22/01/2015

MỤC TIÊU HỌC TẬP

SỬ DỤNG THUỐC
TRÊN BỆNH NHÂN SUY GIẢM
CHỨC NĂNG GAN, THẬN

BN suy
gan

BN suy
thận

Sự thay đổi các
thông số dược
động học

Sự thay đổi các
thông số dược
động học

Quan điểm
kê đơn và chú ý
khi dùng thuốc

Phương pháp
hiệu chỉnh liều

Bộ môn Dược lâm sàng – ĐH Dược Hà Nội

1/22/2015

1

1/22/2015

2

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1. Drug and the liver, Pharmaceutical Press 2008
1 Sách Dược lâm sàng1.
sàng NXB Y học
2. Drug prescribing in renal failure, American college
of physician 2007
2. Handout bài giảng của giảng viên
3. Renal pharmacotherapy: Dosage adjustment of
medications eliminated by kidneys, Springer 2013

1/22/2015

3

1/22/2015

4

1



22/01/2015

DƯỢC ĐỘNG HỌC

VÌ SAO PHẢI QUAN TÂM ĐẾN
VIỆC SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN
SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN, THẬN?

ADME

1/22/2015

5

Vòng
THUỐC

Metabolism

Excretion

Chuyển hóa

Thải trừ

Absorption

Distribution


Metabolism

Excretion

Hấp thu

Phân bố

Chuyển hóa

Thải trừ

22/01/2015

Các thông số dược động học cơ bản

AUC, Cp

Vd

GAN
Vòng

Tổ

tuần

THUỐC


chức
hoàn

GAN
Tổ

tuần
hoàn

THẬN

Distribution

Excretion

Hấp thu

Phân bố

Thải trừ

THẬN

T1/2
Các thông số dược động học cơ bản

ClH

chức


Absorption
22/01/2015

6

7

22/01/2015

Các thông số dược động học cơ bản

ClR
8

2


22/01/2015

Hệ quả của việc thay đổi Cl toàn phần

GAN và THẬN là hai cơ quan chính
chuyển hóa và thải trừ thuốc

- Thay đổi mức độ “tiếp xúc” với thuốc: Cp và AUC

AUC 

Cltoàn phần = Cl thận + Cl gan + Clcơ quan khác


FD
Cl

Khi Cl giảm, liều thuốc (D) không
đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và
độc tính

 Clthận + Clgan
- Thay đổi thời gian bán thải T1/2
Suy giảm chức năng gan, thận

t1 / 2 

làm thay đổi Cl toàn phần
1/22/2015

9

1/22/2015

0,693 xVd
Cl

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc sẽ bị kéo
dài.
- Thời gian thuốc thải trừ hết: 7 T1/2
- Thời gian thuốc đạt cân bằng: 5 T1/2
10

Mức độ thay đổi khác nhau

phụ thuộc vào con đường thanh thải của thuốc

Cltoàn phần  Clthận + Clgan

T1/2

Cần xác định tương quan giữa Clgan và Clthận
- Nếu Cl thận >>> Cl gan: Cl toàn phần ≈ Cl thận

Doxycyclin

Lưu ý trên bệnh nhân suy thận
- Nếu Cl thận <<< Cl gan: Cl toàn phần ≈ Cl gan
1/22/2015

Sự thay đổi t1/2 theo CLcr

11

Lưu ý trên bệnh nhân suy gan

3


22/01/2015

Ví dụ:
Thông tin về thanh thải của một thuốc được mô tả như sau:

Cltoàn phần  Clthận + Clgan


Cần xác định tương quan giữa Clgan và Clthận
- Nếu thuốc chuyển hóa, thải trừ qua cả thận và gan
Lưu ý tỉ lệ thuốc thải trừ qua mỗi cơ quan

Khi sử dụng thuốc này trên BN suy giảm
chức năng thận: quan tâm đến 33% phần
thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính

Quan tâm đến Fe (tỉ lệ thuốc thải qua thận
ở dạng còn hoạt tính)

Ví dụ:
Thông tin về thanh thải của một thuốc được mô tả như sau:

Khi sử dụng thuốc này trên BN suy giảm
chức năng gan: quan tâm đến 66% chuyển
hóa qua gan, sau đó thải qua thận và gan,
mật

