BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

VŨ HỒNG KHÁNH
Mã sinh viên: 1101269

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ
VÀ HỒI SỨC NGOẠI KHOA,
BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

VŨ HỒNG KHÁNH
Mã sinh viên: 1101269

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI TRUNG TÂM GÂY MÊ
VÀ HỒI SỨC NGOẠI KHOA,
BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. ThS. Nguyễn Thanh Hiền
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dƣợc Lâm Sàng

2. Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Trƣớc hết, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Vũ Đình
Hòa – Giảng viên bộ môn Dƣợc lâm sàng – Đại học Dƣợc Hà Nội, là ngƣời thầy
trực tiếp hƣớng dẫn tôi, định hƣớng cho tôi phƣơng pháp luận và luôn sát sao động
viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Thanh Hiền – Trƣởng khoa Dƣợc Bệnh viện Việt Đức, chị là ngƣời luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện giúp đỡ và hƣớng
dẫn tôi trong quá trình tôi thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện.
Tôi xin đƣợc bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn
Hoàng Anh – Phó giám đốc trung tâm DI & ADR quốc gia – Giảng viên Bộ môn
Dƣợc lý – Đại học Dƣợc Hà Nội, thầy là ngƣời định hƣớng cho tôi những bƣớc đi
trong quá trình làm khóa luận, cho tôi những lời khuyên vô cùng bổ ích. Thầy là
một tấm gƣơng mẫu mực trong công tác và nghiên cứu khoa học để các thế hệ trẻ
noi theo.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Đàm Mai Hƣơng, DS. Lê Minh Hằng
cùng tập thể cán bộ nhân viên Khoa Dƣợc, Khoa vi sinh, phòng Kế hoạch Tổng hợp
– Bệnh viện Việt Đức đã ủng hộ và tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành
nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Trịnh Trung Hiếu, ThS. Đồng Xuân
Phƣơng và tập thể các thầy cô giáo bộ môn Dƣợc lâm sàng đã giúp đỡ tôi trong quá
trình xử lý số liệu và hoàn thiện khóa luận.
Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới những ngƣời thân trong gia đình và
những ngƣời bạn đã luôn bên tôi giúp tôi vƣợt qua mọi khó khăn trong cuộc sống.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2016
Sinh viên

Vũ Hồng Khánh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
Chƣơng 1 : TỔNG QUAN ..........................................................................................3
1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện và đặc điểm nhiễm khuẩn của đơn vị điều trị tích cực
ngoại khoa (SICU) ...................................................................................................3
1.1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện ..............................................................................3
1.1.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn của đơn vị điều trị tích cực ngoại khoa ................4
1.2. Vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR) ......................................................5
1.2.1. Acinetobacter baumannii ............................................................................6
1.2.2. Pseudomonas aeruginosa ............................................................................8
1.2.3. Enterobacteriaceae......................................................................................9
1.3. Tổng quan về kháng sinh colistin ...................................................................10
1.3.1. Lịch sử ra đời và sử dụng .........................................................................10
1.3.2. Công thức hóa học và dạng bào chế .........................................................11
1.3.3. Cơ chế tác dụng ........................................................................................12
1.3.4. Phổ tác dụng .............................................................................................12
1.3.5. Dƣợc động học và dƣợc lực học...............................................................13
1.3.6. Liều dùng colistin .....................................................................................16
1.3.7. Tác dụng không mong muốn và độc tính của colistin .............................18
1.3.8. Các kháng sinh thƣờng phối hợp với colistin...........................................19
1.3.9. Đề kháng colistin ......................................................................................20
1.3.10. Tình hình tiêu thụ colistin hiện nay ........................................................21



Chƣơng 2 : ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................22
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ở mục tiêu 1 ..........................................................22
2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu ở mục tiêu 2 ..........................................................22
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu ở mục tiêu 3 ..........................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu và phƣơng pháp thu thập số liệu .............................22
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu ............................................................................23
2.2.3. Xử lý số liệu .............................................................................................26
Chƣơng 3 : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................................27
3.1. Khảo sát mức độ tiêu thụ colistin ...................................................................27
3.2. Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm với
kháng sinh trong khoảng thời gian từ 2014 đến 2015 ...........................................28
3.2.1. Đặc điểm nuôi cấy vi sinh tại Trung tâm Gây mê và hồi sức ngoại khoa
từ năm 2014 đến năm 2015 ................................................................................28
3.2.2. Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh ................................29
3.2.3. Đặc điểm MIC của colistin với các chủng vi khuẩn Gram âm ................33
3.3. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc colistin tại Trung tâm gây mê và hồi sức
ngoại khoa..............................................................................................................35
3.3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ......................................................36
3.3.2. Đặc điểm sử dụng colistin trong mẫu nghiên cứu ....................................39
3.3.3. Kết quả điều trị và độc tính ......................................................................43
Chƣơng 4 : BÀN LUẬN ...........................................................................................45
4.1. Phân tích tình hình tiêu thụ colistin tại Trung tâm Gây mê và hồi sức ngoại
khoa Bệnh viện Việt Đức .......................................................................................45
4.2. Bàn luận về vi khuẩn gây bệnh và tính kháng thuốc. .....................................46


4.3. Đặc điểm sử dụng colistin tại TTGMHSNK bệnh viện Việt Đức ...................50
4.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu .....................................................50

4.3.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu...................................................50
4.3.3. Đặc điểm sử dụng colistin trong mẫu nghiên cứu ....................................52
4.3.4. Hiệu quả và độc tính .................................................................................54
4.4. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................55
KẾT LUẬN ...............................................................................................................57
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................59
Phụ lục 1
Phụ lục 2


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CBA

Colistin base activity – Colistin dạng hoạt tính

CDC

Centers for Disease Control and Prevention – Trung tâm kiểm soát
và phòng ngừa dịch bệnh (Hoa Kỳ)

