4/15/2014

ĐỘNG HỌC ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH TẠO KHÁNG THỂ

TS.BS. Phan Ngọc Tiến

2014

I. TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC TẾ BÀO TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
ĐẶC HIỆU:
Đặc điểm chung của những đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
A. Nhận diện kháng nguyên không phải của bản thân (Self/non-self
discrimination) – Một điểm nổi bật của hệ thống miễn dịch đặc hiệu là phân
biệt được kháng nguyên của cơ thể với kháng nguyên không phải của cơ thể
và chỉ phản ứng lại với kháng nguyên ngoại lai.
B. Trí nhớ – Đặc điểm thứ hai của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là nó lưu
giữ được trí nhớ miễn dịch. Hệ miễn dịch “nhớ ra” nó đã gặp một kháng
nguyên nào đó trước kia chưa và phản ứng của nó với lần tiếp xúc kháng
nguyên lần hai theo một cách khác với lần đầu tiên.
C. Tính đặc hiệu – Điểm nổi bật thứ ba của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
là tính đặc hiệu cao trong các phản ứng. Một đáp ứng với một kháng nguyên
cụ thể là đặc hiệu chỉ cho riêng kháng nguyên đó.

1


4/15/2014

1. SỰ TƯƠNG TÁC GiỮA TẾ BÀO B VỚI TẾ BÀO T TRỢ GIÚP
TRONG SƯ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ

A. Hiệu ứng Hapten- Vật mang
Bản thân một hapten (bán kháng nguyên) khi được tiêm vào không
thể gây ra đáp ứng miễn dịch. Hapten cần thiết phải kết hợp với protein
(được gọi là vật mang) mới có thể kích thích hệ miễn dịch tạo ra kháng thể.
Những nghiên cứu trên hapten-vật mang đã đưa ra những kết luận:
1. Những tế bào T trợ giúp nhận ra vật mang, và các tế bào B nhận ra
bán kháng nguyên.
2. Cần phải có sự phối hợp giữa những tế bào B đặc hiệu với hapten
và những tế bào T trợ giúp đặc hiệu với protein mang.
3. Những tương tác giữa tế bào B đặc hiệu hapten và tế bào T trợ
giúp đặc hiệu protein mang được giới hạn trong khuôn khổ MHC lớp II. Tế
bào T giúp đỡ chỉ kết hợp tế bào B biểu hiện MHC lớp II.

B. Tế bào lymphô B: tế bào trình diện kháng nguyên
Những tế bào B có một vị trí đặc biệt trong đáp ứng miễn dịch là do
chúng cùng biểu hiện globulin miễn dịch (Ig) và các phân tử MHC lớp II trên
bề mặt tế bào. Vì vậy, chúng có khả năng tạo ra kháng thể có cùng độ đặc
hiệu giống như các thụ thể globulin miễn dịch biểu hiện ra và chúng có thể
hoạt động như một tế bào trình diện kháng nguyên.
Khi mới phát hiện protein mang-hapten; cơ chế được giả thiết là
hapten được nhận diện bởi thụ thể Ig; hapten-vật mang được đưa vào trong
tế bào B, và những mảnh peptide của protein mang được trình diện cho tế
bào T giúp đỡ. Sự hoạt hóa của tế bào T dẫn đến sự sản xuất các cytokine
cho phép tế bào B đặc hiệu hapten được hoạt hóa để sản xuất các kháng thể
chống hapten.

2


4/15/2014


Chú ý có nhiều tín hiệu được chuyển đến tế bào B trong sự tương
tác tế bào B- tế bào T giúp đỡ. Như trong trường hợp hoạt hóa tế bào T, tín
hiệu được chuyển đến từ sự nhận dạng thụ thể tế bào T của một phân tử
peptide-MHC bản thân nó không đủ để hoạt hóa tế bào T, và tế bào B cũng
vậy. Sự gắn một kháng nguyên vào thụ thể globulin miễn dịch chuyển tín
hiệu đến tế bào B, nhưng vẫn chưa đủ.
Cần thiết phải có tín hiệu thứ hai được đưa đến bởi các phân tử
đồng kích thích; mà quan trong nhất là CD40L trên tế bào T gắn vào CD40
trên tế bào B để tạo ra tín hiệu thứ hai.

