Chương 7

CYTOKIN

7.1. Đại cương
7.1.1. Đặc tính chung của các cytokin
Cytokin là các polypeptid được sản xuất khi có kích thích của vi sinh
vật hay các kháng nguyên khác nhằm trung gian và điều hòa các phản ứng
miễn dịch và viêm (Hình 7.1). Mặc dù cytokin có cấu trúc khác nhau nhưng
chúng có nhiều tính chất chung.
- Cytokin được bài tiết với lượng nhỏ và tự hạn chế.
- Các phản ứng của cytokin thường đa hướng và trùng lặp (Hình 7.2).
- Cytokin này thường ảnh hưởng đến sinh tổng hợp và tác động của
cytokin khác.

Hình 7.1. Các chức năng của cytokin trong sức đề kháng của cơ thể chủ
(A) Trong miễn dịch bẩm sinh, các cytokin được sản xuất bởi đại thực bào và tế bào NK và làm
trung gian cho đáp ứng viêm chống lại vi sinh vật. (B) Trong miễn dịch thu được, cytokin kích
thích sự tăng sinh và biệt hóa lymphô bào đã tiếp xúc kháng nguyên và hoạt hóa các tế bào hiệu
quả đặc biệt, ví dụ như đại thực bào.
- Tác động của cytokin có thể mang tính cục bộ hoặc hệ thống.
- Cytokin bắt đầu tác động của mình nhờ gắn vào thụ thể đặc hiệu của
mình trên màng tế bào đích.
- Những tín hiệu bên ngoài có thể điều hòa sự bộc lộ của thụ thể
cytokin vì thế điều hòa luôn cả đáp ứng của cytokin.
- Tác động của đa số cytokin trên tế bào là tạo ra biến đổi biểu hiện
gen, làm xuất hiện các chức năng mới và đôi khi gây tăng sinh tế bào đích.

Hình 7.2. Các tính chất của cytokin
Đây là các ví dụ về các tính chất của cytokin: tính tác động đa hướng: một cytokin có thể
cho tác dụng lên nhiều tế bào khác nhau, tính tác động trùng lặp: nhiều cytokin có thể có cùng
tác dụng trên một loại tế bào, tính hiệp lực: hai hay nhiều cytokin tạo tác dụng mạnh hơn một
loại, và tính đối kháng: một cytokin có thể ức chế tác động của một cytokin khác.
7.1.2. Chức năng của cytokin
Cytokin có 3 chức năng chính:
1. Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh: đây là các

cytokin được sản xuất bởi thực bào đơn nhân. Việc sản xuất các cytokin này
được kích thích bởi các sản phẩm của vi khuẩn như lipopolysaccharid (LPS)
hoặc của virus như RNA chuỗi kép và chúng hoạt động như là một bộ phận
của hệ miễn dịch bẩm sinh. Cũng có khi các cytokin này được sản xuất do
kích thích của tế bào T đặc hiệu kháng nguyên, lúc này chúng hoạt động với
tư cách là một bộ phận của hệ miễn dịch thu được. Tác động của nhóm
cytokin này là trên tế bào nội mô và các loại bạch cầu để tạo ra phản ứng
viêm sớm. Tế bào NK cũng sản xuất một số cytokin.
2. Làm chất trung gian và điều hòa miễn dịch thu được: đây là các
cytokin được sản xuất bởi chủ yếu là tế bào lymphô T nhằm chống lại kháng
nguyên lạ. Một số cytokin có tác dụng chủ yếu là điều hòa sự trưởng thành
và biệt hóa của các quần thể lymphô bào khác nhau do đó chúng đóng vai
trò quan trọng trong giai đoạn hoạt hóa của đáp ứng phụ thuộc tế bào T. Một
số cytokin khác có xuất xứ từ tế bào T lại quan trọng trong giai đoạn hiệu
quả vì chúng có chức năng điều hòa các loại tế bào hiệu quả như thực bào, tế
bào trung tính, ái toan, ...
3. Làm chất kích thích tạo máu: các cytokin này do các tế bào đệm,
bạch cầu và một vài tế bào khác của tủy xương sản xuất. Chúng có thể kích
thích sự phát triển và biệt hóa của bạch cầu non.
Tóm lại, các cytokin của hệ miễn dịch bẩm sinh và thu được thường do
nhiều loại tế bào khác nhau sản xuất và tác động lên nhiều lọai tế bào đích
khác nhau. Tuy nhiên, sự phân biệt này không có tính tuyệt đối vì một
cytokin có thể được sản xuất cả trong đáp ứng bẩm sinh lẫn thu được, và các
cytokin khác nhau có thể tạo ra một số tác dụng giống nhau.