ClCr

Clereance creatinin- Độ thanh thải creatinin

CLSI

Clinical & Laboratory Standards Institute – Viện chuẩn hóa lâm
sàng và xét nghiệm Mỹ

CMS


Colistinmethate sodium – Natri colistimethate

DDD

Defined daily dose – Liều xác định hàng ngày

ECDC

European Centre for Disease Prevention and Control – Trung tâm
kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Châu Âu

eGFR

Estimated Glomerular Filtration Rate – Mức độ lọc cầu thận ƣớc
tính

EMA

European Medicines Agency – Cơ quan quản lý thuốc châu Âu

ESBL

Extended spectrum beta-lactamase – Beta-lactamase phổ rộng

EUCAST

The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu

FDA


Food and Drug Administration – Cục quản lý Thuốc và Thực phẩm
Hoa Kỳ

HSBA
ICU

Hồ sơ bệnh án
Intensive care unit – Đơn vị hồi sức tích cực


LPS

Lipopolysaccharid

MDR

Multidrug resistance – Đa kháng thuốc

MIC

Minimal Inhibitory Concentration – Nồng độ ức chế tối thiểu

MICU

Medical Intensive Care Unit – Đơn vị điều trị tích cực nội khoa

MIU/MUI Million International Unit – Triệu đơn vị quốc tế
MYSTIC


Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection - Tên
một chƣơng trình giám sát sử dụng kháng sinh

PDR
PK/PD
SENTRY
SICU

Pandrug resistance – Toàn kháng
Dƣợc động học/dƣợc lực học
Tên một chƣơng trình giám sát sử dụng kháng sinh
Surgical Intensive Care Unit – Đơn vị điều trị tích cực ngoại khoa

TTGMHS Trung tâm Gây mê và hồi sức ngoại khoa
NK
WHO

World Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới

XDR

Extensive Drug Resistance – Kháng thuốc mở rộng


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại một số nhiễm khuẩn bệnh viện ...................................................4
Bảng 1.2. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn ..................16
Bảng 1.3. Chế độ liều hàng ngày của colistin theo EMA và FDA ...........................17
Bảng 1.4. Bảng quy đổi liều colistin .........................................................................18
Bảng 3.1. Đặc điểm nuôi cấy vi sinh tại Trung tâm Gây mê hồi sức ngoại .............28

Bảng 3.2. Nồng độ MIC50 và MIC90 của colistin với các chủng vi khuẩn................33
Bảng 3.3. Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu (N =103) .........................37
Bảng 3.4. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu (N =103) ......................................38
Bảng 3.5. Đặc điểm về vị trí sử dụng, thời gian và liều dùng colistin (N = 103) .....39
Bảng 3.6. Đặc điểm về chỉnh liều colistin trong mẫu nghiên cứu (N =103) ............40
Bảng 3.7. Các phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu (N =103) ........................41
Bảng 3.8. Tỷ lệ gặp độc tính trên thận và tỷ lệ tử vong/nặng xin về trong mẫu
nghiên cứu (N =103) .................................................................................................43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethate ........................................11
Hình 1.2. Con đƣờng thải trừ colistin .......................................................................14
Hình 3.1. Xu hƣớng tiêu thụ colistin qua các năm....................................................27
Hình 3.2. Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Acinetobacter baumannii trong mẫu
nghiên cứu .................................................................................................................30
Hình 3.3. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa trong mẫu
nghiên cứu .................................................................................................................31
Hình 3.4. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella pneumoniae trong mẫu
nghiên cứu .................................................................................................................32
Hình 3.5. Sự phân bố MIC của colistin với A. baumannii năm 2014 - 2015 ...........34
Hình 3.6. Sự phân bố MIC của colistin với P. aeruginosa năm 2015 ......................35
Hình 3.7. Lƣu đồ lấy bệnh án ....................................................................................36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram âm đa kháng đang gia tăng trên
toàn thế giới và là mối đe dọa toàn cầu [112]. Sự xuất hiện ngày càng nhiều của

những chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc nhƣ Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa hay Klebsiella pneumoniae đã làm cho những lựa chọn
trong điều trị những căn nguyên này ngày càng ít đi. Trong khi đó, những kháng
sinh mới thì hầu nhƣ không đƣợc đầu tƣ và phát triển. Thực tế này dẫn đến các nhà
lâm sàng phải tìm đến những lựa chọn cuối cùng từ những kháng sinh cũ, một trong
số ít ỏi những kháng sinh đó chính là colistin. Colistin là một kháng sinh thuộc
nhóm polypeptid, đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1950, nhƣng do những độc tính
trên thận nên sau đó đã đƣợc sử dụng ít dần [16], [30], [36], [58]. Mặc dù đã đƣợc
sử dụng từ lâu nhƣng những nghiên cứu về dƣợc động học, cũng nhƣ về chế độ liều
tối ƣu của thuốc này còn rất hạn chế. Do đó, hiện nay vấn đề sử dụng colistin nhƣ
thế nào là hợp lý cũng nhƣ sự đồng thuận giữa các hƣớng dẫn sử dụng colistin là
chƣa rõ ràng, có thể dẫn đến giảm hiệu quả trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn
nặng, thậm chí nguy hiểm hơn là khả năng phát sinh các chủng vi khuẩn kháng
thuốc. Những trƣờng hợp đề kháng với colistin của một số vi khuẩn Gram âm đa
kháng nhƣ Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella
pneumoniae cũng đã bắt đầu đƣợc ghi nhận ở nhiều nơi trên thế giới, trong đó đặc
biệt là tại các khoa điều trị tích cực (ICU) [12], [20], [37], [97]. Để bảo vệ đƣợc
kháng sinh cuối cùng này, rất nhiều nghiên cứu đã đƣợc tiến hành gần đây tại nhiều
cơ sở trên thế giới về colistin với mục đích tối ƣu hóa việc sử dụng cũng nhƣ hạn
chế nguy cơ phát sinh đề kháng. Các nghiên cứu này thƣờng đƣợc tiến hành tại các
đơn vị ICU – nơi có tỷ lệ ghi nhận các vi khuẩn kháng thuốc cao nhất, cũng là nơi
colistin đƣợc sử dụng nhiều nhất.
Bệnh viện Việt Đức đã bắt đầu sử dụng colistin từ năm 2012, chủ yếu tại
Trung tâm Gây mê và hồi sức ngoại khoa (TTGMHSNK) của bệnh viện. Cho tới
nay, chƣa có nghiên cứu nào tổng kết về việc sử dụng colistin tại đơn vị này. Vì


