12/16/2014

Mục tiêu học tập

THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU,

1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính
của thuốc chống viêm không steroid (CVKS).

CHỐNG VIÊM KHÔNG
STEROID

2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các
thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac.

TS.Trần Thanh
Tùng
Bộ môn Dược
lý
Đại học Y Hà
Nội

3

1

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

Mục tiêu học tập (tiếp)

1. Đại cương

3. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các

2. Tác dụng và cơ chế tác dụng

thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic,

3. Các dẫn xuất

paracetamol và thuốc ức chế chọn lọc COX-2.

4. Các tác dụng KMM của thuốc
CVKS

4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn của

5. Nguyên tắc dùng thuốc CVKS

thuốc CVKS.

thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng

4
2

1


12/16/2014


I. Đại cơng

Ti liu hc tp
1. Dc lý hc, NXB Giỏo dc
2. Dc lý hc lõm sng, NXB Y Hc

- Có cùng tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết

3. Ti liu tham kho:

tp tiểu cầu với các mức độ khác nhau. Trừ nhóm para

- Dc th Quc gia VN 2002

aminophenol (paracetamol) chỉ có tác dụng hạ sốt, giảm đau

- Cụng vn 687/QLD-K ca Cc Qun lý Dc, BYT

- T l liu chng viờm/gim au ca cỏc thuc khỏc nhau

-

Goodman & Gilman, The pharmacological
basis of

+ Aspirin v hu ht thuc CVKS 2
+ Indomethacin, piroxicam: 1

therapeutics, 12th Edition


- Hay bị lạm dụng nên dễ gây tai biến

- Rang & Dales Pharmacology, 7th Edition

7

- British National Formulary 2014
5

II. TC DNG V C CH

I. Đại cơng
-

Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống
ngng kết tiểu cầu

Tên khác:

2.1. Tác dụng hạ sốt

+ Chống viêm khụng steroid (CVKS) - để phân biệt với

- Tác dụng: hạ sốt do mọi nguyên nhân, là thuốc chữa triệu chứng

nhóm steroid có nhân sterol

- Cơ chế:

+ NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs


+ Chất gây sốt ngoại lai vào cơ thể sẽ gây tăng PGE1, E2 vùng dới
đồi gây sốt

- Là nhóm thuốc hay đợc dùng nhất hiện nay
-

+ CVPS ức chế COX tổng hợp PG E1, E2 ở vùng dới đồi

Có cấu trúc hoá học khác nhau

6



Trên TKTW: rung cơ, hô hấp



Trên TKTV: giãn mạch, chuyển hoá, tiết mồ hôi

Hạ sốt
8

2


12/16/2014

2.1. Tác dụng hạ


Thuc
sốt

2.3. Tác dụng chống viêm
- Hạ sốt, giảm đau, chống viêm (CVKS)

GC

- Glucocorticoid (GC)

h st

(+)

Phospholipid màng
(-)

(t bo b tn thng)
LOX: Lypoxygenase
COX:
Cycloxygenase

(-) Lipocortin

Phospholipase A2

St
Acid arachidonic
LOX


C ch tỏc dng h st

(-)

CVKS

COX

Leucotrien

Prostaglandin

9

11

2.2. Tỏc dng gim au

2.3. Tác dụng chống viêm

- Tỏc dng

- Tác dụng: với mọi nguyên nhân gây viêm

+ Tt vi cỏc au nh v au khu trỳ

- Cơ chế:

+ Khỏc vi tỏc dng ca morphin: khụng gim au ni


+ ức chế COX tổng hợp PG E2, F1

tng, khụng gõy ng, khụng gõy khoỏi cm, khụng gõy

(là các chất trung gian hoá học của phản ứng viêm)

nghin

+ Vững bền màng lysosom ngăn giải phóng các enzym

Cơ
chế:

phân giải.

Làm giảm tổng hợp PG F2 giảm tính cảm thụ (tăng
tính trơ) của ngọn các sợi thần kinh cảm giác với:

+ Đối kháng chất trung gian hoá học của phản ứng viêm,
ức chế sự di chuyển của BC, ức chế sự kết hợp KN + KT.
12

bradykinin, histamin, serotonin
10

3


12/16/2014


2.4. Tác dụng chống ngng kết tiểu
cầu

2.4. Tác dụng chống ngng kết tiểu
cầu
CVKS c ch thromboxan synthetase gim tng hp TXA2

Tiu cu

ca tiu cu c ch ngng kt tiu cu.

