Thuốc kháng retrovirus III:
Dược động học và
tương tác thuốc
HAIVN
Chương trình AIDS trường Y khoa
Harvard tại Việt Nam


Mục tiêu học tập
Kết thúc bài trình bày này, học viên sẽ có khả
năng:







Kể tên 4 thành phần của dược động học.
Trình bày tầm quan trọng của hệ thống P450 của
gan trong chuyển hóa thuốc.
Kể tên một chất gây cảm ứng thuốc P450 và hai
chất ức chế thuốc P450.
Trình bày ảnh hưởng của Rifampin trên nồng độ
thuốc NVP và EFV trong máu.
Trình bày ảnh hưởng của Rifampin trên nồng độ
thuốc ức chế Protease (PI) trong máu
Nêu tên 2 cặp NRTI khác nhau không nên kê đơn
do tương tác thuốc.
2

Đại cương bài trình bày





Tổng quan dược động học và các yếu tố ảnh
hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải
trừ thuốc
Xem xét ý nghĩa của hệ thống enzyme
cytochrom P450
Nhấn mạnh những tương tác thuốc quan trọng
trong chăm sóc HIV

3


Dược động học – Định nghĩa


Nghiên cứu về cách thuốc đi vào,
tương tác với và rời khỏi cơ thể, bao
gồm:
 Hấp

thu
 Phân bố
 Chuyển hóa
 Bài tiết



Hay, “Cơ thể tác động gì đến thuốc”
4


Hấp thu thuốc
Định nghĩa Sự di chuyển của thuốc từ vị trí cho
dùng (dạ dày, tĩnh mạch, da) vào đến
dòng máu

5


Các yếu tố ảnh hưởng đến sự
hấp thu thuốc


Thay đổi pH dạ dày
–

Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường acid
(Itraconazole, Ketoconazole, Indinavir, Atazanavir)
–
–

–




BN AIDS sản sinh ít acid dịch vị
Tránh thuốc kháng acid

Những thuốc khác hấp thu tốt hơn trong môi trường
pH cao hơn (DDI)

Có hoặc không có sự hiện diện của thuốc khác
–

DDI làm giảm sự hấp thu của itraconazole,
ketoconazole, indinivir (nên uống cách nhau ít nhất
1 giờ)
6


Phân bố thuốc
Định nghĩa –
Sau khi hấp thu hoặc dùng đường toàn thân đưa
thuốc vào máu, thuốc phân bố đến các dịch kẽ
và dịch nội bào rồi cuối cùng vào mô cơ thể.

7


Yếu tố ảnh hưởng đến phân
bố thuốc






Cung lượng của tim và lưu lượng máu đến các cơ quan và mô
cơ thể
Độ thấm và tích tụ thuốc trong mô
Gắn kết protein
– Hầu hết thuốc HIV gắn với glycoprotein acid alpha-1 hoặc
albumin
– Mức gắn kết protein thay đổi giữa các ARV
–
–
–

–

Các NRTI (ngoại trừ ABC): < 25%
ABC, NVP, IDV: 50-60%
EFV, các PI khác: > 98%

Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và
ngay ở cùng một bệnh nhân
8


Chuyển hóa thuốc
Định nghĩa –


Quá trình chuyển đổi thuốc từ dạng có hoạt
tính thành các chất chuyển hóa không có
hoạt tính để có thể bài tiết khỏi cơ thể dễ

dàng hơn.

9


Các enzyme Cytochrome P450




Họ enzyme cytochrome P450 (CYP) là hệ enzyme
chủ yếu liên quan đến chuyển hóa thuốc.
Chuyển hóa qua trung gian CYP chủ yếu diễn ra ở
gan
CYP3A là enzyme quan trọng nhất và chịu trách
nhiệm giáng hóa và thanh thải nhiều thuốc nhất,
trong đó có phần lớn các PI và NNRTI.

10


Ảnh hưởng của thuốc trên CYP450


Hoạt tính của các enzyme CYP450 có thể bị
ảnh hưởng bởi nhiều loại thuốc.



Các thuốc ảnh hưởng đến CYP450 được chia

ra các chất cảm ứng và các chất ức chế.

