội chất bằng protein vận chuyển. (Các protein vận chuyển và một số
thành phần của proteosome có gen trong phức hợp MHC).
Tổng hợp và lắp ráp các chuỗi nặng lớp I và microglobulin beta2 xảy
ra trong lưới nội chất. Trong lưới nội chất, chuỗi nặng của MHC lớp I,
beta2microglobulin và peptide tạo thành một phức hợp ổn định được vận
chuyển đến bề mặt tế bào

2


3/27/2014


Hình 1
MHC lớp I trình diện một kháng nguyên nội sinh.
Ví dụ: kháng nguyên là một protein của virus trong tế bào nhiễm

2. Quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên với phức hợp MHC lớp II
Trong khi tất cả các tế bào có nhân thể hiện MHC lớp I, chỉ có một nhóm
hạn chế của các tế bào thể hiện MHC lớp II, trong đó bao gồm các tế bào trình
diện kháng nguyên (APC). APC là các đại thực bào, tế bào tua (gai) (tb
dendritic), tế bào Langerhan, và các tế bào B.
Protein ngoại sinh được đưa vào tế bào bằng sự ẩm bào và được phân
mảnh trong các hạt cơ quan nội bào. Chuỗi alpha và beta của MHC lớp
II, được tổng hợp, lắp ráp trong lưới nội chất, và vận chuyển thông qua bộ máy
Golgi và trans-Golgi để đến các cơ quan nội bào, và các mảnh peptide có
thể liên kết với các phân tử MHC lớp II, cuối cùng vận chuyển đến bề mặt tế
bào.

3


3/27/2014

Hình 2:
Quá trình trình diện kháng nguyên ngoại sinh của MHC lớp II

3. Một số điểm liên quan đến quá trình xử lý và trình diện KN.
a. Cách hiệu quả nhất để loại bỏ các kháng nguyên chính là kích hoạt các tế
bào T
Virus tái tạo trong bào tương của các tế bào có nhân và sản xuất kháng
nguyên nội sinh có thể liên kết với MHC lớp I. Các tế bào T gây độc kiểm

soát sự lây lan của virus bằng cách tiêu diệt các tế bào nhiễm .
Vi khuẩn chủ yếu là cư trú và nhân rộng ở ngoại bào. Sau khi bị bắt lấy và
bị chia cắt bên trong các tế bào, kháng nguyên ngoại sinh có thể liên kết với
các phân tử MHC lớp II. Sự liên kết này sẽ kích hoạt các tế bào
Th2 để hỗ trợ các tế bào B tạo kháng thể chống lại vi khuẩn, hạn chế sự phát
triển của những sinh vật này.
Một số vi khuẩn phát triển trong các túi nội bào như đại thực bào. Các tế
bào Th1 gây viêm sẽ kích hoạt các đại thực bào tiêu diệt các vi khuẩn nội bào.
b. Các mảnh vỡ của chính cơ thể cũng như các mảnh vỡ lạ, protein sẽ liên
kết với phân tử MHC của cả 2 lớp và được biểu lộ trên bề mặt.
c. Liên kết với các mảnh peptide là chức năng của phân tử MHC chuyên.
biệt

4


3/27/2014

III. SỰ HẠN CHẾ CỦA MHC
Để cho một tế bào T để nhận diện và đáp ứng với một kháng
nguyên protein lạ, nó phải nhận ra MHC bản thân trên tế bào trình diện kháng
nguyên. Điều này được gọi là sự hạn chế MHC bản thân.
Các tế bào T hỗ trợ nhận diện kháng nguyên trong phức hợpvới MHC lớp II
của bản thân.
Các tế bào T gây độc nhận diện kháng nguyên trong phức hợpvới MHC lớp
I của bản thân.
Qúa trình mà các tế bào T giới hạn nhận diện các phân tử MHC bản thân
xảy ra trong tuyến ức.
Các thí nghiệm chứng minh sự tự hạn chế MHC cho sự tương tác giữa tế
bào T hỗ trợ và APC và cho sự tương tác giữa MHC lớp I và tế bào T gây độc

(hình 3 và 4)

ĐTB phúc mạc

Hình 3
Các tế bào T từ dòng chuột A hoặc B đã được tiêm kháng nguyên X, tăng sinh để
đáp ứng với kháng nguyên X chỉ trong sự hiện diện của các tế bào cùng dòng.

5


3/27/2014

Hình 4
Các tế bào CTL được hoạt hóa bởi virus đặc hiệu từ một dòng chuột
A hoặc B phân giải tế bào mục tiêu cùng dòng bị nhiễm virus
Các CTLs không phân giải các tế bào mục tiêu không bị nhiễm
bệnh và không cùng dòng.