Khác nhau giữa GAN và THẬN
trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

GAN: Chuyển hóa
1/22/2015

THẬN: Thải trừ
16

4



22/01/2015

Khác nhau giữa GAN và THẬN
trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN
Thông số PK
ảnh hưởng phức tạp hơn

Thông số PK
dễ dự đoán hơn

Lưu ý khi kê đơn và
sử dụng thuốc

Phương pháp chỉnh liều

1/22/2015

17

CÁC BỆNH LÝ GAN THƯỜNG GẶP

1/22/2015

18

TÁC ĐỘNG CỦA CÁC BỆNH LÝ VỀ GAN


-Viêm gan virus

Thay đổi lưu lượng máu qua gan

- Xơ gan

Giảm chức năng tế bào gan:

- Tắc mật

- Giảm khả năng chuyển hoá
- Rối loạn
ạ khả năngg bài tiết mật
ậ
- Giảm khả năng tạo protein

1/22/2015

19

1/22/2015

20

5


22/01/2015


THANG ĐIỂM CHILD PUGH

CÁC THÔNG SỐ PHẢN ÁNH MỨC ĐỘ NẶNG
TRONG BỆNH LÝ GAN
Các kết quả xét nghiệm sinh hóa máu
- AST,ALT
- Bilirubin
- Albumin
- Nồng độ protein
Thang điểm Child Pugh
Thang điểm MELD

1/22/2015

21

1/22/2015

THANG ĐIỂM MELD

22

Tuy
nhiên

Các thông số chỉ phản ánh mức độ nặng của tình trạng bệnh lý gan, mà
không phản ánh được sự thay đổi trong chuyển hóa thuốc

Mỗi thuốc có con đường chuyển hóa riêng, qua các hệ enzym gan khác
nhau


Khó khăn cho việc dự đoán xu hướng thay đổi các thông số
PK và sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy gan
1/22/2015

23

1/22/2015

24

6


22/01/2015

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
SINH KHẢ DỤNG
(F%)

SINH KHẢ
Ả DỤNG

-Đối với các thuốc có chuyển hóa bước 1 qua gan: sinh khả dụng

(F%)

tăng.

- Nguyên nhân:
+ Giảm chuyển hóa bước 1
+ Giảm lưu lượng máu qua gan
+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu
nối cửa chủ (TIPs)
Tuần hoàn bàng hệ

1/22/2015

25

1/22/2015

26

Chứng

Xơ gan

Nồng đđộ Propranolol trrong máu

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
SINH KHẢ DỤNG
(F%)
-Đối với các thuốc có chuyển hóa bước 1 qua gan: sinh khả dụng
tăng.
- Nguyên nhân:
+ Giảm chuyển hóa bước 1
+ Giảm lưu lượng máu qua gan
+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu

nối cửa chủ (TIPs)
1/22/2015

Cầu nối cửa chủ (TIPS)

27

1/22/2015

28

7


22/01/2015

Sự biến đổi sinh khả dụng của một số thuốc
trên bệnh nhân xơ gan

Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with
hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Dec;64(12):1147-61.
1/22/2015

Sự biến đổi sinh khả dụng của omeprazol
trên bệnh nhân xơ gan

Pharmacokinetics of omeprazole in patients with liver cirrhosis and extra
hepatic portal venous obstruction.
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003 Oct;25(8):625-30.
29


1/22/2015

30

Nồng độ của midazolam trên BN xơ gan và đặt TIPS
THỂ TÍCH PHÂN BỐ
 Giảm

tổng hợp protein tại gan
Giảm liên kết
ế Thuốc
ố - Protein
Tăng fu
Tăng Vd

 Tăng thể tích dịch ngoại bào
Hepatic and intestinal cytochrome
P4503A activity in cirrhosis: effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunts.
Chalasani N, Gorski JC, Patel NH, Hall SD, Galinsky RE.
Hepatology. 2001 Dec;34(6):1103-8.
1/22/2015

31

8


22/01/2015


SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
Vd (L)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