PGG2/H2

Tiu cu khụng t tng hp protein khụng tỏi to c enzym
Aspirin c ch khụng hi phc sut i sng tiu cu (8-11 ngy).
- Aspirin có tác dụng chống ngng kết tiểu cầu điển hình,
liều thờng dùng 40-100mg/ngày.
13

- CCĐ khi nghi có sốt xuất huyết.
15

2.4. Tác dụng chống ngng kết tiểu
cầu

CVKS DNG CHNG ễNG MU

- Cơ chế:
+ Liều thấp: tác dụng lên tiểu cầu làm tổng hợp

thromboxan A2
+ Liều cao: tác dụng lên thành mạch làm tổng
hợp
prostacyclin, nhng tác dụng trên tiểu cầu vẫn mạnh
hơn.
Phũng nguy c tc mch do ngng kt tiu cu bnh nhõn tim mch

Ngoài ra: lm gim tng hp prothrombin

16

14

4


12/16/2014

III. C¸c dÉn xuÊt

III. C¸c dÉn xuÊt

NSAIDs
1 DX acid salicylic
Aspirin
2 DX indol
Indomethacin, sulindac

Ức chế COX nào
sẽ có lợi ?

5

3

DX acid enolic (oxicam)

Piroxicam, meloxicam,
tenoxicam

4

DX acid propionic

Ibuprofen, naproxen,
ketoprofen, oxaprozin

DX acid phenyl acetic

Diclofenac

Ức chế chọn lọc COX-2
6

Ức chế chọn lọc COX-2

Celecoxib, etoricoxib, parecoxib

Thuốc giảm đau, hạ sốt
17


7

DX para aminophenol

Paracetamol
19

3.1. Dẫn xuất acid salicylic

III. C¸c dÉn xuÊt
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC CVKS

Tiểu cầu

Chọn lọc COX2
Acid Arachidonic
COX2

Các chế phẩm:
 Acid salicylic
 Acid acetylsalicylic (aspirin)
 Methyl salicylat

TXA2

Phospholipid màng tế bào

PG
COX1


Prostaglandin I2
Thận

Prostaglandin
Cycloxygenase (COX)

Prostaglandin
Dạ dày E

2

Viêm

NSAI
Ds

20

18

5


12/16/2014

- Tác dụng không mong muốn

* Aspirin (acid acetyl salicylic)
- Tác dụng


+ Trên ống tiêu hoá:

+ Liều thấp: hạ sốt, giảm đau

PGE2 có tác dụng: tạo chất nhầy,

+ Liều cao: chống viêm

kích thích phân bào

+ Chống đông vón tiểu cầu ngay từ liều 40-100mg/ngy

bảo vệ đờng tiêu
hoá

+ Trên sự thải trừ uric:
. Thấp: thải uric (nng bnh gỳt)

CVPS ức chế tạo PGE2 lm cho
acid và pepsin tấn công

. Cao: thải uric
21

gõy loét dạ dày - tá tràng
Cỏch phũng: uống thuốc sau ăn, viờn nộn cú bao, ung cựng
thuc bo v d dy misoprostol, c ch bm proton (PPIs).
23

* Aspirin (acid acetyl salicylic)


- Tác dụng không mong muốn

- Ch nh

+ Hội chứng Salicyle: buồn nôn, ù tai, điếc, lú lẫn

+ Gim cỏc cn au nh v va

+ Đặc ứng

+ H st

+ Ngộ độc: khi dùng liều > 10g

+ Chng viờm cp v mn (nh viờm khp dng thp,

+ Liều chết: 20g với ngời lớn

viờm khp dng thp thiu niờn, viờm xng khp...)

- Chế phẩm

+ D phũng nguy c tc mch do ngng kt tiu cu

Aspirin PH8, Aspirin, Aspégic (lysin acetyl salicylat)

ngi cú bnh lý tim mch
22


24

6


12/16/2014

3.2. Dẫn xuất Indol

3.4. Dẫn xuất Phenyl acetic

* Indometacin

* Diclofenac (Voltaren)

- Tác dụng chống viêm mạnh so với aspirin

c im tỏc dng

- Không dùng để chữa sốt đơn thuần

- c ch COX mnh hn indomethacin

- Tỷ lệ gặp độc tính cao từ 20 - 50%

- t/2 ngn nhng tớch ly dch bao khp nờn tỏc dng di

- Sinh khả dụng 100%

- Ngoi ng ung, cú ch phm bụi ngoi da.