11


Chất cảm ứng CYP450


Chất cảm ứng dẫn đến






Tăng hoạt tính của CYP450
Giáng hóa và thanh thải các thuốc khác nhanh
hơn
Giảm nồng độ của các thuốc khác

Các chất cảm ứng enzyme quan trọng gồm:




Rifampin
NVP
EFV

12



Chất ức chế CYP450


Chất ức chế dẫn đến






Giảm hoạt tính CYP450
Giáng hóa và thanh thải các thuốc khác chậm
hơn
Tăng và kéo dài nồng độ của các thuốc khác

Các chất ức chế enzyme quan trọng gồm:




Ritonavir
Ketoconazole
Itraconazole

13


Các cơ chất CYP450





Những thuốc mà chuyển hóa nhờ CYP450 (cơ chất) có
thể chịu ảnh hưởng bởi sự có mặt của chất ức chế hoặc
cảm ứng.
Những thuốc thường dùng chuyển hóa nhờ CYP450 gồm:











NVP
EFV
LPV/r (Aluvia)
Rifampin
Methadone
Ketoconazole
Itraconazole
Clarithromycin & Erythromycin
Simvastatin & Lovastatin
Viên thuốc tránh thai


14


Ảnh hưởng của thuốc trên CYP450




Thuận lợi : Dùng thuốc ức chế protease (PI),

Ritonavir (chất ức chế) có thể dùng chung với
một thuốc PI thứ hai để làm chậm sự giáng
hóa và thanh thải của thuốc PI thứ hai này.
Điều này dẫn đến nồng độ thuốc trong máu
kéo dài hơn và cao hơn, và giảm được liều
lượng thuốc PI thứ 2 cần dùng.
Bất lợi: Dùng Rifampin (chất cảm ứng) với
nhiều thuốc ARV dẫn đến giáng hóa và thanh
thải những thuốc này nhanh hơn, làm cho
nồng độ thuốc trong máu thấp không chấp
nhận được.
15


Bài tiết thuốc
Định nghĩa 

Thuốc được thải loại ra khỏi cơ thể dưới dạng không
biến đổi hoặc dưới dạng các chất chuyển hóa.
–


–

Thận – cơ quan quan trọng nhất trong việc
bài tiết thuốc
Gan-Ruột – những chất được bài tiết trong
phân chủ yếu là các thuốc dùng đường
uống không được hấp thu hoặc các chất
chuyển hóa thuốc được bài tiết trong mật
hoặc được bài tiết trực tiếp vào đường ruột.

16


Yếu tố ảnh hưởng đến bài
tiết thuốc


Suy thận



Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu



Suy gan

17



Các tương tác thuốc quan trọng
với các ARV và giữa các ARV
với nhau


Rifampin và các thuốc HIV
Qua cảm ứng enzyme Cytochrom P450, Rifampin
làm giảm nồng độ trong máu của:


PI



NNRTI (NVP, EFV)



Methadone



Các thuốc kháng nấm

19


Rifampin và nồng độ ARV
trong máu

SQV

Rifampin

IDV

NFV

LPV

NVP

EFV













84%

89%


82%

75%

37%

25%

Không dùng PI với Rifampin
Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92
20


Rifampin và Nevirapine


RIF làm giảm nồng độ NVP xuống 37%



Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này còn
đang tranh cãi.



Một số nghiên cứu chứng minh có giảm kết cục
virus học với việc sử dụng điều trị ARV có NVP
cùng với điều trị lao có RIF trong khi những
nghiên cứu khác lại không chứng tỏ điều này.




Có thể có nguy cơ ngộ độc gan cao hơn với
NVP và điều trị lao cũng là một quan ngại.

21


Rifampin và Efavirenz


RIF làm giảm nồng độ EFV xuống 25%



Sự giảm này không thấy có ảnh hưởng đáng kể
gì trên kết cục lâm sàng.



Hướng dẫn BYT khuyến cáo EFV ở liều chuẩn
(600 mg/ngày) khi dùng với RIF.

22


Rifampin và các NNRTI:
Kết luận



Ở những bệnh nhân điều trị lao, EFV là NNRTI ưu
tiên.



Những bệnh nhân đang dùng NVP lúc có chẩn
đoán lao nên chuyển sang EFV nếu có thể được.



Nếu không có EFV, hoặc chống chỉ định (mang thai
ba tháng đầu), hoặc không dung nạp EFV thì có thể
dùng NVP ở liều chuẩn.

23


Rifampin và
Lopinavir/Ritonavir


RIF giảm nồng độ LPV xuống > 75%



Nên tránh kết hợp nếu có thể được.



Những bệnh nhân cần điều trị lao có RIF và

điều trị ARV có PI có thể điều trị bằng LPV/r
“siêu tăng cường”.






Liều LPV = Liều RTV
LPV 400mg/RTV 400mg hai lần mỗi ngày
Aluvia 2 viên + Ritonavir 3 viên hai lần mỗi ngày

Có sẵn khi giới thiệu chuyển lên PKNT tuyến
tỉnh
24


Các thuốc chống nấm + ARV:
Fluconazole (FLUC)


FLUC + NVP = ↑ nồng độ NPV
 Có

thể tăng ngộ độc gan
 Theo dõi sát

25