BT

Xơ
gan

Cl (mL/ph)
Xơ
BT
gan

t1/2 (giờ)
Xơ
BT
gan

Propranolol

290

380

860

580


4,0

11,2

Verapamil

296

481

1571

545

2,8

13,0

Furosemid

9

12

142

120

1,2


2,1

Theophyllin

0,48*

0,56*

63**

19**

6,0

28,8

Thuốc

ĐỘ THANH THẢI
(CL)

E > 0,7
H

(QH x CIn )

E < 0,3

Ghi chú: * đơn vị là L/kg


ClH
Hệ số chiết xuất qua gan

**đơn vị là ml/h/kg

(Theo Willians R.L. và Manelok R.D. 1980)

1/22/2015

EH 

Cl H
QH

ClH  QH * EH

34

ĐỘ THANH THẢI GAN

ĐỘ THANH THẢI GAN

1/22/2015

(QH x COut )

Cl H  Q H * E H

 f u . Cl i

Cl H  Q H . E H  Q H .
 Q H  f u . Cl i

f u  Cli
EH 
Q H  f u  Cl i

QH:
fu:
Cli:
EH:
35

1/22/2015





Lưu lượng máu qua gan
Tỉ lệệ thuốc ở dạng
ạ g tự
ự do (u:
( unbound))
Độ thanh thải nội tại (i: intrinsic)
Hệ số chiết xuất (H: hepatic)
36

9



22/01/2015

ĐỘ THANH THẢI GAN

 f u . Cl i
Cl H  Q H . E H  Q H .
 Q H  f u . Cl i
Thuốc có EH > 0,7

ĐỘ THANH THẢI GAN





 f u . Cl i
Cl H  Q H . E H  Q H .
 Q H  f u . Cl i

Thuốc có EH < 0,3

Thuốc có EH > 0,7

Thuốc có EH < 0,3

ClH  fU. Cli

ClH  QH


1/22/2015

37

1/22/2015

EH = 0,3 - 0,7
Aspirin
Quinidin
Codein
Nortriptylin
Desipramin
Nifedipin

38

Thuốc có EH > 0,7:

EH CỦA MỘT SỐ THUỐC
EH  0,3
Diazepam
Indomethacin
Isoniazid
Naproxen
Phenobarbital
Phenylbutazon
Phenytoin
Procainamid
Salicylat
Theophyllin

Tolbutamid
Valproat
Warfarin
1/22/2015





ClH  QH

Lưu lượng máu qua gan (QH)

EH  0,7
Alprenolol
Labetalol
Lidocain
Metoprolol
Morphin
Nitroglycerin
Pentazocin
Pethidin
Propranolol
Propoxyphen
Verapamil

QH = 1,5 L/ph

Bệnh gan


Lưu lượng máu qua
gan

Xơ gan:
- Vừa



- Nặng



Viêm gan:
0.3 L/ph
(ĐM gan)
39

1/22/2015

1,2 L/ph
(TM cửa)

- Virus

 Hoặc 

- Rượu

 Hoặc 
40


10


22/01/2015

Trước đây: Một số nghiên cứu đã chứng minh hệ Glucuronyl transferase
ít bị ảnh hưởng trong các bệnh lý về gan

ClH  (fU. Cli)
Hoạt tính (mmol/phót/mg prrotein

Thuốc có EH < 0,3:
Suy giảm chức năng gan:
 GiẢM

khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử)

 Giảm Cli
 Giảm ClH

 Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ???

1/22/2015

41

VD minh họa cho ảnh hưởng của kiểu chuyển hóa đến ClH

Hoạt tính của các enzym liên hợp tại gan trên bệnh nhân suy gan


1/22/2015

VD minh họa cho ảnh hưởng của kiểu chuyển hóa đến ClH

ĐỘ THANH THẢI CỦA DẪN CHẤT BZD

Diazepam
Oxy hoá
Thải ra nước tiểu

Nordiazepam

Clearance (ml/ph) 

Thuốc

Bình thường

Viêm gan

Oxazepam

112  47
112   

[137  21]NS
[137  

Diazepam


15,1   1,8

[9,8    1,8]S

Oxy hoá

Oxazepam

Liên hợp glucuronic

Chuyển hoá của các dẫn chất benzodiazepin
1/22/2015

42

43

(Theo Klotz. U. vµ Cs. 1980)
1/22/2015

44

11


22/01/2015

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC


Tuy nhiên

THỜI GIAN BÁN THẢI
(T1/2)

