PHỨC HỢP PHÙ HỢP MÔ CHÍNH
(MHC)
và
THỤ THỂ CỦA TẾ BÀO T (TCR)

TS.BS. Phan Ngọc Tiến
2014


PHỨC HỢP PHÙ HỢP TỔ CHỨC MÔ CHÍNH (MHC)
A. Lịch sử
- Trong các nghiên cứu cấy ghép, các sản phẩm của gene MHC được
xác định chịu trách nhiệm trong việc thải ghép.
- Trong các nghiên cứu về phản ứng kháng nguyên, phân tử MHC có
vai trò kiểm soát phản ứng miễn dịch, gọi là gen đáp ứng miễn dịch (Ir).
- Tế bào T nhận diện 1 phần của kháng nguyên liên kết không đồng
hoá trị với các sản phẩm gene MHC.
a. Tế bào T giúp đỡ nhận diện peptide KN liên kết với phân tử MHC
lớp II
b. Tế bào T gây độc nhận diện peptide KN liên kết với phân tử MHC
lớp I


B. Cấu trúc của các phân tử MHC
1. MHC lớp 1:
Hình 1: cấu trúc của MHC lớp 1.
a. Phân tử MHC lớp 1 bao gồm 2 chuỗi polypeptide riêng biệt
(1) Chuỗi alpha mã hoá MHC (chuỗi nặng ); 43 kDa
(2) Chuỗi beta không mã hoá MHC (beta2 microglobulin) 12 kDa
b. Có 4 vùng riêng biệt
(1) Vùng mang peptide là rãnh tạo bởi vùng alpha1 và alpha2

Một đoạn peptide dài 8-10 acid amin trong rãnh. Sự thay đổi rất
lớn của các acid amin trong chuỗi alpha1 and alpha2 tạo nên hình dạng
của rãnh tương tác với các acid amin trong các mẩu peptide (hình 2).


Hình 1 Phân tử MHC lớp 1 có 3 vùng hình cầu alpha 1 (vàng), alpha 2 (xanh lá) và
alpha 3 (xanh dương). Vùng alpha 3 domain liên hệ gần với chuỗi không mã hoá
MHC beta 2 microglobulin (hồng). Cấu trúc bền vững nhờ cầu nối disulfur (đỏ) và
tương tử như vùng globulin miễn dịch trong cấu trúc 3 chiều. Vùng mang tính kháng
nguyên allotype riêng biệt cho từng cá thể tìm thấy ở vùng giữa chuỗi alpha 1 và 2
domains. Có 1 chuỗi carbohydrate (xanh dương, CHO) và 1 gốc phosphate trong
vùng bào tương. Men Papain cắt ở vị trí gần mặt ngoài của màng nguyên sinh.


Như vậy, sự đa dạng của các phân tử MHC lớp 1 tạo ra sự thay đổi
của bề mặt hoá học các rãnh liên kết peptide. Đối với bất kỳ phân tử
MHC, liên kết của peptide thường cần các peptide có một hoặc nhiều
axit amin cụ thể ở một vị trí cố định, thường là các axit amin cuối hay
áp cuối của peptide.
Liên kết giữa các acid amin đặc biệt trong rãnh của phân tử MHC
được gọi là vùng gắn peptide kháng ngyên. Các axit amin có thể
được thay đổi để mỗi phân tử MHC có thể liên kết các peptide khác
nhau. Các vùng khác của phân tử MHC tiếp xúc với thụ thể tế bào T
(TCR), TCR tương tác với cả peptide và phân tử MHC.


Hình 2
Đa số sự thay đổi vị trí khác nhau của acid amin trong chuỗi alpha của
phân tử MHC lớp I ở vùng alpha 1 và alpha 2 . Sư đa dạng nhất ở các acid
amin vùng thành và đáy của rãnh liên kết peptides.



(2) Vùng giống globulin miễn dịch bao gồm alpha3 hằng định cao và
tương đồng với vùng hằng định của kháng thể, vùng này liên kết
không đồng hoá trị với beta2 microglobulin, cũng là vùng hằng định.
Cả 2 tương tác với chuỗi alpha1 và alpha2 để duy trì hình dạng thích
hợp.
Phân tử CD8 của tế bào T gây độc liên kết với vùng alpha3 của
phân tử MHC lớp I.
(3) Vùng xuyên màng khoảng 25 amino acids kỵ nước.
(4) Vùng bào tương với 30 acid amin. Bao gồm vùng phosphoryl
hoá và vùng liên kết với các thành phần của tế bào.


