BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHÙNG ĐỨC HẠNH
MÃ SINH VIÊN: 1101161

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC CỦA
KẼM VỚI N-ACETYL-L-CYSTEIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHÙNG ĐỨC HẠNH
MÃ SINH VIÊN: 1101161

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP PHỨC CỦA
KẼM VỚI N-ACETYL-L-CYSTEIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội.

HÀ NỘI – 2016

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện,
người đã trực tiếp hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điề u kiện
giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp nà y.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải, Th.S. Nguyễn Văn
Giang và CN. Phan Tiế n Thành của tổ bộ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình
giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tố t nghiệp này.
Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các cán
bộ Phòng Phân tích chất lượng môi trường - Viện Công nghệ Môi trường - Viện Hàn
Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam; Phòng Hóa Đại cương – vô cơ, Phòng Hóa
Dược Trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQG Hà Nội cùng toàn thể các thầy
cô trong trường, thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân thành cảm ơn!
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất đế n bố mẹ và bạn bè - những
người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập!
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 12 tháng 05 năm 2016
Sinh viên

Phùng Đức Hạnh


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...........................................................................................2
1.1. Tổng quan về Kẽm ................................................................................................2
1.1.1. Tính chất cơ bản...............................................................................................2
1.1.2. Vai trò của kẽm với sức khỏe con người .......................................................2
1.2. Tổng quan về N-acetyl-L-cystein .......................................................................5
1.2.1. Cấu trúc hóa học ..............................................................................................5
1.2.2. Tính chất ..........................................................................................................5
1.2.3. Tác dụng dược lý ..............................................................................................7
1.3. Vài nét về phức chất ..............................................................................................8
1.3.1. Định nghĩa phức chất ......................................................................................8
1.3.2. Thành phần của phối tử phức .........................................................................9
1.3.3. Dung lượng phối trí của phối tử.....................................................................9
1.3.4. Số phối trí..........................................................................................................9
1.4. Các phương pháp xác định cấu trúc phức chất dạng tinh thể ....................9
1.4.1. Phương pháp hóa học – Xác định hàm lượng nguyên tố............................9
1.4.2. Phương pháp phân tích nhiệt ...................................................................... 10


1.4.3. Các phương pháp nhiễu xạ ......................................................................... 10
1.4.4. Phương pháp đo phổ hấp thụ hồng ngoại.................................................. 11
1.4.5. Một số phương pháp khác............................................................................ 11
1.5. Ứng dụng của phức kẽm - NAC trong y - dược ........................................... 11
1.6. Các nghiên cứu về tổng hợp phức chất của kẽm và NAC ......................... 12
1.6.1. Nghiên cứu của M. Takaya và cộng sự (2005).......................................... 13
1.6.2. Nghiên cứu của Y. Adachi và cộng sự (2007) ........................................... 13
1.6.3. Nghiên cứu của M. Singh và cộng sự (2013) ............................................ 14
1.6.4. Nghiên cứu của X. Xie và các cộng sự (2015) .......................................... 15
1.6.5. Nhận xét chung .............................................................................................. 15
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU ................................................................................................................ 16
2.1. Nguyên liệu........................................................................................................... 16
2.2. Dụng cụ, thiết bị .................................................................................................. 16
2.3. Nội dung nguyên cứu ......................................................................................... 17
2.4. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 17
2.4.1. Tổng hợp hóa học ......................................................................................... 17
2.4.2. Kiểm tra độ tinh khiết................................................................................... 18
2.4.3. Xác định cấu trúc .......................................................................................... 18
CHƯƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN................................... 20
3.1. Tổng hợp hóa học ............................................................................................... 20
3.1.1. Tổng hợp hợp chất aquo(N-acetyl-L-cystein)zinc (H-1).......................... 20
3.1.2. Tổng hợp hợp chất zinc N-acetyl-L-cysteinat (H-2) ................................. 25
3.2. Kết quả xác định cấu trúc sản phẩm.............................................................. 27


3.2.1. Kết quả phổ AAS............................................................................................ 27
3.2.2. Kết quả phổ hồng ngoại ............................................................................... 28
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) và carbon-13 (13C-NMR).
.................................................................................................................................... 29
3.3. Bàn luận ................................................................................................................ 30
3.3.1. Về tổng hợp hóa học ..................................................................................... 30
3.3.2. Về kiểm tra độ tinh khiết .............................................................................. 32
3.3.3. Về xác định cấu trúc ..................................................................................... 33
CHƯƠNG 4 : KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................... 37
4.1. Kết luận ................................................................................................................. 37
4.2. Kiến nghị............................................................................................................... 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU

1 H-NMR

1H

- Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
13 C-NMR

13 C

- Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy

(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon 13)
AAS

Atomic Absorption Spectroscopy (Phổ hấp thụ nguyên tử)

Ac

Nhóm Acetyl

ADN

Acid Deoxyribonucleic

AIDS


Acquired immunodeficiency syndrome (Hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải ở người)

ARN

Acid Ribonucleic

CA

Carbonic Anhydrase

CTPT

Công thức phân tử

đvC

Đơn vị Carbon

EPA

United States Environmental Protection Agency

EtOH

Ethanol

GSH

Glutathion


h

Giờ

HIV

Human immunodeficiency virus

Hpư

Hiệu suất phản ứng

IR

Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

msp

Khối lượng sản phẩm

MS

Mass spectrometry (Phổ khối lượng)

NAC

N-acetyl-L-cystein

Rf


Retention factor (Hệ số lưu giữ)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

SMEWW

Standard

Methods for the Examination

Wastewater

of Water and


SOD

Superoxyd Dismustase

t

Thời gian

T°nc

Nhiệt độ nóng chảy


UWS

University of Wisconsin solution


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1: Danh mục các nguyên liệu.
Bảng 2.2: Danh mục các dụng cụ, thiết bị.
Bảng 3.1: Khối lượng sản phẩm H-1 sau ba lần thí nghiệm theo phương pháp của X.
Xie.
Bảng 3.2: Khối lượng sản phẩm H-1 sau ba lần thí nghiệm theo phương pháp của M.
Takaya.
Bảng 3.3: Khảo sát tỷ lệ dung môi tinh chế H-1 từ phương pháp của X. Xie.
Bảng 3.4: Khảo sát tỷ lệ dung môi tinh chế H-1 từ phương pháp của M. Takaya.
Bảng 3.5: Kết quả độ lặp lại của quy trình sử dụng tỷ lệ nước:ethanol = 1:4.
Bảng 3.6: Khối lượng sản phẩm H-2 thu được sau 3 lần thí nghiệm.
Bảng 3.7: Hàm lượng kẽm lý thuyết và thực tế của các sản phẩm.
Bảng 3.8: Các bước sóng đặc trưng trong phổ IR của NAC và sản phẩm.
Bảng 3.9: Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của sản phẩm H-1.
Bảng 3.10: Kết quả phân tích phổ

13 C-NMR

của sản phẩm H-1.


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1: Phản ứng trong quá trình hô hấp nhờ xúc tác CA
Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của NAC
Hình 1.3: Cấu trúc của phức chất aquoaspatic(N-acetyl-L-cystein)nikel

Hình 1.4: Cấu trúc của phức chất diaquo(N-acetyl-L-cystein)zinc
Hình 1.5: Cấu trúc phức 2:1 của NAC và Ni2+, Cu2+, Zn2+
Hình 1.6: Cấu tạo glutathion
Hình 1.7: Cấu tạo gliotoxin
Hình 1.8: Sơ đồ thiết bị phân tích nhiệt trọng lượng.
Hình 1.9 : Tổng hợp phức kẽm với NAC theo M. Takaya
Hình 1.10: Tổng hợp phức kẽm với NAC theo Y. Adachi
Hình 1.11: Tổng hợp phức kẽm với NAC theo M. Singh
Hình 1.12: Tổng hợp phức kẽm với NAC theo X. Xie
Hình 2.1: Sơ đồ tóm tắt các phản ứng tổng hợp sản phẩm phức kẽm-NAC của đề tài
Hình 3.1: Sơ đồ phản ứng tạo H-1 theo X. Xie và cộng sự
Hình 3.2: Thí nghiệm tạo H-1 theo X. Xie và cộng sự
Hình 3.3: Sơ đồ phản ứng tạo H-1 theo M. Takaya và cộng sự
Hình 3.4: Sơ đồ phản ứng tạo H-2
Hình 3.5: Quá trình xảy ra khi SKLM
Hình 3.6: Công thức cấu tạo sản phẩm H-1
Hình 3.7: Công thức cấu tạo sản phẩm H-2