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng glucuronyl
transferase (UGT) chỉ được bảo tồn khi:
- Xơ gan ở mức độ nhẹ, trung bình

• ClH đa số giảm

- Trên một số dạng isoform UGT nhất định (VD: UGT1A3

• Vd có thể tăng

và UGT1A4 trong trường hợp của oxazepam)

 T1/2 tăng

1. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with
hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Dec;64(12):1147-61.
2. Drug and the liver, Pharmaceutical Press 2008
1/22/2015

45

1/22/2015

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

Vd (L)

TÓM TẮT

BT

Xơ
gan

Cl (mL/ph)
Xơ
BT
gan

Propranolol

290

380

860

580

4,0

11,2

Verapamil


296

481

1571

545

2,8

13,0

9

12

142

120

1,2

2,1

Thuốc

t1/2 (giờ)
Xơ
BT
gan


Suy giảm chức
năng GAN

- AUC, F tăng

E > 0,7

E < 0,3
Furosemid
Theophyllin

0,48*

0,56*

Ghi chú: * đơn vị là L/kg

63**

19**

6,0

**đơn vị là ml/h/kg

(Theo Willians R.L. và Manelok R.D. 1980)

46


28,8

- Cl giảm
- t1/2 kéo dài
- Vd có thể
tăng
Quan điểm kê
đơn và lưu ý
khi sử dụng
1/22/2015

Thuốc có nguy cơ tích
lũy, tăng độc tính

Cần lưu ý cách lựa chọn thuốc.
Nếu bắt buộc sử dụng các thuốc
chuyển hóa qua gan, cân nhắc
chỉnh liều, theo dõi đáp ứng điều
trị, độc tính.
48

12


22/01/2015

Một số thuốc chỉnh liều dựa trên phân loại Child pugh

QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO
BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN

- Nên chọn thuốc
+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc
+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic trên
bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ, trung bình
- Tránh kê đơn những thuốc:
+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu.
+ Có tỷ lệ liên kết protein cao.
- Giảm liều
những thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng con đường oxy hóa qua
cytocrom P 450, các con đường liên hợp khác... Giảm liều phải
tùy
trường hợp cụ thể và theo các khuyến cáo với từng thuốc49
1/22/2015

Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores.
Spray JW, Willett K, Chase D, Sindelar R, Connelly S.
Am J Health Syst Pharm. 2007 Apr 1;64(7):690, 692-3
1/22/2015

50

KHÔNG CÓ QUY TẮC CHỈNH LIỀU CỐ ĐỊNH TRÊN
BỆNH NHÂN SUY GAN

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Drug dosage recommendations in patients with chronic liver disease.
Periáñez-Párraga L, Martínez-López I, Ventayol-Bosch P, PuigventósLatorre F, Delgado-Sánchez O.
1/22/2015
Rev Esp Enferm Dig. 2012 Apr;104(4):165-84.


51

1/22/2015

52

13


22/01/2015

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sinh khả dụng (F%)
Ảnh hưởng không rõ ràng, cơ chế chưa rõ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ
(Vd)

1/22/2015

53

Thay đổi Vd ở bệnh nhân suy thận

1/22/2015


54

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

BN suy thận, Vd của thuốc thường không đổi
(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi đó
Vd của các thuốc tan trong nước sẽ tăng)

ĐỘ THANH THẢI

Vd của thuốc thường không đổi → C0 thường
không đổi
(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi Vd
tă C0 sẽẽ bị giảm)
tăng,
iả )

1/22/2015

(Cl)

55

1/22/2015

56

14



22/01/2015

Ví dụ: Chuyên luận về Piroxicam trong Dược thư Quốc gia

NHẮC LẠI
Khi mô tả về thông tin dược động học của thuốc:
-Thuốc được thanh thải khỏi cơ thể như thế nào: bao
qua ggan,, bao nhiêu% qua
q thận
ậ ở dạng
ạ g còn
nhiêu % q
hoạt tính
-Với phần thuốc chuyển hóa qua gan, chất chuyển hóa
tiếp tục được thải trừ như thế nào: bao nhiêu % qua
thận, bao nhiêu phần trăm qua mật