2. MHC lớp II
a. Protein bao gồm 2 chuỗi polypeptide liên kết không đồng hoá trị
(1) chuỗi alpha; 34 kDa
(2) chuỗi beta ; 28 kDa
b. Protein MHC có 4 vùng
(1) Vùng mang peptide tạo bởi tương tác giữa 2 vùng alpha1 và
beta1, vùng alpha1 và beta1 tạo ra cấu trúc rãnh gắn với peptide kháng
nguyên. Giống như MHC lớp I, sự thay đổi lớn nhất ở các acid amin ở
rãnh (hình 4).
(Hình 3 cấu trúc của MHC lớp II)


Giống MHC lớp I, sự đa dạng xác định cấu trúc hoá học của rãnh,
ảnh hưởng đến tính đặc hiệu và ái lực của liện kết với peptide KN và sự
nhận diện của tế bào T . Peptides liên kết với MHC lớp II khoảng 13-25
acid amin.

(2) Cấu trúc vùng alpha2 và beta 2 giống cấu trúc vùng của kháng thể.
Phân tử CD4 của tế bào T trợ giúp gắn vào vùng beta2 của phân tử
MHC lớp II.
(3) Vùng xuyên màng tương tự như ở MHC lớp I.
(4) Vùng trong bào tương cũng có chức năng tương tư như ở MHC
lớp I .


Hình 3: Phân tử MHC lớp II gồm 2 peptide không đồng nhất (alpha và beta)
liên kết không đồng hoá trị và xuyên màng tế bào, với phần cuối N ở mặt ngoài tế
bào. Ngoại trừ vùng alpha 1, các vùng còn lại bền vững nhờ cầu nối disulfur (đỏ).
Chuỗi beta ngắn hơn chuỗi alpha, (TLPT chuỗi beta = 28,000) và chứa vùng
kháng nguyên allotype.


Hình 4 Sự đa dạng nhất của chuỗi beta của phân tử MHC lớp II ở
những acid amin trong vùng beta 1 ở rãnh mang peptide.


C. Tương quan giữa phân tử MHC lớp I và II
Mặc dù có sự khác nhau về thành phần, phân tử MHC lớp I và II
khá giống nhau về cấu trúc.


D. Tính chất quan trọng của MHC
1. Bởi vì các phân tử MHC liên kết màng và không hòa tan, các tế bào T phải
tiếp xúc trực tiếp với các tế bào biểu hiện các phân tử MHC.
2. Các mảnh peptide của protein tổng hợp trong bào tương liên kết với phân
tử MHC lớp I; các protein KN khác trong các nang liên kết với phân tử MHC
lớp II. Mỗi loại được nhân diện bởi quần thể tế bào T có chức năng riêng

biệt. Tc nhận diện peptide và phân tử MHC lớp I; Th nhận diện peptide và
phân tử MHC lớp II.
3. Có nhiều phân tử MHC lớp I và II ở người, và mỗi 1 cá thể có một số phân
tử. Số lượng tối đa của MHC lớp I biểu hiện trong 1 cá thể là 6; lớp II có thể
hơn 6 nhưng cũng bị giới hạn.
4. Tế bào T trưởng thành phản ứng với kháng nguyên lạ, và không phản ứng
với protein bản thân.


5. Trên phân tử MHC lớp I hoặc II có vùng liên kết với peptide KN.
6. Cytokines, đặc biệt là interferon gamma (IFN-gamma), làm tăng mức độ
biểu hiện của phân tử MHC lớp I và II trên tế bào
7. Allen cho gen MHC là đồng trội, mỗi phân tử MHC được thể hiện trên bề
mặt tế bào.


Thụ thể tế bào T (TCR)
Thụ thể tế bào T có cấu trúc gồm 2 chuỗi polypeptide: beta (35-47 kDa)
và alpha (40-50 kDa), được liên kết đồng hóa trị bằng cầu nối disulfid. Cả
hai chuỗi alpha và beta đều có cấu trúc tương tự như globolin miễn
dịch, trên mỗi chuỗi gồm có vùng thay đổi (V) và vùng hằng định (C). Cả
hai chuỗi alpha và beta tạo thành vùng thay đổi (vùng V) của TCR.
Trong vùng V có vùng rất thay đổi, tạo nên sự đa dạng của các thụ thể
của tế bào T (TCR). Phần TCR trong bào tương ngắn và không liên quan
đến việc truyền tín hiệu. Thụ thể tế bào T có ở cả tế bào T giúp đỡ (T
helper) và tế bào T gây độc (cytolytic T cell). Mỗi tế bào T chỉ biểu lộ một
TCR đặc trưng.
Thụ thể tế bào T nhận diện các phân tử MHC và peptide kháng nguyên
trình diên trên MHC.