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kẽm là một vi chất dinh dưỡng cần thiết, có vai trò quan trọng đối với sức khoẻ.
Kẽm tham gia vào hoạt động của các enzym, phân chia tế bào và phát triển cơ thể,
tham gia vào chức năng miễn dịch, điều hoà vị giác, cảm giác ngon miệng. Tuy nhiên,
theo các điều tra về khẩu phẩn ở Việt Nam cho thấy khẩu phẩn ăn của người dân thiếu
các thực phẩm giàu kẽm. Tỷ lệ thiếu kẽm dựa vào nồng độ kẽm huyết thanh thấp dao
động trong khoảng 25-80% tuỳ theo địa phương và nhóm tuổi nghiên cứu. Như vậy,
tỷ lệ thiếu kẽm ở Việt nam là rất cao so với ngưỡng phân loại của Nhóm tư vấn quốc
tế về kẽm (IZINC) khi tỷ lệ thiếu kẽm ở cộng đồng trên 20% được xác định là vấn đề

thiếu kẽm có ý nghĩa sức khoẻ cộng đồng. Theo cách ước tính của Tổ chức Y tế thế
giới (năm 2000), ở những vùng có tỷ lệ suy dinh dưỡng thấp còi trên 20% được coi
là thiếu kẽm có vấn đề ý nghĩa sức khoẻ cộng đồng. Năm 2012, tỷ lệ suy dinh dưỡng
thấp còi bình quân ở trẻ em Việt Nam dưới 5 tuổi là 26,7%, như vậy, có thể đánh giá
thiếu kẽm cũng là vấn đề có ý nghĩa về sức khoẻ cộng đồng ở Việt Nam [22].
Giải pháp phòng chống thiếu kẽm cho cơ thể là uống bổ sung kẽm từ các chế
phẩm dược dụng. Trước đây thường sử dụng các muối vô cơ (như ZnSO4, ZnCl2…),
tuy nhiên khi sử dụng hay gặp một số tác dụng không mong muốn. Sau đó người ta
sử dụng phức chất của kẽm và các hợp chất hữu cơ như aminoacid để thay thế, trong
số này cần phải kể đến N-acetyl-L-cystein (NAC).
Hiện nay các sản phẩm chứa phức chất của kẽm với NAC có giá thành trên thị
trường rất cao và không có sẵn, phải nhập khẩu từ nước ngoài. Bên cạnh đó, tại Việt
Nam chưa có các nghiên cứu cụ thể về việc tổng hợp và xác định cấu trúc, tính chất
của phức chất này. Chính vì vậy đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp phức của kẽm với Nacetyl-L-Cystein” được tiến hành với mục tiêu:
- Tổng hợp được 2 phức chất của kẽm với N-acetyl-L-cystein.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về Kẽm
1.1.1. Tính chất cơ bản
- Tên khoa học: Zinc
- Ký hiệu: Zn
- Số hiệu nguyên tử: 30
- Khối lượng nguyên tử: 65.38 đvC
- Cấu hình eletron: [Ar]3d10 4s2
Ở dạng đơn chất là kim loại, màu xám bạc, có ánh kim, nóng chảy ở 419,53 oC và
có tính chất lưỡng tính [16].

1.1.2. Vai trò của kẽm với sức khỏe con người
- Kẽm được tìm thấy tự nhiên trong thủy sản, động vật có vỏ, thịt bò và các loại
thịt đỏ khác, các loại hạt giống, các loại đậu, ngũ cốc nguyên hạt, sữa và các chế phẩm
từ sữa [21].
- Kẽm là nguyên tố thiết yếu của cơ thể. Toàn cơ thể chứa khoảng 2-2,5 g kẽm,
gần bằng lượng sắt, gấp hơn 20 lần lượng đồng. Kẽm là thành phần cấu tạo trọng yếu
của hàng trăm metalloenzym, ví dụ: carbonic anhydrase (CA, tạo HCO3- ), superoxyd
dismustase (SOD, chứa cả Zn và Cu, loại bỏ gốc tự do O2-), alcohol dehydrogenase
(vận chuyển hydro), carboxypeptidase (phân giải acid amin), ADN và ARNpoymerase (tổng hợp, sao chép ADN và ARN) … Với cấu hình electron d10 , Zn2+
trong enzym tạo cấu trúc phức tứ diện điển hình với 3 nguyên tử N của 3 nhóm amino
acid, còn vị trí 4 tự do để tương tác với phân tử chất phản ứng cần hoạt hóa. Chẳng
hạn, enzym CA xúc tác cho phản ứng sau trong quá trình hô hấp:
CO2 (k) + H2O (l)

CA

H+ (aq)

+

HCO3- (aq)

Hình 1.1: Phản ứng trong quá trình hô hấp nhờ xúc tác CA
Ion Zn2+ ở vị trí hoạt động gắn với phân tử nước là chất phản ứng vào vị trí thứ 4. Tác
động như một acid Lewis, Zn2+ kéo electron từ liên kết -OH, làm cho nước đủ acid