“Piroxicam được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Nồng độ
đỉnh trong huyết tương xuất hiện từ 3 - 5 giờ sau khi uống
thuốc.
Th ố gắn
Thuốc
ắ rất
ất mạnhh với
ới protein
t i huyết
h ết tương
tươ (khoảng
(kh ả 99%).
99%)

Thể tích phân bố xấp xỉ 120 ml/kg. Nồng độ thuốc trong
huyết tương và trong hoạt dịch xấp xỉ bằng nhau khi ở trạng
thái thuốc ổn định. Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu ở
dạng không thay đổi. Chuyển hóa chủ yếu của thuốc là
hydroxyl - hóa vòng pyridin, tiếp theo là liên hợp với acid
glucuronic sau đó chất liên hợp này được thải theo nước
glucuronic,
tiểu”.

Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, quan tâm chính
đến
phần thuốc thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính 57
1/22/2015

“Omeprazol được hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 đến
6 giờ. Khả dụng sinh học khoảng 60%. Thuốc gắn nhiều vào protein
huyết tương (khoảng 95%) và được phân bố ở các mô, đặc biệt là ở tế
bào viền của dạ dày. Khả dụng sinh học của liều uống một lần đầu
tiên là khoảng 35. Nửa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút).
Omeprazol hầu như được chuyển hóa hoàn toàn tại gan, đào thải
nhanh chóng, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân.
Dược động học của thuốc không bị thay đổi có ý nghĩa ở người cao
tuổi
ổi hay
h người
ời bệnh
bệ h bị suy chức
hứ năng
ă thận.
hậ Ở người

ời bị suy chức
hứ
năng gan, thì khả dụng sinh học của thuốc tăng và độ thanh thải
thuốc giảm.”

1/22/2015

58

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính đối với
một số kháng sinh

Ví dụ: Chuyên luận về Omeprazol trong Dược thư Quốc gia

Tránh nhầm lẫn

1/22/2015

59

Kháng sinh
Aminosid
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Macrolid
Azithromycin
Clarithromycin
Quinolon
Ciprofloxacin

Moxifloxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Glycopeptid
Vancomycin
1/22/2015

% thải trừ qua thận ở dạng
còn nguyên hoạt tính
95%
95%
95%
6-12%
15%
50-70%
19%
30%
68-80%
90-100%
60

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

15


22/01/2015

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt
tính đối với một số kháng sinh

Kháng sinh

Với các thuốc có tỷ lệ cao thải trừ qua thận ở dạng
còn hoạt tính, khi suy thận, Clthận của thuốc giảm,
dẫn đến Cltoàn bộ của thuốc giảm

% thải trừ qua thận ở dạng
còn nguyên hoạt tính

Cephalosporin
Cefaclor
Cefazolin
Cefepim
Cefotaxim
Ceftazidim
Ceftriaxon
Cefuroxim
Cefoperazon
Sulbactam
Carbapenem
Imipenem
Meropenem

70%
75-95%
85%
60%
60-85%
30-65%
90%

20%
50-80%

HẬU QUẢ GÌ ???
t1/ 2 

20-70%
65%

1/22/2015

61

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

0,693  Vd
Cl

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc
sẽ bị kéo dài.
Lưu ý quy tắc: sau 7 x t1/2,
thuốc mới được coi như
1/22/2015
thải trừ hết ra khỏi cơ thể

AUC 

FD

Cl

Khi Cl giảm, liều thuốc
(D) không đổi, AUC sẽ
tăng, nguy cơ tích lũy và
độc tính
62

Tùy theo đặc tính dược động học của thuốc, suy giảm chức năng
thận ảnh hưởng đến t1/2 của thuốc với các mức độ khác nhau

T1/2
THỜI GIAN BÁN THẢI
(T1/2)
Doxycyclin

1/22/2015

63

1/22/2015

Sự thay đổi t1/2 theo CLcr

CLcr
64

16



22/01/2015

Thay đổi t1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối
(ESRD- End state of renal disease)
% thải trừ qua thận ở
dạng còn nguyên hoạt
tính