2

vậy, nhằm góp phần cung cấp thêm những thông tin về tình hình sử dụng colistin tại

TTGMHSNK Bệnh viện Việt Đức để từ đó hỗ trợ Hội đồng thuốc và Điều trị và các
bác sĩ đƣa ra các giải pháp phù hợp trong việc sử dụng colistin chúng tôi tiến hành
nghiên cứu này với các mục tiêu:
1. Khảo sát mức độ tiêu thụ colistin tại Trung tâm Gây mê và hồi sức ngoại khoa
Bệnh viện Việt Đức.
2. Khảo sát tình hình nhạy cảm kháng sinh của các vi khuẩn thƣờng đƣợc chỉ định
colistin gồm Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella
pneumoniae với các kháng sinh.
3. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin trên các bệnh nhân thuộc TTGMHSNK của
Bệnh viện Việt Đức.


3

Chƣơng 1 : TỔNG QUAN
1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện và đặc điểm nhiễm khuẩn của đơn vị điều trị tích
cực ngoại khoa (SICU)
1.1.1. Nhiễm khuẩn bệnh viện
Hiện nay, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chăm sóc sức khỏe ở các cơ sở y
tế cũng nhƣ trong cộng đồng nhƣng tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện vẫn tiếp tục
gia tăng trên các bệnh nhân nằm viện. Theo một khảo sát của WHO trên 55 bệnh
viện ở 14 quốc gia đại diện cho 4 vùng của WHO (Châu Âu, Địa Trung Hải, Đông
Nam Á và Tây Thái Bình Dƣơng) chỉ ra một tỷ lệ trung bình khoảng 8,7% trong
tổng số các bệnh nhân nằm viện có mắc các nhiễm khuẩn bệnh viện [108]. Tỷ lệ
mắc nhiễm khuẩn bệnh viện cao nhất đƣợc báo cáo từ các bệnh viện ở khu vực Địa
Trung Hải và Đông Nam Á (lần lƣợt là 11,8% và 10,0%) [74]. Sự gia tăng về tỷ lệ
mắc các nhiễm khuẩn bệnh viện làm ảnh hƣởng rất lớn tới ngƣời bệnh, gia đình
bệnh nhân và xã hội do hậu quả của việc kéo dài thời gian điều trị và chi phí chăm
sóc y tế gia tăng.
Theo WHO, nhiễm khuẩn bệnh viện đƣợc định nghĩa là nhiễm khuẩn mắc

phải trong chăm sóc y tế ở bệnh viện, không xuất hiện hoặc ủ bệnh ở thời điểm
nhập viện. Những nhiễm khuẩn xảy ra sau 48 giờ nhập viện thƣờng đƣợc coi là
nhiễm khuẩn bệnh viện. Những định nghĩa về nhiễm khuẩn bệnh viện đƣợc xây
dựng riêng cho từng vị trí nhiễm khuẩn cụ thể nhƣ đƣờng tiết niệu, đƣờng hô hấp
dựa trên những tiêu chuẩn lâm sàng và vi sinh. Những định nghĩa này đƣợc trình
bày cụ thể trong bảng 1.1 [116].


4

Bảng 1.1. Phân loại một số nhiễm khuẩn bệnh viện
Loại nhiễm khuẩn bệnh

Tiêu chuẩn

viện
Nhiễm khuẩn vị trí phẫu Có dịch chảy ra từ vết mổ, áp xe hoặc viêm mô lan
tỏa tại vết mổ trong tháng đầu tiên sau khi phẫu

thuật

thuật
Nuôi cấy dƣơng tính (1 hoặc 2 vi khuẩn) với nồng

Nhiễm khuẩn tiết niệu

độ > 105 vi khuẩn/ml, có hoặc không có các triệu
chứng lâm sàng
Nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp


Có ít nhất 2 triệu chứng viêm nhiễm đƣờng hô hấp
xuất hiện trong thời gian nhập viện:

Nhiễm

khuẩn

khi

-

Ho

-

Có đờm mủ

-

Có hình ảnh viêm phổi trên phim X-Quang

đặt Có biểu hiện viêm, nổi hạch hoặc có mủ chảy ra từ

catheter

vị trí đặt catheter

Nhiễm khuẩn huyết

Sốt hoặc rét và có kết quả cấy máu dƣơng tính với

ít nhất một tác nhân gây bệnh

Các nhiễm khuẩn hay gặp nhất là nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn tiết niệu
và nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp dƣới. Nghiên cứu của WHO và các nghiên cứu khác
cũng chỉ ra rằng tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện trên các bệnh nhân ở các khoa
ICU đặc biệt là khoa ICU ngoại là cao hơn 5 đến 10 lần so với các khoa khác [114].
1.1.2. Đặc điểm nhiễm khuẩn của đơn vị điều trị tích cực ngoại khoa
Nhiễm khuẩn bệnh viện đã là một thách thức lớn với các nhà lâm sàng.
Nhƣng hơn thế nữa, nhiễm khuẩn bệnh viện tại SICU còn đáng lo ngại hơn nhiều do