- Thấm đợc vào dịch ổ khớp

Ch nh

- Chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh

- Viờm khp mn, thoỏi húa khp, viờm a khp
25

3.3. Dẫn xuất Enolic (Oxicam)

- Gim au cp v mn

27

3.5. Dẫn xuất Propionic:

* Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil)

* Ibuprofen, naproxen

- Tác dụng chống viêm mạnh

c im tỏc dng

- Thời gian tác dụng dài




- ít gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, ít

indomethacin

thấm vào thần kinh ít tai biến

t TDKMM, nht l trờn ng tiờu húa so vi aspirin,

=> dựng nhiu trong viờm khp mn tớnh.

- Chỉ định: viêm mạn tính, au sau phu thut

Ch nh: + Viờm khp mn tớnh

* Meloxicam (Mobic)

+ Gim au nh v va

Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lần COX1
26

+ H st

2
8

7


12/16/2014


3.6. øc chÕ chän läc COX2

3.6. øc chÕ chän läc COX2

Các thuốc nhóm ‘coxib’ hiện đang dùng

- Đặc điểm tác dụng
 Tác

* Celecoxib (Celebrex)

dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM



t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày



Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim do kết tập tiểu

- øc chÕ chän läc trªn COX2 gÊp 100-400 lÇn

thấp khớp 200mg x 2 lần/ngày

cầu chỉ phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin)


Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong


t/2 = 11h, liều 100mg x 2 lần/ngày,

-

- Chỉ định: đau do viêm xương khớp

các mô bị viêm

Chỉ định tốt cho đau do viêm xương
khớp



31

29

3.6. øc chÕ chän läc
COX2
- Tai biến:




3.6. øc chÕ chän läc COX2
* Etoricoxib
- Hấp thu không hoàn toàn (83%)

Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy:


-

t/2 = 20-26h, liều 60-90mg hoặc 120mg x 1 lần/ngày.

Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch
nhiều

-

Hay được chỉ định cho các trường hợp viêm khớp
* Parecoxib *

Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA:

Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận)

-

Tiền chất của valdecoxib

-

Dùng ít lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm

→ Một số thuốc đã bị rút khỏi thị trường: valdecoxib
(2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), ...

32


* Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition. BNF 2014

30

8


12/16/2014

THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2


Mỹ: hiện cấp phép duy nhất celecoxib



Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib và parecoxib

* Paracetamol (acetaminophen)


Lâm sàng: paracetamol được dùng để hạ sốt, giảm đau.
Chỉ định tốt cho những người không dùng được aspirin
(loét tiêu hóa, rối loạn đông máu).

- Độc tính:


Có nguy cơ gây phản ứng phụ nghiêm trọng trên da
(Công văn 687/QLD-ĐK của Cục Quản lý Dược, BYT)



33

3.7. DÉn xuÊt para aminophenol



3
5

Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế

bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 - 6 ngày. Do

Giảm đau - hạ sốt:

paracetamol bị oxy hóa ở gan tạo ra

Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin.


hóa, mất thăng bằng base-acid, rối loạn đông máu.

* Paracetamol (acetaminophen)

* Paracetamol (acetaminophen)
- Đặc điểm tác dụng:



Liều thông thường: không gây tổn thương đường tiêu

Chống viêm:

N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan)

Không tác dụng → không thuộc nhóm thuốc CVKS.

Điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (tiền thân của

Lý do: trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxyd, làm mất tác
dụng ức chế COX của paracetamol, không ức chế sự hoạt hóa bạch
cầu trung tính như các CVKS khác
34

glutathion), bệnh nhân có thể qua
khỏi. Sau 36 giờ, gan đã
bị tổn thương, kết quả sẽ kém.
36

9


12/16/2014



Paracetamol (acetaminophen)
Cỏc dng ch phm


IV. CC TC DNG KMM CA CVKS
STT TD KMM

Kéothời
dài
gian

2

Cơ chế
đề phòng

- Không dùng cho ngời đang
bị xuất huyết
- ức chế tổng hợp
bị xuất
huyết hoặc có nguy cơ
(chống đông máu) nồng độ prothrombin thờng

- Không dùngA2
cùng thuốcchảyhợp
máu
thromboxan
prothrombin

Biểu hiện:
khú cm,

Kiểm tra công thức máu,


chy mỏu
37

- Liều cao: tổng

kháng
- Thay thuốc:

với KMM CA CVKS
IV.paracetamol
CC TC DNG

IV. CC TC DNG KMM CA CVKS

1

TD
KMM

Cơ
chế

- ức chế COX
PGE2
bài tiết chất
Loét dạ
nhầy, ức chế
dàyphân bào niêm
tỏ trng
mạc đờng tiêu