Kháng sinh
Aminosid
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Macrolid
Azithromycin
Clarithromycin
Quinolon
Ci fl
Ciprofloxacin
i
Moxifloxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Glycopetid
Vancomycin

T1/2 (h)
Chức năng thận
bình thường


% thải trừ qua thận
ở dạng còn nguyên
hoạt tính

Kháng sinh
ESRD

95%
95%
95%

1.4-2.3
1.8
2.5

17-150
20-60
27-60

6-12%
15%

10-60
2.3-6

?
22

50-70%
50

70%
19%
30%
68-80%

33-66
12
3.5-6.5
5-8

69
6-9
14.5-16.2
8
28-37

90-100%

6-8

200-250

1/22/2015

Thay đổi t1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối
(ESRD- End state of renal disease)

Cephalosporin
Cefaclor
Cefazolin

Cefepim
Cefotaxim
Ceftazidim
Ceftriaxon
Cefuroxim
C f
Cefoperazon
Sulbactam
Carbapenem
Imipenem
Meropenem

T1/2 (h)
Chức năng thận
bình thường

ESRD

70%
75-95%
85%
60%
60-85%
30-65%
90%
20%
50-80%

1
2

2.2
1
1.2
7-9
1.2
16 3
1.6-3
1

3
40-70
18
15
13-25
12-24
17
Khô đổi
Không
10-21

20-70%
65%

1
1.1

4
6-8

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

65

Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–579

1/22/2015

66

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 1988, p. 503-509

Thay đổi AUC ở bệnh nhân suy thận

Với các thuốc có tỷ lệ cao thải trừ qua thận ở dạng
còn hoạt tính, khi suy thận, Clthận của thuốc giảm,
dẫn đến Cltoàn bộ của thuốc giảm
Nång ®é

cpeak

AUC 

auc

FD
Cl

mic

HẬU QUẢ GÌ ???


time>MIC

Thêi gian

t1/ 2 

0,693  Vd
Cl

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc
sẽ bị kéo dài.
Lưu ý quy tắc: sau 7 x t1/2,
thuốc mới được coi như
1/22/2015
thải trừ hết ra khỏi cơ thể

FD
AUC 
Cl
Khi Cl giảm, liều thuốc
(D) không đổi, AUC sẽ
tăng, nguy cơ tích lũy và
độc tính
67

Giả sử thuốc thải trừ tương tự creatinin (thải gần như 100%
d
dạng
khô đổi qua lọc
không

l cầu
ầ thận).
thậ ) Trong
T
t ờ hợp
trường
h BN cóó
Clcr = 50ml/phút, AUC thay đổi như thế nào?
Cl thuốc ≈ Clcr
Người bình thường: Clcr ≈ 100ml/phút; như vậy Cl thuốc giảm
một nửa. Nếu liều (D) không đổi, AUC tăng gấp 2 lần
1/22/2015
68

17


22/01/2015

Sự thay đổi nồng độ thuốc trên bệnh nhân suy thận:
Sự tích lũy gây độc tính
BN suy thận
y ậ

Vùng độc 
tính

Phạm vi 
điều trị


1/22/2015

69

1/22/2015

Sự thay đổi các thông số dược động học
trên BN suy giảm chức năng thận

70

Hiệu chỉnh liều thuốc
trên BN suy giảm chức năng thận

4 thông
g số dược
ợ động
ộ g học
ọ cơ bản của thuốc
AUC, Vd, Cl, T1/2
- Cl giảm

Căn cứ?
Căn cứ?

Liều khởi đầu?

- AUC tăng
- t1/2 kéo dài
- Vd ít th

thay đổi

Liều duy trì?

Lưu ý là sự thay đổi các thông số dược động học
chỉ có ý nghĩa với các thuốc thải trừ nhiều
qua thận ở dạng còn hoạt tính
1/22/2015

71

1/22/2015

72

18


22/01/2015

Căn cứ chỉnh liều?

Căn cứ chỉnh liều?