5

những đặc điểm đặc thù của môi trƣờng và bệnh nhân ở các khoa này. Phần lớn các
nghiên cứu trên thế giới đều tập trung nghiên cứu về đặc điểm vi sinh của các khoa
ICU nội-ngoại kết hợp, do đây là mô hình chủ yếu trong các bệnh viện. Theo một
nghiên cứu của Craven cho thấy tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện trên các bệnh
nhân SICU là cao hơn so với các bệnh nhân ở đơn vị điều trị tích cực nội khoa
(MICU) (31% so với 24%) [25]. Ngoại trừ viêm phổi, những nhiễm khuẩn chủ yếu
thƣờng gặp khác bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm
khuẩn vết thƣơng đều cao hơn có ý nghĩa ở các bệnh nhân SICU so với bệnh nhân ở
MICU. Các bệnh nhân trong khoa SICU có khả năng nhận các liệu pháp kháng sinh
trƣớc, có tỷ lệ cao sử dụng các thiết bị can thiệp xâm lấn nhƣ ống nội khí quản, đặt
catheter động mạch, tĩnh mạch trung tâm và đặt xông tiểu. Chính những thiết bị
xâm lấn này là những yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ mắc các nhiễm khuẩn bệnh
viện. Nghiên cứu này cũng chỉ ra vi khuẩn Gram âm là nguyên nhân hàng đầu gây
ra các nhiễm khuẩn bệnh viện ở SICU trong đó Enterobacteriaceae là phổ biến
nhất, tiếp theo là P. aeruginosa. Một nghiên cứu khác gần đây hơn của
Markogiannakis và cộng sự ở Hy Lạp cho thấy tỷ lệ mắc các nhiễm khuẩn bệnh
viện ở SICU là khá cao (18%), trong đó những nhiễm khuẩn chủ yếu là nhiễm

khuẩn huyết, viêm phổi thở máy và nhiễm khuẩn vị trí phẫu thuật. Những căn
nguyên phổ biến đƣợc tìm thấy trong nghiên cứu là A. baumannii (20,3%), P.
aeruginosa (15,7%) và K. pneumoniae (9,2%). Hầu hết các vi khuẩn trên đều kháng
với các kháng sinh khác và chỉ còn duy nhất colistin là còn có tác dụng trên các
chủng vi khuẩn phân lập đƣợc [73].
1.2. Vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR)
Nhiễm khuẩn bệnh viện và hơn nữa là nhiễm khuẩn mắc phải tại ICU thực sự
là thách thức rất lớn với các bác sĩ điều trị. Thách thức này còn lớn hơn rất nhiều
khi căn nguyên gây ra những nhiễm khuẩn bệnh viện này lại là các vi khuẩn Gram
âm đa kháng thuốc nhƣ A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae. Những căn
nguyên này hiện nay đã kháng với hầu hết các kháng sinh hiện có. Khác với thập kỷ
trƣớc khi mà thế giới phải đối phó với những vi khuẩn Gram dƣơng đa kháng thuốc,


6

đã có rất nhiều thuốc mới đƣợc tạo ra để chống lại những vi khuẩn Gram dƣơng
này, thì nay, với những vi khuẩn Gram âm đa kháng lại có rất ít kháng sinh mới
đƣợc tạo ra, cùng với đó là tỷ lệ đề kháng với các loại kháng sinh hiện có ngày càng
tăng lên.
Để biểu thị cho mức độ đề kháng với các kháng sinh tăng lên thì các khái
niệm “multidrug resistance (MDR)”, “extensive drug resistance (XDR)”, “pandrug
resistance (PDR)” ngày càng đƣợc sử dụng nhiều hơn trong các y văn. Cho đến nay
chƣa có một sự đồng thuận quốc tế nào về những định nghĩa này. Vì vậy, những
khái niệm này đƣợc sử dụng một cách tùy ý dẫn đến sự nhầm lẫn giữa các nhà
nghiên cứu, các nhà lâm sàng và trong cộng đồng [34]. Với nghiên cứu này, chúng
tôi sử dụng định nghĩa “MDR” là những chủng kháng với đại diện 3 hoặc nhiều
nhóm kháng sinh, “XDR” là những chủng kháng với tất cả trừ 1 hoặc 2 nhóm kháng
sinh, “PDR” là những chủng kháng với tất cả các nhóm kháng sinh hiện có. Phân
loại trên phụ thuộc vào độ nhạy cảm nên sẽ khác nhau tùy thuộc vào ngƣỡng nhạy

cảm đƣợc áp dụng ở từng viện do từng hội đồng quy định do đó tỷ lệ kháng thuốc ở
các quốc gia khác nhau là rất khác nhau.
Các vi khuẩn Gram âm đa kháng hay gặp nhất hiện nay là Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Enterobacteriaceae điển hình là E. coli và
Klebsiella pneumoniae. Để thấy rõ đƣợc tình trạng kháng thuốc và tỷ lệ mắc của các
vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc chúng tôi sẽ trình bày theo từng căn nguyên hay
gặp.
1.2.1. Acinetobacter baumannii
Acinetobacter baumannii đƣợc coi là nguyên nhân phổ biến gây các bệnh
nhiễm khuẩn quan trọng nhƣ viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm
khuẩn huyết, viêm màng não. Theo báo cáo dịch tễ hàng năm của Trung tâm kiểm
soát và phòng ngừa dịch bệnh Châu Âu (ECDC) năm 2013, các chủng A. baumannii
chiếm tỷ lệ 3,6% trong tổng số các căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện và
81,2% trong số này là kháng với nhóm carbapenem [29]. Còn theo báo cáo của