3

để mất đi một proton. Ion OH- tạo thành gắn vào phần dương C của CO2 mạnh hơn

nhiều so với nước tự do, vì thế tốc độ phản ứng tạo H+ và HCO3- rất lớn [5].
- Kẽm cần thiết cho sự sinh trưởng và bảo vệ cơ thể con người. Nó được tìm thấy
trong một số hệ thống và các phản ứng sinh học, cần thiết cho chức năng miễn dịch,
chữa lành vết thương, đông máu, chức năng tuyến giáp ...[21].
- Kẽm là một chất chống oxy hóa tuyệt vời. Nó loại bỏ các gốc tự do gây hại cho
các tế bào trong cơ thể bằng cách liên kết và vô hiệu hóa chúng. Kẽm đặc biệt tốt
trong việc chống lại phản ứng có hại gây ra bởi lượng sắt quá cao trong máu. Kẽm
cũng khóa các gốc tự do gây ra viêm và đặc biệt hiệu quả trong giải độc kim loại nặng
trong não [21].
- Kẽm đóng vai trò quan trọng trong chức năng dẫn truyền thần kinh và giúp duy
trì cấu trúc não bộ và sức khỏe. Nó cần thiết trong quá trình chuyển hóa của melatonin,
kiểm soát dopamin. Ngoài ra, kẽm là một phần của một loại enzym cần thiết cho quá
trình đồng hóa của các axit béo trong màng não. Điều này là rất quan trọng bởi vì một
phần quan trọng trong việc duy trì chức năng của não bộ là đảm bảo màng não có
được các chất dinh dưỡng cần thiết [21].
- Kẽm cũng có thể được sử dụng để điều trị trầm cảm. Mối quan hệ chính xác giữa
thiếu kẽm và trầm cảm là không rõ, tuy nhiên có thể liên quan tới vai trò của kẽm
trong dẫn truyền thần kinh và sản xuất hormon [21].
- Kẽm có vai trò trong việc duy trì thị lực, và hiện diện ở nồng độ cao trong mắt.
Thiếu kẽm có thể làm thay đổi tầm nhìn, nếu sự thiếu hụt nghiêm trọng có thể gây ra
những thay đổi ở võng mạc. Thiếu kẽm cũng có thể liên quan với vô sinh nam, bệnh
hồng cầu hình liềm, HIV, trầm cảm, và bệnh tiểu đường type 2 [21].
- Kẽm rất cần thiết cho sự hình thành và hoạt động của hormon sinh dục nam
(testosteron), hormon tăng trưởng của tuyến yên, insulin (chứa 0,36% Zn) của tuyến
tụy [5].
- Kẽm kích thích tạo hồng cầu và hemoglobin, kích thích tuyến nước bọt [5].
- Kẽm cũng có thể có tác dụng chống lại virus. Kẽm có thể làm giảm khả năng
của virus cảm lạnh phát triển trên các lớp khoang mũi. Nó có khả năng làm giảm bớt



4

các triệu chứng của cảm lạnh thông thường. Ngoài ra, có một số bằng chứng cho thấy
kẽm có một số tác dụng chống virus Herpes [21].
- Tùy vào nồng độ, ion kẽm và đồng có thể kích thích/ức chế/khóa các enzyme
cần cho việc phân giải protein như protease HIV. Ion kẽm và đồng có thể hoạt động
như chất ức chế virus “thụ động”. Ngoài ra, các ion kẽm trực tiếp hoặc gián tiếp điều
tiết các hoạt động của các tế bào chống virus như tế bào T độc (Cytotoxic T-Cells).
Kẽm và đồng với lượng cần thiết kết hợp với cystein là chất ức chế tự nhiên hiệu quả
với virus và do đó ngăn ngừa sự phát triển của bệnh virus mạn tính có thể dẫn đến
AIDS, các bệnh tự miễn, dị ứng và ung thư [21].
- Người trưởng thành cần hấp thu 15-20 mg kẽm mỗi ngày. Tuy chỉ là vi lượng,
nhưng nếu thiếu sẽ phát sinh hàng loạt triệu chứng và bệnh lý: chán ăn, thay đổi vị
giác, chậm sinh trưởng, tổn thương do thiếu chất khoáng ở xương, tăng keratin hóa
(sừng hóa) các tổ chức, thiểu năng hoặc mất khả năng sinh dục, giảm sinh sản ở cả
nam và nữ, dị dạng bào thai, suy giảm miễn dịch, dễ viêm loét và chậm lành vết
thương, tổn thương ở mắt, tiêu chảy, rối loạn chuyển hóa glucid, protid, suy nhược
thần kinh [5].
- Việc bổ sung kẽm dược dụng là một cách tốt để ngăn ngừa và điều trị thiếu kẽm.
Nếu một người không có đủ lượng kẽm trong chế độ ăn uống của họ, việc bổ sung là
cần thiết vì cơ thể không thể tự sản xuất kẽm [21].
- Chế phẩm dược dụng [5]:
 Vì thiếu kẽm hay gặp trong chế độ dinh dưỡng nên người ta làm những
viên thuốc bổ sung các vi lượng dạng uống, trong đó có chứa những
hợp chất của Zn2+.
 Kẽm oxyd: dạng thuốc mỡ, hồ bôi, bột rắc dùng điều trị nhiễm khuẩn
da, vết bỏng nông, da khô. Hỗ trợ điều trị các bệnh trên da (eczema,
ban đỏ …)
 Kẽm sulfat dùng pha thuốc nhỏ mắt sát trùng, làm thuốc bổ sung kẽm.
Tuy nhiên có thể gây kích ứng dạ dày [21].