KT

Hình1: Những phân tử có liên quan đến sự tương tác của tế bào B và các tế bào T trợ giúp
Kháng nguyên được nhận diện bởi tế bào B. Xảy ra sự đồng kích thích. Peptide của kháng
nguyên sau khi nhận diện sẽ được trình diện cùng với MHC lớp II. Các tế bào T nhận biết peptide
cùng với MHC và những thành phần đồng kích thích. Tế bào T biểu hiện ligand (phối tử) CD40.
Ligand này gắn CD40 trên tế bào B và những tế bào B phân chia rồi biệt hóa thành tương bào và
sản xuất kháng thể.

3


4/15/2014

C. Ứng dụng của mô hình này đến phức hợp kháng nguyên protein
(kháng nguyên phụ thuộc T)
Cơ chế tương tự được mô tả trên có thể áp dụng cho tất cả các phức
hợp kháng nguyên protein cần đến các tế bào T trợ giúp. Những kháng
nguyên này là các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức. Nếu một vật lạ được

nhận diện bởi tế bào B (tương tự như hapten) và một vật lạ khác hoặc tương
tự được nhận diện bởi tế bào T giúp đỡ (tương tự vật mang), sẽ dẫn đến mô
hình đáp ứng tương tự như trên .
D. Những tế bào B trong đáp ứng thứ cấp
Rất nhiều tế bào B nhớ được hình thành sau quá trình đáp ứng ban
đầu (sơ cấp). Các tế bào này mang những thụ thể có ái lực cao (Ig), cho
phép chúng gắn và trình diện kháng nguyên ở mức nồng độ thấp hơn nhiều
so với nồng độ cần cho đại thực bào hay tế bào tua (răng-tế bào dendritic).

Hình 2: Sự phối
hợp giữa các tế bào trong
đáp ứng miễn dịch Những tế
bào trình diện kháng nguyên
(e.g. macrophage, dendritic
cells) trình diện các kháng
nguyên cho tế bào T chưa
tham gia, từ đó hoạt hóa
chúng. Các tế bào B cũng
phân tích và trình diện
kháng nguyên cho tế bào T.
Sau đó chúng lại nhận tín
hiệu từ tế bào T giúp chúng
phân chia và biệt hóa. Một
số tế bào B trở thành tế bào
tạo kháng thể trong khi một
số khác trở thành tế bào B
nhớ.

4



4/15/2014

Giết KN nội bào

5


4/15/2014

2. CÁC KHÁNG NGUYÊN KHÔNG PHỤ THUỘC TUYẾN ỨC
Các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức (kháng nguyên không phụ
thuộc T) là những những kháng nguyên tạo ra những kháng thể trong điều
kiện không có tuyến ức (thiểu sản tuyến ức). Những kháng nguyên không phụ
thuộc T có các đặc tính sau đây :
1. Hoạt hóa tế bào B ở nồng độ cao, ví dụ các chất hoạt hóa tế bào B đa
dòng (những kháng nguyên giống lipopolysaccharide, LPS, đôi khi được gọi
là chất kich thich phân bào tế bào B - B cell mitogens).
2. Là những phân tử polimer lớn với các quyết định kháng nguyên giống
nhau lặp đi lặp lại.
3. Đề kháng với sự thoái giáng.
4. Một số kháng nguyên hoạt hóa cả hai loại tế bào B trưởng thành và
không trưởng thành; một số kháng nguyên khác chỉ hoạt hóa tế bào B trưởng
thành và như vậy không hiệu quả rõ rệt ở trẻ em do tế bào B vẫn chưa đủ
trưởng thành.
5. Đáp ứng với một vài kháng nguyên không phụ thuộc T chủ yếu đến từ
các tế bào B CD5.

6



4/15/2014

Không giống như những kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức, các kháng
nguyên không phụ thuộc tuyến ức:
1. không gây ra sự chuyển đổi lớp kháng thể (hầu hết là IgM)
2. không có tăng ái lực của kháng thể .
3. không gây đáp ứng thứ cấp (không có tế bào B trí nhớ).
Đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức quan
trọng do miễn dịch thể dịch là cơ chế chính trong hệ thống phòng vệ lại nhiều
vi khuẩn gây hại có polysaccharides trên màng tế bào. Do đó những người dù
đã bị ức chế hệ thống tế bào T có thể vẫn có khả năng đề kháng với một số
type vi khuẩn loại này.