IV. VAI TRÒ CỦA TUYẾN ỨC
A. Chức năng
1. Tuyến ức là nơi trưởng thành của tế bào lympho T
2. Tuyến ức xác định tính đặc hiệu của TCR thể hiện trên các tế
bào T được phóng thích ra ngoại vi.
B. Các tế bào CD4-CD8 từ tủy xương trưởng thành trong tuyến ức để trở
thành một trong hai loại: Tế bào CD4 + ( tế bào T trợ giúp) hoặc CD8 + (tế
bào T gây độc)
C. Chức năng của các tế bào T được phóng thích vào ngoại vi
1. Nhận diện các kháng nguyên lạ liên kết với MHC của bản thân
2. Vì vậy, tế bào T chức năng ở ngoại vi không nhận diện kháng

nguyên (tự thân hoặc lạ) liên kết với phân tử MHC lạ.
3. Trong một cá thể các tế bào T chức năng ở ngoại vi không nhận
diện các kháng nguyên bản thân liên kết với MHC của bản thân
bởi vì chúng có thể dẫn đến phản ứng gây hại cho các mô khỏe
mạnh, bình thường.

6


3/27/2014

D. Quá trình xác định TCR đặc trưng được giữ lại trong tuyến ức. Có hai
bước tuần tự thể hiện trong hình 5.
1. Đầu tiên, các tế bào T có khả năng liên kết với các phân tử MHC bản
thân biểu lộ trên tế bào biểu mô lớp vỏ tuyến ức thì được giữ lại. Quá trình
này là chọn lọc dương tính. Những tế bào nào không liên kết
sẽ chết. Vì vậy, chỉ có các tế bào T có TCR nhận diện MHC bản thân
được tồn tại.
2. Tiếp theo, các tế bào T có khả năng gắn với các phân tử MHC liên
kết với các phân tử của bản thân (tự kháng nguyên) thể hiện bởi các tế
bào dendritic và các đại thực bào sẽ bị giết. Quá trình này là chọn lọc âm
tính. Những tế bào không gắn kết thì được giữ lại. Kết quả của hai bước này
là các tế bào T có TCR nhận diện được MHC bản thân và kháng nguyên lạ
sẽ tồn tại.
3. Mỗi tế bào T trải qua và sống sót qua chọn lọc dương tính và âm tính
trong tuyến ức và được phóng thích vào ngoại vi có được thụ thể tế bào T đặc
trưng (TCR).

Chọn lọc dương tính


Chọn lọc âm tính

Vùng vỏ

Vùng tủy

7


3/27/2014

Hình 5
- Các tế bào T trước tuyến ức đi vào tuyến ức và tăng sinh như nguyên bào
lympho trong vùng dưới nang của tuyến ức. Các nguyên bào lympho tăng sinh
ở khu vực của các tế bào biệt hóa. Tại đây, các tế bào trở thành tế bào
CD8 và CD4 nhưng sự biểu hiện các phân tử này còn thấp. Gen của phân tử
TCR cũng được sắp xếp lại trong các tế bào và các sản phẩm cũng có
thể được thể hiện trên bề mặt tế bào ở mức độ thấp. Khi các tế bào trưởng
thành, chúng di chuyển vào trong lớp vỏ và chúng kết dính vào các tế bào biểu
mô ở vỏ, các tế bào này dài và phân nhánh, cung cấp một diện tích bề
mặt lớn để tương tác với các tế bào khác.
- TCR trên bề mặt của tế bào T tương tác với các phân tử MHC trên các tế
bào biểu mô, là quá trình chọn lọc dương tính. Các tế bào không được
chọn sẽ tự hủy và bị thực bào bởi các đại thực bào. Khi các tế bào T di
chuyển sâu hơn vào vỏ của tuyến ức, sự biểu hiện các phân
tử CD3, CD4, CD8 và TCR tăng lên. TCR với phản ứng kháng nguyên tự
thân trình diện bởi các tế bào dendritic và đại thực bào, se bi tiêu diệt, đây là
quá trình chọn lọc âm tính.
- Các tế bào mang dấu ấn CD4 hoặc CD8 di chuyển ra ngoại vi qua các
mạch máu đặc biệt trong vùng vỏ-tủy.


Hình 6
Tiền tế bào T CD4-, CD8- trở thành các tế bào CD4 + và CD8 +, thể hiện
mức độ thấp của chuỗi alpha và beta của thụ thể tế bào T (TCR). Sự chọn lọc dương
tính khi tương tác với các phân tử tự MHC-I hoặc MHC-II xảy ra trong biểu mô lớp vỏ,
các tế bào không được lựa chọn bị tự hủy. Các tế bào còn lại, hoặc tương tác với MHCI và mất kháng nguyênCD4 hoặc tương tác với MHC-II và mất kháng
nguyên CD8 . Tế bào T bị loại bỏ khi phản ứng với các kháng nguyên peptide được
trình diện bởi các tế bào ở vùng nối vỏ-tủy và vùng tủy của tuyến ức.

8


3/27/2014

Tài liệu
Roitt, Brostoff, Male. Immunology 6th Edition, Mosby, 2002

9