Ngoài ra còn có một số nhỏ tế bào T biểu lộ một thụ thể tế bào T có
cấu tạo gồm các chuỗi khác, chuỗi gamma và delta. Các tế bào T gọi là
tế bào T gamma-delta để phân biệt với tế bào T thông thường có chuỗi
alpha và beta. Tế bào T gamma-delta không có CD4 của tế bào T giúp đỡ
hoặc CD8 của tế bào T gây độc tế bào.
Sự đa dạng của thụ thể tế bào T được ước tính là khoảng 1016 ! Sự
đa dạng là do sự kết hợp của các vùng V,D,J.


thay đổi

Vùng bản lề “H”

Đoạn trong bào tương

Hình 5
Thụ thể tế bàoT bao gồm hai glycoprotein xuyên màng, chuỗi alpha và beta.
Có hai vùng của mỗi chuỗi, vùng thay đổi và vùng hằng định (cấu trúc giống globulin
miễn dịch)


Phức hợp CD3
Phức hợp CD3 là một nhóm gồm protein có liên kết với thụ thể tế bào T,
bao gồm một chuổi gamma, một chuỗi delta, hai chuỗi epsilon, hai chuỗi
zeta.
Chuỗi gamma, delta và epsilon được sản xuất từ ba gen liên kết chặt
chẽ và tương đồng. Chuỗi zeta được sản xuất bởi một gen và có liên
quan đến tín hiệu.Tất cả bốn chuỗi không thay đổi và không liên quan
đến tính đặc hiệu về sự liên kết của thụ thể tế bào T.

Chuỗi gamma và delta của thụ thể tế bào T là khác với các phân tử của
chuỗi gamma và delta của phức hợp CD3.
Các chức năng của phức hợp CD3:
1. Đảm bảo sự biểu lộ bề mặt tế bào của thụ thể tế bào T. Sự tổng hợp
thụ thể tế bào T và phức hợp CD3, sự gắn kết và biểu hiện bề mặt của
chúng có sự phối hợp chặt chẽ với nhau.
2. Truyền tín hiệu hoạt hóa vào bên trong tế bào T khi thụ thể tế bào T
gắn kết với kháng nguyên. Như vậy phức hợp CD3 thực hiện chức năng
truyền tín hiệu tương tự như các phân tử Ig-alpha, Ig-beta liên kết với
thụ thể globulin miễn dịch trên bề mặt tế bào B.


Hình 6 Thụ thể của kháng nguyên trên bề mặt tế bào T bao gồm 8 protein.
(a) Hai chuỗi liên kết disulfide của thụ thể tế bào T. Nó nhận ra peptide kháng
nguyên liên kết với phân tử MHC.
(b) Bốn chuỗi tạo thành CD3 liên kết với thụ thể tế bào T. Phức hợp CD3 có chuỗi
zeta truyền tín hiệu sau khi kháng nguyên gắn kết.


PHÂN TỬ BỀ MẶT TẾ BÀO LIÊN QUAN ĐẾN SỰ TƯƠNG
TÁC TẾ BÀO- TẾ BÀO
Sự gắn kết thụ thể tế bào T và phức hợp peptide-MHC không đủ để hoạt
hóa tế bào T. Các phân tử khác trên bề mặt của hai tế bào tương tác cũng
tham gia vào hoạt hóa tế bào T. Đó là hai nhóm: phân tử phụ và nhóm phân
tử đồng kích thích.
1. Phân tử phụ
Khi thụ thể tế bào T nhận phân tử peptide-MHC của tế bào khác, các phân
tử phụ gắn không đồng hóa trị với các phối tử của chúng trên tế bào đó.
(Hình 7)
Những điểm quan trọng của phân tử phụ:

a. Phân tử phụ không đa dạng và không thay đổi
b. Nó làm tăng sự kết dính giữa tế bào T và tế bào trình diện hoặc tế bào
đích.
c. Cytokine có thể làm tăng sự biểu lộ các phân tử phụ


Hình 7
A. Phân tử tham gia vào sự tương tác giữa tế bào T và tế bào trình diện kháng
nguyên. Một số cytokine được sản xuất trong quá trình hoạt hóa.


2. Phân tử đồng kích thích:
Liên kết giữa TCR với peptide-MHC không đủ để hoạt hóa tế bào T.
Khi các phân tử đồng kích thích liên kết với phối tử của chúng sẽ
tạo ra một tín hiệu thứ 2 cần thiết để tế bào T hoạt hóa.
Các phân tử đồng kích thích quan trọng trên tế bào T là CD28 liên kết
với B7-1 (CD80) hoặc B7-2(CD86), tất cả đều này không đa dạng và
không thay đổi.


Bảng 2
Các phân tử quan trọng cần thiết
Các phân tử tế bào T

Liêntửkết
tế bào
Phân
liênthứ
kếtcấp
trêntrong

tb thứ
2

CD4 trong tế bào T giúp đỡ

Phân tử MHC lớp II

CD8 trong tế bàoT gây độc

Phân tử MHC lớp I

LFA-2 (CD2)

LFA-3

LFA-1

ICAM-1, ICAM-2

LFA = Leukocyte Function-associated Antigen
ICAM = Intercellular Adhesion Molecule

B. Sự tương tác giữa tế bào
T gây độc tế bào và tế bào
đích.


Tế bào
Hình
Tương tác trong trình diện kháng nguyên của tế bào và phân tử.



MHC: VAI TRÒ TRONG GHÉP