7

CDC năm 2013, A. baumannii là nguyên nhân gây ra 2% các ca nhiễm khuẩn bệnh
viện trong năm đó, đặc biệt, trên những bệnh nhân thở máy tỷ lệ này lên tới 7%.
Đáng lo ngại hơn khi có tới 7300 (63%) trong tổng số 12000 chủng A. baumannii là
MDR và là nguyên nhân tử vong của khoảng 500 bệnh nhân hàng năm [18].
Một số nghiên cứu bệnh - chứng đã đánh giá ý nghĩa lâm sàng của A.
baumannii đề kháng carbapenem trên tỷ lệ tử vong, thời gian điều trị và chi phí điều
trị. Phần lớn kết quả nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ tử vong tăng lên khi so sánh với
nhóm chứng [6], [87], [118], đa số cũng có ngày nằm viện dài hơn [87], [103],
[117] và chỉ một trong số này đƣợc phát hiện là có tăng chi phí [117].
Theo báo cáo của SENTRY 2014 ở Châu Âu và Mỹ, mức độ nhạy cảm
kháng sinh của các chủng A. baumannii nhìn chung rất thấp (độ nhạy cảm dƣới
40%), trừ một số thuốc có độ nhạy cảm cao hơn vào khoảng trên 50% nhƣ

tobramycin, amikacin hay imipenem. Các chủng này chỉ còn nhạy cảm cao duy nhất
với colistin (96,1-99,3%) và mức độ nhạy cảm với colistin của các chủng đƣợc phân
lập ở ICU là thấp hơn so với các khoa ngoài ICU [94]. Một khảo sát khác gần đây
vào năm 2006 từ 40 trung tâm thuộc 12 nƣớc tham gia vào chƣơng trình MYSTIC
phản ánh tỷ lệ kháng thuốc cao đáng lo ngại của các chủng A. baumannii với
meropenem (43,4%) và imipenem (42,5%) [110]. Tại Hy lạp, tỷ lệ các chủng A.
baumannii kháng imipenem từ các bệnh nhân nhập viện trong giai đoạn 1996-2007
ở các bệnh viện cấp 3 của nƣớc này tăng từ 0% lên 85,1% (ICU), 60,4% (khoa nội)
và 59% (khoa ngoại). Nhiều nghiên cứu quy mô nhỏ ở Thổ Nhĩ Kì, Anh và Cộng
Hòa Séc cũng cho thấy tỷ lệ kháng với nhóm carbapenem của các chủng A.
baumannii tăng mạnh trong vài năm trở lại đây (thƣờng trên 50%) [27], [81], [113].
Theo dữ liệu báo cáo từ Mạng lƣới chăm sóc sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (NHSN), tỷ
lệ A. baumannii kháng carbapenem giai đoạn 2009-2010 dao động khoảng 37,374,2%, trong khi tỷ lệ các chủng A. baumannii MDR phân lập đƣợc dao động
khoảng 43,9-77,6% [99].


8

Nhƣ vậy từ các dữ liệu về tỷ lệ kháng thuốc của A. baumannii ở trên cho
thấy hầu hết các kháng sinh kể cả nhóm carbapenem cũng đã bị kháng gần hết, chỉ
còn 2 thuốc colistin và tigecyclin còn có thể sử dụng đƣợc trong điều trị cho nhiễm
khuẩn do A. baumannii XDR. Thật không may, sự đề kháng với colistin của các
chủng A. baumannii cũng đã bắt đầu đƣợc ghi nhận tại một số nƣớc ở Châu Âu và
Mỹ. Trong báo cáo của SENTRY năm 2014 tại Châu Âu và Mỹ đã ghi nhận tỷ lệ đề
kháng với coistin của A. baumannii vào khoảng 3,5-3,9% [94]. Ngoài ra,trong một
số nghiên cứu gần đây ở Hy Lạp và Đức cho thấy tỷ lệ kháng với colistin là 2,83,0% và tigecycline là 6% [97], [101]. Một nghiên cứu khảo sát đƣợc tiến hành trên
34 trung tâm trên toàn nƣớc Anh trong năm 2000 đã báo cáo một tỷ lệ đề kháng 2%
với colistin trong số 443 chủng A. baumannii đƣợc thử trong khi MIC với tigecyclin
trong khoảng từ <0.32 µg/ml đến 16µg/ml [47].
1.2.2. Pseudomonas aeruginosa

P. aeruginosa là căn nguyên phổ biến gây ra các nhiễm khuẩn bệnh viện
(viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn đƣờng tiết niệu), chiếm 8% trong tổng
số nhiễm khuẩn bệnh viện đƣợc báo cáo với CDC năm 2013 tại Hoa Kỳ [18] và
chiếm 8,6% theo số liệu của ECDC năm 2013 tại Châu Âu. Cũng theo ECDC,
31,8% trong số này là các chủng kháng với nhóm carbapenem [29]. Trong tổng số
51000 nhiễm khuẩn bệnh viện do P. aeruginosa gây ra mỗi năm ở Mỹ, có hơn 6000
(13%) chủng là MDR, trở thành nguyên nhân tử vong của khoảng 400 bệnh nhân
mỗi năm [18]. Theo kết quả của chƣơng trình MYSTIC 2006, Turner đã ghi nhận
trong số 1012 chủng P. aeruginosa đƣợc thu thập từ 40 trung tâm ở Châu Âu, tỷ lệ
đề kháng với piperacillin/tazobactam là thấp nhất (15%), tiếp theo là meropenem
(22%), amikacin (23%), ceftazidim (25%), gentamicin (29%), imipenem (32%),
ciprofloxacin (33%) và tobramycin (35%) [110].
Với tình hình kháng thuốc hiện nay, colistin là lựa chọn duy nhất cho điều trị
nhiễm khuẩn do P. aeruginosa XDR. Theo nghiên cứu SENTRY năm 2014 ở Châu
Âu và Hoa Kỳ, các chủng P. aeruginosa đƣợc phân lập ở khoa ICU có mức độ nhạy