7.1.3. Thụ thể và tín hiệu cytokin
Tất cả các thụ thể cytokin đều có một hoặc nhiều protein xuyên màng
và phần nằm bên ngoài tế bào là phần gắn với phân tử cytokin để tạo ra
luồng tín hiệu truyền vào bên trong tế bào. Các thụ thể cytokin được phân
loại dựa trên tính tương đồng về cấu trúc của các domain gắn kết cytokin

bên ngoài tế bào. Có 5 họ thụ thể cytokin (Hình 7.3A).
1. Thụ thể cytokin typ I: còn được gọi là thụ thể tạo máu, chứa một
hoặc nhiều bản sao của một domain có 2 cặp phân tử cố định cystein và một
trình tự cận màng tryptophan-serin-X-tryptophan-serin (WSXWS), trong đó
X là một acid amin bất kỳ. Loại thụ thể này tiếp nhận các cytokin có cấu tạo
cuộn thành 4 chuỗi xoắn α. Những thụ thể này có các chuỗi liên kết ligand
đặc biệt và một hoặc nhiều chuỗi truyền tín hiệu có cấu trúc giống nhau khi
tiếp nhận các cytokin khác nhau (Hình 7.3B).
2. Thụ thể cytokin typ II: loại này cũng giống typ I vì có 2 domain
ngoại bào mang phân tử cố định cystein, nhưng typ II không có trình tự cận
màng WSXWS. Thụ thể loại này có một chuỗi polypeptid liên kết ligand và
một chuỗi truyền tín hiệu.
3. Một số thụ thể cytokin có các domain Ig ngoại bào và được xếp vào
siêu họ Ig. Nhóm thụ thể này liên kết với những cytokin khác nhau và truyền
tín hiệu theo những cơ chế khác nhau.
4. Thụ thể TNF thuộc về một họ thụ thể (trong đó có nhiều thụ thể
không phải của cytokin) có mang các domain ngoại bào chứa nhiều phân tử
cố định cystein. Khi liên kết với ligand, các thụ thể này hoạt hóa một số
protein nội bào để tạo nên hiện tượng chết lập trình (apoptosis) hoặc kích
thích biểu hiện gen, hoặc cả hai.



Hình 7.3A và B. Cấu trúc của các thụ thể cytokin
A
. Thụ thể của cytokin được xếp thành nhiều họ dựa trên cấu tạo cố định ngoại bào.
B. Các thụ thể cytokin được cấu tạo bởi các chuỗi liên kết ligand đặc hiệu cytokin (thường là
chuỗi
α
) liên kết không đồng hóa trị với các tiểu đơn vị truyền tín hiệu là các cấu tạo có thể

giống nhau.

5. Thụ thể bảy vòng xoán xuyên màng hay còn gọi là thụ thể hình rắn
bởi vì các domain xuyên màng của chúng có hình dạng giống con rắn chạy
qua chạy về hai bên màng. Trong hệ miễn dịch, thụ thể loại này làm trung
gian cho các phản ứng nhanh và thoáng qua của một họ cytokin có tên là
chemokin
7.2. Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh
7.2.1. TNF (tumor necrosis factor)
TNF là chất trung gian chính của phản ứng viêm cấp chống vi khuẩn
gram âm và một số vi sinh vật khác. TNF đồng thời cũng là chất chịu trách
nhiệm về nhiều biến chứng toàn thân của nhiễm trùng nặng. TNF lần đầu
tiên được tìm thấy trong huyết thanh động vật xử lý với nội độc tố vi khuẩn
(LPS) và có tác dụng gây ra sự hoại tử của các khối u trong cơ thể khi hiện
diện với lượng lớn.
7.2.1.1. Nguồn gốc, thụ thể
Nguồn sản xuất TNF chủ yếu là thực bào đơn nhân, tuy nhiên một số tế
bào khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này. Kích
thích mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF là LPS.
Ngoài ra, một lượng lớn cytokin này còn được sản xuất bởi các vi khuẩn
gram âm. Các interferon γ do tế bào T và NK sản xuất cũng có tác dụng
khuyếch đại sinh tổng hợp TNF của đại thực bào đã được LPS kích thích.
Có 2 loại thụ thể của TNF, loại có trọng lượng phân tử 55 kD có tên là
THF-RI và loại có trọng lượng phân tử 75 kD có tên là TNF-RII. Các thụ thể
này có mặt trên hầu hết các loại tế bào trong cơ thể.
7.2.1.2. Hoạt tính sinh học
- Chức năng sinh lý chính của TNF là kích thích tập trung tế bào trung
tính và tế bào mono đến nơi nhiễm trùng và hoạt hóa những tế bào này để
tiêu diệt vi khuẩn (Hình 7.4).
TNF làm bộc lộ các phân tử kết dính trên tế bào nội mô làm dính lại tế