7


4/15/2014

II. SỰ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ
A. Số phận của chất tạo miễn dịch
1. Sự thanh lọc sau khi tiêm lần đầu - Động học của sự thanh lọc
kháng nguyên được biểu diễn trên hình 1.
a) Phase cân bằng - phase đầu tiên: Trong suốt phase này, kháng
nguyên tạo nên sự cân bằng giữa nội mạch và ngoại mạch nhờ quá trình
khuếch tán. Thông thường tiến trình này xảy ra nhanh. Với một số kháng
nguyên không khuếch tán được, sẽ không có phase này.
b) Phase dị hóa: Trong phase này , tế bào và các enzyme của ký chủ
chuyển hóa kháng nguyên. Hầu hết các kháng nguyên được bắt giữ bởi đại
thực bào và một số tế bào thực bào khác. Thời gian sẽ phụ thuộc vào chất sinh

kháng nguyên và ký chủ.
c) Phase loại trừ: Trong phase này kháng thể mới được tổng hợp kết
hợp với kháng nguyên tạo ra phức hợp kháng nguyên/kháng thể rồi sau đó bị
thực bào và thoái giáng. Kháng thể xuất hiện trong huyết thanh chỉ sau khi
phase loại trừ miễn dịch kết thúc.

2. Sự thanh lọc sau khi kháng nguyên vào lần 2 - Nếu có kháng thể
lưu hành trong huyết thanh, tiêm kháng nguyên lần hai dẫn tới sự loại trừ
miễn dịch nhanh chóng. Nếu không có kháng thể lưu hành, sự tiêm kháng
nguyên lần hai xảy ra theo 3 phase nhưng quá trình khởi đầu của phase loại
trừ miễn dịch được kích hoạt nhanh chóng.

Hình 1

8


4/15/2014

B. Động học của đáp ứng kháng thể với kháng nguyên phụ thuộc T
1. Đáp ứng kháng thể lần thứ nhất - hình 2.
a) Phase cảm ứng, tiềm tàng hay phase chậm- trong phase này, kháng
nguyên được nhận diện như vật thể lạ và tế bào xử lý KN, biệt hóa, tăng sinh
và để đáp ứng với kháng nguyên. Thời gian của phase này thay đổi tùy theo
kháng nguyên nhưng thường từ 5-7 ngày.
b) Phase sản xuát kháng thể (log hay lũy thừa)- Trong phase này nồng độ
kháng thể tăng theo cấp số nhân tùy vào tế bào B được kích thích bởi kháng
nguyên, biệt hoá thành tương bào và sản xuất kháng thể. Lóp kháng thể là
IgM.
c) Phase bình nguyên hay ổn định- Trong phase này kháng thể được sản

xuất ra cân bằng với kháng thể bị thoái biến, vì thế không gia tăng nồng độ
kháng thể.
d) Phase giảm sút nồng độ kháng thể- Trong phase này kháng thể bị thoái
biến nhiều hơn kháng thể được sản xuất ra, nên nồng độ kháng thể giảm.

Hình 2

9


4/15/2014

2. Đáp ứng kháng thể lần thứ hai, đáp ứng trí nhớ (memory or
anamnestic response) (hình 3)
a) Phase chậm - Trong một đáp ứng thứ cấp (lần 2), phase chậm này
ngắn hơn so với trong đáp ứng sơ cấp (lần1).
b) Phase lũy thừa - Diễn ra nhanh hơn với nồng độ kháng thể cao hơn.
Lớp kháng thể là IgG.
c) Phase ổn định.
d) Phase giảm - Phase này diễn ra chậm và kháng thể tồn tại đến vài
tháng, năm hay thậm chí cả đời.
C. Tính đặc hiệu của đáp ứng lần 1 và lần 2
Kháng thể tìm thấy trong đáp ứng với kháng nguyên mang tính đặc hiệu
cho kháng nguyên đó dù nó cũng có thể phản ứng chéo với những kháng
nguyên khác có cấu trúc tương tự. Về cơ bản đáp ứng thứ cấp chỉ xảy ra trên
kháng nguyên cùng loại đã gặp trong đáp ứng sơ cấp. Tuy nhiên một kháng
nguyên gần tương tự có thể gây ra một phản ứng thứ cấp (ngoại lệ hiếm).