9

cảm khá thấp với hầu hết các kháng sinh đƣợc thử, chỉ còn colistin và amikacin là
còn tính nhạy cảm cao (>90%). Tuy nhiên, cần nhấn mạnh rằng báo cáo này cũng
đã ghi nhận tỷ lệ 0,6% trong tổng số các chủng P. aeruginosa kháng với colistin
[94].
1.2.3. Enterobacteriaceae
Các vi khuẩn thuộc họ trực khuẩn đƣờng ruột Enterobacteriaceae tiêu biểu
nhƣ E. coli, K. pneumoniae, v.v. là nguyên nhân hàng đầu gây ra các nhiễm khuẩn
bệnh viện chiếm khoảng gần 30% trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện đƣợc ghi
nhận hàng năm [29]. Theo báo cáo của CDC năm 2013, họ vi khuẩn này đƣợc phân
loại thành 2 nhóm dựa trên mức độ nguy hiểm của nó. Thứ nhất, là nhóm
Enterobacteriaceae kháng carbapenem đƣợc xếp ở mức độ “khẩn cấp” (urgent)-rất

khó và gần nhƣ không thể điều trị do đã kháng với hầu hết các kháng sinh hiện có.
Hàng năm, tại Hoa Kỳ có khoảng 140000 ca nhiễm khuẩn bệnh viện do
Enterobacteriaceae, trong đó có khoảng 9300 ca chiếm tỷ lệ 6,7% là do
Enterobacteriaceae kháng carbapenem gây ra (CRE) (7900 ca do Klebsiella spp.
và 1400 ca do E. coli) và gần một nửa trong tổng số những ca nhiễm khuẩn huyết
do căn nguyên này gây ra đã dẫn tới tử vong. Thật không may khi căn nguyên này
là nguyên nhân hàng đầu gây ra nhiễm khuẩn huyết. Hàng năm có khoảng 600 ca tử
vong do hậu quả từ những nhiễm khuẩn do hai chủng CRE phổ biến nhất gây ra là
Klebsiella spp. kháng carbapenem và E. coli kháng carbapenem [18].
Nhóm thứ 2 là Enterobacteriaceae sinh ESBL đƣợc xếp vào nhóm “nghiêm
trọng” (serious). ESBL-extended-spectrum beta-lactamase là một enzym giúp cho
vi khuẩn kháng với rất nhiều các penicillin và cephalosporin. Những vi khuẩn chứa
enzyme này đƣợc gọi là ESBLs hoặc vi khuẩn sinh ESBL. Enterobacteriaceae sinh
ESBL kháng mạnh với các kháng sinh gồm cả các cephalosporin phổ rộng. Hàng
năm ở Hoa Kỳ có khoảng 26000 ca nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterobacteriaceae
sinh ESBL gây ra, chiếm 37% trong tổng số 140000 ca nhiễm khuẩn bệnh viện do


10

Enterobacteriaceae (23% do Klebsiella spp. và 14% do E. coli sinh ESBL). Số ca
tử vong do nhóm này gây ra mỗi năm là 1700 ca [18].
Theo báo cáo của SENTRY 2014, Klebsiella spp. là các chủng vi khuẩn
Gram âm đƣợc phân lập phổ biến nhất tại các khoa ICU ở Hoa Kỳ và đứng hàng thứ
hai tại Châu Âu. Các chủng này chỉ còn nhạy cảm cao (độ nhạy cảm >90%) với một
số kháng sinh nhƣ nhóm carbapenem, amikacin, colistin hay tigecyclin. Báo cáo
cũng ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ mắc các chủng Klebsiella spp. sinh ESBL, đặc biệt
là ở khu vực Châu Âu (từ 27,5% năm 2009 lên 41,8% năm 2011), các chủng này
cũng chỉ còn nhạy cảm cao với tigecyclin (92,5-94,0%) và colistin (97,6-98,7%)
[94].

1.3. Tổng quan về kháng sinh colistin
1.3.1. Lịch sử ra đời và sử dụng
Colistin (hay polymyxin E) đƣợc phát hiện đầu tiên ở Nhật Bản bởi Kyoama
và các cộng sự vào năm 1949 [55]. Kháng sinh này đƣợc phân lập từ quá trình lên
men của Bacillus polymyxa var. colistinus, một loại vi khuẩn thu đƣợc từ mẫu đất
của tỉnh Fukushima, Nhật Bản [102]. Colistin đƣợc đƣa vào sử dụng đầu tiên tại
Nhật Bản và sau đó là Châu Âu vào năm 1950 dƣới dạng chế phẩm đƣờng tiêm, sau
đó đƣợc FDA phê duyệt và đƣa vào sử dụng tại Mỹ từ năm 1959 để điều trị các
nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm vì tác dụng diệt khuẩn nhanh của thuốc [92].
Trong những thập kỷ sau đó colistin đƣợc sử dụng trong điều trị nhiều loại nhiễm
khuẩn tiêu hóa và nhiễm khuẩn đƣờng tiết niệu. Ngoài ra, các polymyxin còn đƣợc
sử dụng nhiều thập kỷ dƣới dạng thuốc dùng ngoài cho nhiễm khuẩn tại tai và mắt.
Dạng chế phẩm đƣờng tiêm của colistin chỉ đƣợc sử dụng trong gần 2 thập kỷ, sau
đó dần bị cấm trên toàn thế giới do có các báo cáo về độc tính của thuốc và đƣợc
thay thế bằng các kháng sinh mới an toàn và hiệu quả hơn [16], [30], [36]. Từ giữa
những năm 1990, do sự gia tăng các chủng vi khuẩn đa kháng (đặc biệt là P.
aeruginosa, A. baumannii và K. pneumoniae) cũng nhƣ việc thiếu hụt các kháng