bào bạch cầu, trung tính và mônô tại đây. Hai phân tử kết dính quan trọng ở
đây là selectin và ligand dành cho integrin bạch cầu.
TNF kích thích tế bào nội mô và đại thực bào tiết ra chemokin nhằm
tăng cường ái lực của integrin bạch cầu đối với ligand của chúng và tạo nên
sự tập trung bạch cầu. TNF còn kích thích thực bào đơn nhân tiết IL-1 là
chất có tác dụng rất giống TNF.
Ngoài vai trò trong viêm, TNF còn khởi động cái chết lập trình đối
với một số tế bào.
- Trong nhiễm trùng trầm trọng, TNF được sản xuất với lượng lớn và
gây nên những triệu chứng lâm sàng toàn thân cùng với các tổn thương giải
phẫu bệnh. Nếu sự kích thích sản xuất TNF đủ mạnh thì nó có thể gây ra sản
xuất thừa TNF và lượng này sẽ tràn vào máu để đến gây ra các tác động ở xa
vị trí nhiễm trùng như một hooc-môn vậy. Các tác động toàn thân của TNF
bao gồm:
+ TNF tác động lên vùng dưới đồi để gây ra sốt, do đó người ta gọi nó
là chất gây sốt nội sinh (để phân biệt với LPS là chất gây sốt ngoại sinh). Sốt
xảy ra do TNF (và cả IL-1) được thực hiện qua trung gian của sinh tổng hợp
prostaglandin. Do vậy, các chất kháng prostaglandin có thể giảm sốt do TNF
và IL-1.
+ TNF tác động lên tế bào gan làm tăng tổng hợp protein huyết thanh.
Những protein huyết tương do gan sản xuất dưới tác động của TNF, IL-1 và
IL-6 tạo nên đáp ứng pha cấp của phản ứng viêm.
+ Sự sản xuất TNF kéo dài gây ra tiêu hao tế bào cơ và mỡ và cuối
cùng dẫn đến suy kiệt.
+ Khi một lượng lớn TNF được sản xuất thì khả năng co cơ tim và cơ
trơn thành mạch bị ức chế gây ra tụt huyết áp và đôi khi cả sốc.

Hình 7-4. Các hoạt tính sinh học của TNF
Với nồng độ thấp, TNF tác động lên bạch cầu và nội mô để khởi động phản ứng viêm. Ở nồng độ
trung bình, TNF làm trung gian các tác động toàn thân của phản ứng viêm. Và với nồng độ cao, TNF

gây ra các bất thường bệnh lý của sốc nhiễm trùng.
+ TNF gây ra huyết khối nội mạch do tế bào nội mô mất tính chất
chống đông bình thường. TNF kích thích tế bào nội mô bộc lộ yếu tố mô là
một chất hoạt hóa đông máu mạnh. Khả năng của chất này trong việc hoại tử
u như tên gọi của nó là kết quả của huyết khối trong các mạch máu của u.
+ Lượng TNF lớn lưu thông trong máu còn có thể gây ra rối loạn
chuyển hóa, cụ thể là hạ đường huyết do tăng tiêu thụ đường nhưng gan
không bù lại được.
Có một biến chứng nặng của nhiễm trùng gram âm là sốc nhiễm trùng
(còn gọi là sốc nội độc tố). Bệnh cảnh sốc bao gồm trụy tim mạch, đông máu
nội mạch rải rác và rối loạn chuyển hóa. Hội chứng này chính là do TNF và
một số cytokin khác như IL-12, INF-γ và IL-1 được sản xuất ra nhiều dưới tác
động của LPS vi khuẩn. Đo nồng độ TNF huyết thanh có thể dự báo được bệnh
cảnh sốc này. Các chất đối kháng TNF có thể ngăn ngừa tử vong trong mô hình
thực nghiệm nhưng trên lâm sàng thì không, mà lý do có lẽ ngoài TNF các
cytokin cũng có tác động như TNF và mạnh không kém.
7.2.2. Interleukin-1 (IL-1)