Hình 3


10


4/15/2014

D. Thay đổi của kháng thể trong đáp ứng lần 1o và 2o
1. Sự đa dạng của lớp Ig- trong đáp ứng sơ cấp , lớp kháng thể chính
được tạo ra là IgM trong khi trong đáp ứng thứ cấp là IgG (hoặc IgA hoặc
IgE) (hình 4). Các kháng thể tồn tại lâu trong đáp ứng thứ phát là kháng thể
IgG. (hình 5)
2. Ái lực - Ái lực của IgG tạo thành tăng dần dần trong suốt quá trình
đáp ứng, đặc biệt sau 1 liều thấp kháng nguyên (hình 5) và rõ rệt nhất sau
đáp ứng thứ phát (hình 6)
Giải thích cho sự trưởng thành về tính ái lực là sự chọn lọc theo dòng
(hình 6). Giả thiết thứ 2 là sau sự chuyển đổi lớp trong đáp ứng miễn dịch,
đã có sự đột biến khiến kháng thể nên tăng về ái lực. Nhiều bằng chứng
thực nghiệm cho cơ chế này, nhưng người ta chưa rõ bằng cách nào mà
cơ chế đột biến được hoạt hóa sau khi tiếp xúc với kháng nguyên.

3. Avidity - do tăng tính ái lực, avidity (tính háo) của kháng thể cũng tăng lên
sau đáp ứng.
4. Phản ứng chéo - Do tính ái lực cao trong đáp ứng, khả năng phản ứng
chéo vì thế có thể tăng theo.

11


4/15/2014

Hình 4


Hình 5

12


4/15/2014

E. Các hiện tượng tế bào trong đáp ứng lần 1 và 2 với kháng nguyên
phụ thuộc T
1. Đáp ứng nguyên phát (hình 7)
a) Phase chậm - Dòng của tế bào T và B với những thụ thể kháng nguyên
thích hợp gắn vào kháng nguyên, trở nên hoạt hóa và bắt đầu tăng sinh.
Những dòng tế bào B tăng sinh sẽ biệt hóa và sản xuất kháng thể.
b) Phase lũy thừa - Các tương bào khởi động tiết IgM do gen chuỗi nặng
Cμ gần nhất với gene tái sắp xếp VDJ. Những tế bào B chuyển dạng từ IgM
thành IgG, IgA hay IgE. Do ngày càng nhiều tế bào B tăng sinh và biệt hóa
thành các tế bào tiết kháng thể, nồng độ kháng thể tăng theo cấp số nhân.
c) Phase ổn định - Khi kháng nguyên bị dọn dẹp, tế bào B và T không còn
được hoạt hóa. Thay vào đó, những cơ chế gây điều hòa ngược đáp ứng miễn
dịch bắt đầu, các tương bào bắt đầu chết. Phase ổn định đạt tới khi tốc độ tổng
hợp kháng thể bằng tốc độ phá hủy kháng thể.
d) Phase giảm sút - Khi không còn kháng thể mới nào được sản xuất do
kháng nguyên không còn hiện diện để hoạt hóa tế bào T và B và các kháng thể
còn sót cũng được hủy từ từ, là đến pha giảm sút.

Hình 7

13



4/15/2014

2. Đáp ứng thứ cấp (hình 8)
Không phải tất cả tế bào T và B được kích thích bởi kháng nguyên trong
suốt thời kì đáp ứng sẽ bị tiêu húy hết. Một số trở thành tế bào trí nhớ.
Trong đáp ứng thứ cấp không chỉ tế bào T và B được hoạt hóa, những tế
bào trí nhớ cũng được hoạt hóa và do đó thời gian của phase cảm ứng sẽ
ngắn lại trong đáp ứng thứ cấp. Do có sự tăng sinh của dòng các tế bào đã
được kích thích, tỉ lệ sản xuất kháng thể cũng tăng lên trong phase lũy thừa và
nồng độ cũng tăng lên nhiều.
Tương tự, tế bào trí nhớ B sẽ chuyển đổi sang sản xuất IgG (IgA hay
IgE), lớp IgG được tạo ra nhiều hơn trong đáp ứng thứ cấp. Hơn nữa, dó có
tăng sinh dòng tế bào trí nhớ T là yếu tố giúp chuyển đổi tế bào B sang sản
xuất IgG (IgA or IgE).

Hình 8

14


4/15/2014

F. Đáp ứng kháng thể với kháng nguyên không phụ thuộc T
Đáp ứng với kháng nguyên không phụ thuộc T đặc trưng là sự sản xuất
hầu hết là kháng thể lớp IgM và không có đáp ứng thứ cấp. Tiếp xúc lần hai với
kháng nguyên dẫn đến đáp ứng nguyên phát lần nữa. (hình 9).

Hình 9


15


4/15/2014

Tài liệu
Roitt, Brostoff, Male. Immunology 6th Edition, Mosby, 2002

16