11

sinh mới dẫn đến việc các nhà lâm sàng bắt đầu xem xét sử dụng lại colistin trong
điều trị các vi khuẩn Gram âm đa kháng [32], [66], [90].
1.3.2. Công thức hóa học và dạng bào chế
1.3.2.1. Công thức hóa học
Colistin là 1 kháng sinh polypeptid thuộc nhóm polymyxin. Nhóm kháng
sinh này có cấu trúc đại phân tử lipopeptid lƣỡng cực với phần thân lipid là gốc acyl
béo và phần thân nƣớc là các acid γ-diaminobutyric. Hai loại polymyxin bao gồm
colistin (còn gọi là polymyxin E) và polymyxin B, khác nhau bởi một nhóm acid
amin duy nhất trong cấu trúc heptapeptid, đƣợc sử dụng trên lâm sàng. Là sản phẩm

của quá trình lên men vi khuẩn, colistin và polymyxin B đều là hỗn hợp gồm nhiều
thành phần. Có ít nhất 30 thành phần trong colistin đã đƣợc biết đến, trong đó có 2
thành phần chính là colistin A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo
(Hình 1.1). Trong công thức này, acid béo đầu N tận ảnh hƣởng lớn đến độc tính
cũng nhƣ hoạt tính kháng khuẩn của thuốc [15].

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethate
a. Colistin A (acid béo là 6-methyloctanoic) và colistin B (acid béo là 6methylheptanoic)
b. Colistimethate A và colistimethate B


12

1.3.2.2. Các dạng bào chế thường gặp
Hiện nay trên thị trƣờng có 2 dạng colistin là: CMS (hay còn đƣợc gọi là
colistin methanesulphonate, colistin sulfomethate, colistimethate) - đƣợc sử dụng
cho đƣờng tiêm và đƣờng khí dung, và colistin sulfat – đƣợc sử dụng cho đƣờng
uống và đƣờng dùng ngoài (nhỏ mắt, nhỏ tai, thuốc bột dùng ngoài da). CMS là một
polyanion, kém ổn định, ngƣợc lại colistin sulfat là một polycation và ổn định hơn ở
pH sinh lý [62], [65]. CMS đã đƣợc chứng minh là một tiền thuốc của colistin, thực
tế không có hoạt tính kháng khuẩn, khi vào trong cơ thể sẽ bị thủy phân thành dạng
colistin có hoạt tính [11]. CMS ít độc hơn so với colistin sulfat [96].
1.3.3. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện nay vẫn chƣa đƣợc biết rõ. Cơ
chế nhận đƣợc nhiều sự đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào.
Vi khuẩn Gram âm đƣợc đặc trƣng bởi một lớp màng ngoài, chức năng bảo vệ của
lớp màng này phụ thuộc chủ yếu vào thành phần lipopolysaccharid (LPS) của nó.
Theo cơ chế trên, LPS là đích tác dụng của colistin. Trong môi trƣờng huyết tƣơng,
colistin bị ion hóa thành một polycation sẽ tƣơng tác tĩnh điện với LPS – là một
anion làm đẩy hai cation Ca++ và Mg++ ra khỏi nhóm photphat của lipid màng ngoài

tế bào. Hai ion này bình thƣờng đóng vai trò làm ổn định màng ngoài tế bào. Kết
quả của quá trình này làm tăng tính thấm màng ngoài tế bào, thoát các thành phần
trong bào tƣơng và cuối cùng gây chết tế bào [82], [84]. Một số nghiên cứu còn chỉ
ra những cơ chế khác ngoài cơ chế tác động lên màng tế bào của colistin [11], [78].
Một đặc tính khác của colistin là hoạt tính kháng lại nội độc tố bằng cách liên kết và
trung hòa lipid A của LPS – thành phần gây ra sốc nội độc tố [93].
1.3.4. Phổ tác dụng
Colistin là một kháng sinh có phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu tác dụng trên
các chủng Gram âm thƣờng gặp trên lâm sàng bao gồm họ Enterobacteriaceae (E.
coli, K. pneumoniae, Shigella, Salmonella) [106], các trực khuẩn Gram âm không
lên men đƣờng: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii [17], [54].


13

Colistin không có hoạt tính kháng khuẩn với các vi khuẩn Gram dƣơng, tất cả các
cầu khuẩn và vi khuẩn kỵ khí [28].
1.3.5. Dược động học và dược lực học
1.3.5.1. Dược động học
- Hấp thu:
Colistin có bản chất là một vòng peptid có cấu trúc khá cồng kềnh nên rất
khó hấp thu qua niêm mạc đƣờng tiêu hóa, niêm mạc trực tràng hay thậm chí cả bề
mặt bị viêm nhiễm hoặc bỏng. Do đó, thuốc đã đƣợc chuyển thành dạng tiền chất là
CMS để có thể dùng bằng đƣờng tiêm. Colistin dạng base thƣờng đƣợc dùng cho
dạng thuốc dùng ngoài hoặc dạng hít. Sau khi tiêm bắp CMS thuốc đƣợc hấp thu rất
nhanh và đạt nồng độ tối đa trong huyết tƣơng sau khoảng 1-2h [41]. Tuy nhiên,
một nghiên cứu khác quan sát thấy tốc độ hấp thu này thay đổi tƣơng đối lớn giữa
các cá thể [7].
- Phân bố:
Do cấu trúc peptid cồng kềnh và có tính thân nƣớc nên CMS và colistin chủ