Mức độ giảm thải trừ thuốc trên
bệnh nhân suy thận

Cần ước tính được Tốc độ lọc cầu
thận (GFR)


Mức độ giảm thanh thải thuốc

Để hiệu chỉnh liều thuốc, GFR
thường được ước tính thông qua
công thức C&G

Clt = a*GFR + Clnon-renal

Có mối tương quan giữa độ thanh
thải (Cl) của thuốc và tốc độ lọc
cầu thận
ậ (GFR)
(
)
Phương trình biểu diễn tương quan:
Cltoàn bộ = a*GFR + b
Trong đó b là phần Cl ngoài thận
≈ Clgan

1/22/2015

73

ClCr =

(140 - Tuæi) x ThÓ träng

1,23 x (140 - Tuæi) x ThÓ träng

ClCr =


Scr x 72

1/22/2015

Lưu ý:
Chỉnh liều của thuốc phải căn cứ vào Clearance creatinin,
KHÔNG căn cứ vào creatinin huyết thanh

(Scr đơn vị mg/dl)

Scr x 72

(Scr đơn vị µmol/L)

74
Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh

Liều khởi đầu
Do Vd, Cmax thường không đổi trên BN suy thận,
do đó thường không cần giảm liều khởi đầu
Lưu ý: Việc giảm ngay liều khởi đầu có thể làm chậm
quá trình thuốc đạt nồng độ điều trị
(th ờ phải
(thường
hải sau 3-5
3 5 x t1/2 thuốc
th ố mới
ới đạt
đ t trạng

t
thái cân
â bằng,
bằ
t ê BN
trên
suy thận t1/2 thường kéo dài, dẫn đến phải rất lâu thuốc mới đạt nồng độ

BN nữ, 70 tuổi, cao 1m50, nặng 45kg.
Creatinin huyết thanh: 100µmol/L (bình thường)
Độ thanh thải creatnin: 32,9ml/phút → suy thận
1/22/2015

/>
điều trị. Có thể dẫn đến thất bại điều trị trong trường hợp bệnh lý cấp
tính)
75

1/22/2015

76

19


22/01/2015

Liều duy trì?

Liều duy trì?


Có thể tự tính toán như sau:

Có thể tự tính toán như sau:

Cl cr . st
Bước 1. Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr R F 
Cl cr .bt

Bước 1. Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr

RF 

Cl cr . st
Cl cr .bt

Bước 2. Đánh giá mức độ giảm bài xuất thuốc ở người suy
thận so với người bình thường

Q

1
1  fe
f  (1  RF )

Trong đó fe là tỷ lệ thuốc thải trừ qua
thậ ở dạng
thận
d
còn

ò nguyên
ê hoạt
h t tính
tí h

Lưu ý: Với các thuốc có fe rất nhỏ (thuốc gần như không
thải trừ qua thận), fe ≈ 0 → Q ≈ 1 → thuốc không bị giảm
bài xuất → không cần hiệu chỉnh liều
1/22/2015

77

Bước 3. Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q

1/22/2015

78

Với cách 3. Khó tính toán, tốt nhất dùng bảng tra sẵn

- Cách 1. Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:

Dst 

Dbt
Q

- Cách 2. Giữ nguyên liều, nới rộng khoảng cách đưa thuốc
x QQ
st=

st =bt
bt x

Cũng có thể tải một số CSDL như
Micromedex (miễn phí ) về điện thoại
để tiện tra cứu

- Cách 3. Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc
Không có công thức cố định, tuy nhiên hay áp dụng trong
thực tế để chẵn liều thuốc và thuận tiện với nhịp đưa thuốc
1/22/2015

79

1/22/2015

80

20


22/01/2015

Ví dụ: tra cứu trong Sanford Guide

Ví dụ: tra cứu trong Renal Pharmacotherapy
Dosage Adjustment of Medications Eliminated by the Kidneys

1/22/2015


81

1/22/2015

82

TÓM TẮT
Suy giảm chức
năng thận

- AUC tăng
- Cl giảm
- t1/2 kéo dài
- Vd ít thay đổi

Hiệu chỉnh
liều trên BN
suy thận
1/22/2015

Thuốc có nguy cơ tích
lũy, tăng độc tính nếu
không được chỉnh liều
hợp lý

Cần căn cứ vào chức năng thận
của BN (thông qua tính Clcr)
Lưu ý tỷ lệ thuốc thải trừ qua
thận ở dạng còn nguyên hoạt tính
83


Xin trân trọng cảm ơn!
1/22/2015

84

21