 Kẽm peroxyd: dùng băng bó vết thương nhiễm trùng, vết bỏng.


5

 Phức kẽm với NAC và các aminoacid khác, viên nén uống tăng cường
miễn dịch, chống lão hóa.
- Bổ sung kẽm quá liều có thể gây ra một số tác dụng phụ nghiêm trọng. Một số
tác dụng phụ bao gồm: đau bụng (thường do chế độ hấp thu), buồn nôn, sốt, ho, tiêu
chảy, buồn ngủ, bồn chồn [21].
1.2. Tổng quan về N-acetyl-L-cystein
N-acetyl-L-cystein (NAC) là dẫn chất N-acetyl hóa của L-cystein, một amino
acid tự nhiên.
1.2.1. Cấu trúc hóa học[6]

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của NAC
- Tên khoa học: acid (2R)-2-(acetylamino)-3-sulfanylpropanoic.
- Công thức phân tử: C5H9NO3S.
- Khối lượng phân tử: 163,2 đvC.
NAC là một α-aminoacid, có nhóm thế gắn vào C ở vị trí α. Tất cả các α-aminoacid
đều có đồng phân quang học do có carbon bất đối (Cα), trừ glycin.
1.2.2. Tính chất
1.2.2.1. Tính chất vật lý
- Dạng thù hình: Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu [6], lọ đựng có mùi hôi
trứng thối.
- Độ tan: Dễ tan trong nước và trong ethanol 96%, thực tế không tan trong
dichloromethan [6].
- Độ tan trong H2 O ở 20o C là 200 g/l.



6

- Dung dịch 1% có pH = 1,5-2,5.
- [α]D= +21 o - +27 o (Ở nồng độ 50 g/l).
- Nhiệt độ nóng chảy 109 – 110 o C [1].
1.2.2.2. Tính chất hóa học
- Trong cấu trúc của NAC có các nhóm carboxylic (-COOH), amin bậc 2 (-NH-),
amid (-NHCO-), thiol (-SH) nên nó cũng mang tính chất tương ứng của các nhóm chức
đó.
- Với cấu trúc có chứa cả 2 nhóm –COOH và nhóm –NH– nên NAC có những tính
chất hóa học cơ bản của một aminoacid.
- Các phản ứng của nhóm amid:
Nhóm amid có thể bị khử hóa bởi LiAlH4, tham gia phản ứng thoái phân dưới tác
dụng của hypohalogenid (NaOX).
- Tính chất của nhóm thiol [3, 14]:
Do S và O cùng thuộc một nhóm trong bảng tuần hoàn các nguyên tố (VI) nên chúng
có một số thuộc tính liên kết hóa học tương tự nhau. Vì thế các tính chất hóa học của các
hợp chất chứa nhóm thiol là tương tự như của alcol: các thiol tạo ra thioether, thioacetal,
thiocetal, thioester.
- NAC, cũng như các aminoacid khác, đã thể hiện khả năng tạo phức rất tốt với
các kim loại chuyển tiếp [12].
Các kim loại có thể tạo phức với NAC rất đa dạng, ví dụ như kẽm, sắt, magnesi,
cadimi, đồng, chì, thủy ngân, vv…[21].
Phân tử NAC có 3 nhóm chức là -SH, -COOH và -NHAc có thể tương tác và tạo
liên kết với ion kim loại. NAC có thể kết hợp với các amino acid khác để tạo phức
chất đa phối tử, có thể có cả nước tham gia vào cấu trúc. Ví dụ như sau:


7


Hình 1.3: Cấu trúc của phức chất aquoaspatic(N-acetyl-L-cystein)nikel[17]

Hình 1.4: Cấu trúc của phức chất diaquo(N-acetyl-L-cystein)zinc[11]

Hình 1.5: Cấu trúc phức 2:1 của NAC và Ni2+, Cu 2+, Zn 2+ [15]
1.2.3. Tác dụng dược lý
- NAC giữ một vai trò quan trọng trong điều trị bệnh và bảo vệ sức khỏe con
người. Nó được xếp vào danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam [2].
- Tác dụng của NAC:
 N-acetyl-L-cystein được dùng làm thuốc tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ
quánh của đờm ở phổi bằng cách tách đôi cầu nối disulfur trong mucoprotein và tạo
thuận lợi để tống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ
học [2].
 NAC cũng được dùng tại chỗ để điều trị không có nước mắt (do thiếu màng
mỏng nước mắt) hay còn gọi là hội chứng khô mắt [2].


8

 NAC dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều paracetamol, bằng
cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion của gan, là chất cần thiết để làm bất
hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong quá liều
paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì con đường chuyển
hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) bị bão hòa. NAC chuyển hóa thành cystein
kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó, NAC có thể bảo vệ được gan nếu bắt
đầu điều trị trong vòng 12 giờ sau quá liều paracetamol. Bắt đầu điều trị càng sớm
càng tốt [2].
 NAC được sử dụng kết hợp với gliotoxin giúp điều trị nấm Candida sp. [18].
 NAC được coi như một chất bảo vệ để chống lại gốc tự do rất hiệu quả, như
đối với một số chất nguy hiểm sau: acrolein (tìm thấy trong thịt động vật quay hoặc

nướng, trong thuốc lá, trong khí thải từ động cơ), bromobenzen, paraquat (chất độc
trong thuốc diệt cỏ) ... NAC có tác dụng chống lão hóa bằng việc tăng nồng độ
glutathion trong gan, phổi, thận, tủy xương [13].
 NAC dùng phối hợp với 1 số thuốc khác có tác dụng hỗ trợ trong điều trị bệnh
nhân nhiễm HIV/AIDS và có thể giúp cai nghiện cocain [13].

Hình 1.6: Cấu tạo glutathion

Hình 1.7: Cấu tạo gliotoxin

1.3. Vài nét về phức chất
1.3.1. Định nghĩa phức chất [4]
- Những hợp chất được tạo nên bởi sự kết hợp giữa ion (kim loại hoặc phi kim)
với các ion hoặc phối tử khác bằng liên kết phối trí và có thể tồn tại trong tinh thể
cũng như trong dung dịch gọi là phức chất.
Ví dụ: K2[HgI4], [Zn(NH3)4 ](OH)2 …


9

1.3.2. Thành phần của phối tử phức [4]
- Phức chất gồm các thành phần quan trọng sau: cầu nội, cầu ngoại, ion trung
tâm, phối tử.
 Cầu nội: thường là ion phức, cầu nội gồm có ion trung tâm (chất tạo phức), phối
tử (được viết trong ngoặc vuông). Điện tích cầu nội bằng tổng điện tích ion trung
tâm và điện tích phối tử.
 Cầu ngoại: Là ion dương hay âm để ngoài ngoặc vuông.
 Ion trung tâm hay chất tạo phức là ion của các kim loại chuyển tiếp. Trường hợp
phức chất được hiểu một cách khái quát như định nghĩa đã nêu, thì ion trung
tâm có thể là ion của bất kỳ nguyên tố nào trong bảng tuần hoàn.

 Phối tử: là ion hoặc phân tử có cặp electron tự do có thể tạo liên kết phối trí với
ion trung tâm.
1.3.3. Dung lượng phối trí của phối tử [4]
- Là số liên kết của một phối tử với ion trung tâm.
1.3.4. Số phối trí [4]
- Là số liên kết của một ion trung tâm liên kết với các phối tử:
VD:

[Zn(NH3)4](OH)2
Cầu nội

Cầu ngoại

- Ion trung tâm: Zn2+
- Phối tử: NH3
- Điện tích cầu nội = +2.
- Dung lượng phối trí của NH3 là 1, số phối trí của Zn2+ là 4.
1.4. Các phương pháp xác định cấu trúc phức chất dạng tinh thể
1.4.1. Phương pháp hóa học – Xác định hàm lượng nguyên tố [7]
- Phân tích định lượng: Dùng phản ứng hóa học để chuyển các nguyên tố trong
phức chất thành các chất vô cơ đơn giản như kim loại, ion kim loại, oxyd kim loại,
muối, N2 , CO2, H2O hoặc một hợp chất đặc trưng rồi định lượng các sản phẩm đó