yếu phân bố trong huyết tƣơng, với thế tích phân bố khá nhỏ với cả CMS (0,34
L/kg) [61] và colistin (0,5 L/kg) [64]. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tƣơng của
CMS và colistin là tƣơng đối cao, khoảng 55% [24]. Nồng độ colistin trong dịch
não tủy, dịch màng tim, khoang màng phổi rất thấp [72], [77].
- Chuyển hóa và thải trừ:
Dạng tiền thuốc CMS sau khi đƣợc đƣa vào trong cơ thể sẽ bị thủy phân một
phần nhỏ tạo thành colistin (30%), phần lớn còn lại đƣợc đào thải qua thận dƣới
dạng nguyên vẹn (hình 1.2) [23], [24]. Do đó, trên bệnh nhân suy thận, khả năng
đào thải CMS bị giảm đi dẫn tới tỷ lệ colistin đƣợc tạo thành cao hơn. Colisin tạo
thành sẽ đƣợc đào thải qua đƣờng khác ngoài thận. Theo các nghiên cứu thực hiện
trên chuột, chỉ có khoảng 6-12% CMS đƣợc chuyển thành colistin [63], [71]. Tuy
nhiên, một nghiên cứu dƣợc động học trên ngƣời tình nguyện gần đây lại cho thấy


14

một tỷ lệ colistin đƣợc tạo thành từ CMS tƣơng đối cao (30%) [23]. Cần phải lƣu ý
rằng, tỷ lệ colistin tạo thành thƣờng có thể bị đánh giá cao hơn thực tế do tính ổn
định kém của CMS. CMS có thể bị thủy phân tạo thành colistin trong điều kiện bảo
quản trƣớc khi dùng và trong thời gian từ lúc lấy mẫu đến lúc tiến hành định lƣợng
mẫu.

Hình 1.2. Con đƣờng thải trừ colistin [67]
- Mối quan hệ giữa nghiên cứu dược động học với việc tối ưu hóa sử dụng colistin
Colistin là một thuốc có khoảng điều trị hẹp do đó việc áp dụng các thông số
dƣợc động học trong sử dụng thuốc để tối ƣu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác
dụng không mong muốn là rất cần thiết. Đặt nền móng cho xu hƣớng này là nghiên
cứu của Plachouras và cộng sự năm 2009 trên 18 bệnh nhân với chế độ liều 9
MUI/ngày chia làm 3 lần [86]. Nồng độ đỉnh của colistin trong huyết tƣơng đạt
đƣợc sau khoảng 7 h, thời gian bán thải trung bình của CMS và colistin theo thứ tự

là 2,3 h và 14,4 h. Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng, với chế độ liều hiện tại, nồng độ
colistin vẫn dƣới điểm gãy nhạy cảm (2 mg/L) khoảng 2 đến 3 ngày cho tới khi đạt
tới trạng thái ổn định. Ngay cả khi ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh của colistin


15

trong huyết tƣơng (trung bình là 2,3 mg/L) trên nhiều bệnh nhân vẫn dƣới điểm gãy
nhạy cảm. Sự chậm trễ từ khi bắt đầu liệu pháp điều trị tới khi đạt đƣợc trạng thái
ổn định là đặc biệt quan trọng. Điều này không chỉ làm tăng lên tỷ lệ tử vong mà
với nồng độ colistin thấp trong một thời gian dài nhƣ thế, nó còn làm tăng lên nguy
cơ phát sinh đề kháng colistin của vi khuẩn. Vì vậy, để đạt đƣợc trạng thái ổn định
sớm hơn với ít lần dùng hơn, các tác giả đã khuyến cáo dùng một liều nạp 9-12
MIU CMS trƣớc khi dùng liều duy trì 4,5 MIU mỗi 12 h. Những kết quả này đƣợc
thừa nhận trong một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và các bệnh nhân cũng có chức
năng thận đa dạng hơn của Garonzik và cộng sự năm 2011 [38]. Một điểm mới
trong nghiên cứu của Garonzik là các tác giả đã đề xuất công thức tính liều nạp và
liều duy trì của CMS theo cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân. Đây cũng
chính là cơ sở cho khuyến cáo về liều colistin của EMA sau đó năm 2014 [31]. Tuy
nhiên, hai nghiên cứu gần đây của Gregoire [42] và Couet [23] lại cho kết quả thời
gian bán thải tƣơng đối ngắn của colistin (của Gregoire là 3,1 h và Couet là 3,0 h).
Từ đó đặt ra vấn đề về sự cần thiết của việc dùng liều nạp. Tuy nhiên, do nồng độ
colistin có thể đạt đƣợc sau khi dùng liều nạp cao hơn so với việc không dùng cộng
với tỷ lệ kết luận lâm sàng đƣợc cải thiện cũng nhƣ khả năng gây độc tính thấp do
đó chế độ liều này vẫn có ích với các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng.
1.3.5.2. Dược lực học
Do CMS là tiền thuốc không có hoạt tính nên các nghiên cứu về dƣợc lực
học đƣợc nghiên cứu trên colistin. Đặc tính dƣợc lực học của colistin thể hiện qua
nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), tác dụng hậu kháng sinh (PAE) và khả năng diệt
khuẩn theo thời gian. Colistin thể hiện tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ trên

các chủng P. aeruginosa và A. baumannii. Ban đầu, colistin tạo ra một tác dụng diệt
khuẩn nhanh ở nồng độ cao hơn MIC. Sau đó, khi nồng độ colistin giảm xuống, tác
dụng diệt khuẩn cũng giảm theo. Tác dụng hậu kháng sinh chỉ ở mức độ rất hạn chế
đối với P. aeruginosa khi ở nồng độ cao colistin trong huyết tƣơng [10]. Do tác
dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của thuốc nên các nghiên cứu trƣớc đây cho
rằng chỉ số ƒCmax/MIC tƣơng quan nhất với tác dụng diệt khuẩn của colistin. Gần