Biểu hiện: au
hoá
thng v, xut
huyt tiờu húa - Kích ứng tại
chỗ
cao

da,...
STT

Biện pháp đề
- Uống
thuốc sau ăn no
phòng

- Dùng kèm thuốc bảo vệ
niêm mạc dạ dày tá tràng,
thuốc giảm tiết acid
- Thay thuốc: paracetamol
với mục đích hạ sốt, giảm 38
đau

TD KMM

giảm đau

(tr dng viờn bao tan trong
rut v nộn bao film)
- Không dùng cho ngời có
tiền sử loét dạ dày-tá tràng

- Tránh dùng liều cao, kéo
dài

xuyên

chõn rng,
vitamin K
tit, di

ST
T

Biện pháp

đề phòng

leucotrien
Biểu
hiện:hen
cơn khógiả
Cơn

ngời
có tiền
HPQ- Tăng
tổngsửhợp

Không dùng cho
thuốc


glucocorticoid

3 thở sau khi dùng
thuốc:
4

mục đích hạ
sốt,
Biện pháp

Cơ chế

39

- Thay

Biểu hiện: đau ngón
chân cái, các khớp

với acid uric

Nặng bệnh gỳt

- Tranh chấp

liều thấp cho ngời bị

aspirin ở ống thận
sau khi dùng aspirin
liều thấp


- Không dùng
gỳt

tiết uric
40

10


12/16/2014

IV. CC TC DNG KMM CA CVKS

ST
T
5

6

TD KMM
Tổn thơng
gan
Biểu hiện: viêm
gan, vàng da sau
khi dùng
paracetamol,
Tổn
thơng
diclofenac

thận
Biểu hiện: đái
albumin, viêm thận
cấp, vô niệu

Cơ
chế

IV. CC TC DNG KMM CA CVKS

Biện pháp
đềtrọng
phòng
- Thận
với ngời suy

giảm chức năng gan
- Chất chuyển
hoá gây độc - Kiểm tra chức năng gan
2 tuần/ lần
tế bào gan
- Thay thuốc khác, giải
độc sớm
- Thận trọng với ngời suy
giảm chức năng thận
- ức chế tổng
- Kiểm tra chức năng thận
hợp PGI2
2 tuần/ lần
co mạch thận

- Thay thuốc khác
41

STT

TD KMM

Cơ chế
Biện
pháp đề phòng

- Thay thuốc khác
cấu tạo của
Biểu hiện:
chóng thần
Rối
loạn
kinh
Công thức

Theo dõi phát hiện sớm

dùng indomethacin

gần giống

Biểu hiện: chậm

mặt,
nhức

đầucokhi
PG

thai nhi

cung
indometh dị tật

9

acin
khác cha
serotonin

rõ

trong thời kỳ mang thai

chuyển dạ

Độc khi mang thai - Giảm tiết
- Tránh dùng thuốc CVKS

10
IV. CC TC DNG KMM CA CVKS
STT

TD KMM

Tim mch, huyt ỏp


7

Cơ chế
Lm gim

Biện pháp
đề phòng

- Theo dõi phát
hiện sớm

V. Nguyên tắc sử dụng CVKS
- Cơcáchế
- Theo dõi sát giai đoạn
1. Chọn thuốc tuỳ vào
thể
2. Uống trong hoặc sau ăn

43

3. CCĐ với ngời có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, trờng
hợp cần thiết phải dùng thêm thuốc bảo vệ đờng tiêu hoá

ngi
PGE2, PGI2 dừi cỏc TD KMM

4. Thận trọng: suy gan, suy thận, dị ứng, cao huyết áp

mắt


Rối loạn thị giác
Ngừng thuốc và Biểu hiện: nhìn mờ,
Cha rõ

thắt cơ trơn tử

Thn trng cho nhng

Biu hin: tng huyt tng hp
cú nguy c, theo ỏp, NMCT, t qu

(tr aspirin liu thp)
8 giảm thị lực, thay đổi

chuyển dạ, dị tật

khám chuyên khoa

5. Điều trị kéo dài: kiểm tra công thức máu, chức năng
thận
2 tuần/lần
44

nhận cảm màu sắc sau
khi dùng
ibuprofen
42

11



12/16/2014

V. Nguyªn t¾c sö dông CVKS
6. Dïng liÒu tÊn c«ng 5 -7 ngµy sau ®ã dïng liÒu duy
tr×
7. Phèi hîp thuèc:
- Kh«ng dïng phèi hîp 2 thuèc cïng nhãm
- Kh«ng dïng cïng thuèc chèng ®«ng m¸u
- Lưu ý tư¬ng t¸c víi mét sè thuèc kh¸c

45

46

12