10

bằng phương pháp khối lượng, phương pháp thể tích, phương pháp chuẩn độ hay các
phương pháp hóa lý: Phổ hấp thụ nguyên tử, sắc ký khí …
Từ đó xác định hàm lượng ion trung tâm và phối tử trong phân tử phức.
1.4.2. Phương pháp phân tích nhiệt [7]

Là phương pháp nghiên cứu dựa trên sự thay đổi của một tham số vật lý nào đó
của hệ phụ thuộc nhiệt độ: thường áp dụng với phức chất rắn.
Ví dụ: Phương pháp phân tích nhiệt trọng lượng: Theo dõi sự biến đổi khối lượng
của mẫu phân tích theo nhiệt độ nhờ thiết bị “cân nhiệt”. Từ đó xác định được khối
lượng ion trung tâm và khối lượng phối tử trong phân tử phức.

Cân vi lượng

Mẫu lò nung

Máy tính

Chương trình
nhiệt độ

Hình 1.8: Sơ đồ thiết bị phân tích nhiệt trọng lượng
1.4.3. Các phương pháp nhiễu xạ [8]
Trong các hệ tinh thể, khoảng cách giữa các nguyên tử lân cận là 0,1 ÷1,0 nm,
vào cỡ độ dài sóng của các tia Rơnghen và các notron nhiệt, nhỏ hơn một ít so với độ
dài sóng ứng với các electron nhanh. Sự ngang nhau giữa độ dài sóng và khoảng cách
giữa nguyên tử tạo ra ảnh nhiễu xạ khi rọi tia vào hợp chất hoá học, do đó ảnh này
được sử dụng để nghiên cứu cấu trúc của hợp chất.
Phương pháp này có thể giải mã cấu trúc tinh thể của một hợp chất đã cho, đồng
thời giải quyết nhiều vấn đề cấu trúc riêng nhưng quan trọng để làm sáng tỏ các quy
luật về cấu trúc của các phức chất, ví dụ độ phối trí và cách thức phối trí của phối tử,


11

cấu trúc của vòng chelat, sự polyme hoá và tương tác kim loại - kim loại, tính chất

của các tương tác giữa các phân tử trong tinh thể.
1.4.4. Phương pháp đo phổ hấp thụ hồng ngoại [8]
Khi các sóng điện từ của vùng hồng ngoại tác dụng lên hệ gồm những nguyên tử
liên kết với nhau thì biên độ các dao động của liên kết sẽ tăng lên. Khi đó phân tử sẽ
hấp thụ những tần số của bức xạ hồng ngoại có năng lượng tương ứng với hiệu giữa
các mức năng lượng dao động.
Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phức chất cho ta những thông tin về kiểu và mức
độ của những biến đổi của phối tử xảy ra khi nó nằm ở trạng thái liên kết phối trí, về
cấu trúc của phân tử, về đối xứng của cầu phối trí, về độ bền của liên kết kim loạiphối tử, về độ đồng nhất của chất, v.v...
1.4.5. Một số phương pháp khác [8]
- Phương pháp từ: Dựa vào việc đo độ cảm từ và momen từ của phức chất khi
đặt trong điện từ trường có thể giúp chúng ta suy luận về cấu trúc của phức chất, suy
đoán tính chất liên kết trong phức chất, xác định mức oxy hóa của nguyên tử trung
tâm.
- Phương pháp đo độ dẫn điện: Nguyên tắc của phương pháp này là có thể xác
lập một trị số trung bình mà độ dẫn điện mol của dung dịch phức chất dao động quanh
chúng. Từ đó có thể suy luận về cấu trúc, độ bền, dung lượng phối trí của các phối tử
phức chất.
1.5. Ứng dụng của phức kẽm - NAC trong y - dược
Phức kẽm là một hợp chất có chứa một hoặc nhiều ion kẽm được liên kết với các
phối tử hợp chất hữu cơ. Khi đưa vào cơ thể, các liên kết giữa ion kẽm và phân tử
hữu cơ phân hủy dễ dàng cho phép các ion kẽm được tự do hấp thu vào máu [21].
Có rất nhiều hợp chất hữu cơ có thể tạo phức với kẽm, bao gồm cả các amino
acid, trong đó phải kể đến NAC. Phức chất NAC - kẽm có lợi thế hơn các amino acid
khác vì nhiều trường hợp đòi hỏi phải bổ sung kẽm được hưởng lợi thêm từ việc bổ
sung NAC. Ví dụ như:


12


- Chức năng nhận thức được cải thiện bằng cách dùng kẽm và NAC [21].
- Nhiều tác dụng phụ của việc bổ sung kẽm không xuất hiện khi kẽm được tạo
phức chelat với NAC [21].
- Phức NAC - kẽm có thể có lợi cho việc điều trị AIDS. Các chất dinh dưỡng
thiết yếu như methionin, cystein, đồng, selen, kẽm và các vitamin C, E rất cần thiết
cho việc duy trì tối ưu chức năng tế bào. Một lượng cần thiết của cystein, glutathion
(GSH) và các ion đồng/kẽm có ở đúng nơi, đúng thời điểm, trong các hình thức phù
hợp có thể ngăn chặn việc nhân lên không thể kiểm soát của virus (HIV) một cách
chủ động hoặc thụ động [21].
- Các thử nghiệm trên động vật cho thấy phức hợp của kẽm và NAC có khả năng
giảm sự đề kháng insulin. Bởi vậy, phức hợp này được dự đoán là có thể tham gia
vào quá trình trị liệu trong các trường hợp đái tháo đường type II. Tuy nhiên sinh khả
dụng đường uống khá thấp, cần nghiên cứu cải thiện thêm [11].
- Các nghiên cứu trong bảo quản thận đông lạnh cũng cho thấy việc thêm phức
hợp kẽm với NAC vào dung dịch UWS (University of Wisconsin solution) có thể làm
chậm sự phân mảnh ADN và sự chết của tế bào. Do vậy, phức hợp này có tiềm năng
đầy hứa hẹn trong việc lưu trữ thận trước khi phẫu thuật cấy ghép [19].
Các biệt dược có chứa phức chất của kẽm và NAC thường được bán trên thị
trường dưới dạng thực phẩm chức năng với giá thành cao (ví dụ: sản phẩm Bestnac
của Nasu America đang có giá thành hơn 17.000 đồng/viên).
1.6. Các nghiên cứu về tổng hợp phức chất của kẽm và NAC
Kẽm để tạo phức với NAC có thể sử dụng từ nhiều hợp chất như kẽm sulfat, kẽm
oxid, kẽm chlorid, kẽm acetat, kẽm hydroxyd, kẽm gluconat, kẽm citrat, kẽm lactat,
và sự kết hợp của chúng [21].
Trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về tổng hợp phức chất của kẽm
với NAC, tiêu biểu là:


13


1.6.1. Nghiên cứu của M. Takaya và cộng sự (2005) [20]
Nghiên cứu này tổng hợp phức chất kẽm - NAC đi từ nguyên liệu ban đầu là
NAC và Zn(OH) 2. Cụ thể như sau:

Hình 1.9 : Tổng hợp phức kẽm với NAC theo M. Takaya
Hỗn hợp gồm N-acetyl-L-cystein, Zn(OH)2 và nước cất được nghiền trộn bằng
chày cối mã não ở nhiệt độ phòng trong 5 phút. Hỗn hợp được để ở nhiệt độ phòng
trong 2 ngày, sau đó sấy chân không với anhydrid silicic trong hộp kín 1 ngày để thu
được sản phẩm là bột kết tinh trắng. Hiệu suất 93%.
Nhận xét: Quy trình này có ưu điểm là không tốn dung môi, thực hiện phản ứng
trong lượng rất ít nước, hiệu suất rất cao (93%). Tuy nhiên nhược điểm của quy trình
này là cần dùng chày cối mã não, quá trình nghiền trộn được thực hiện thủ công, kém
chính xác, thời gian phản ứng rất lâu (2 ngày) và quá trình xử lý phức tạp. Hơn nữa
nghiên cứu này chưa chỉ ra được cấu trúc cụ thể của sản phẩm mà mới chỉ ra được
công thức phân tử của sản phẩm.
1.6.2. Nghiên cứu của Y. Adachi và cộng sự (2007) [11]
Adachi và cộng sự đã tiến hành tổng hợp phức chất của kẽm và NAC đi từ nguyên
liệu ban đầu là NAC và Zn(OH) 2. Sơ đồ phản ứng như sau:

Hình 1.10: Tổng hợp phức kẽm với NAC theo Y. Adachi
Phản ứng được thực hiện với tỷ lệ 1:1 trong dung môi là nước, pH=4-5. Sau khi
khuấy qua đêm, hỗn hợp được thêm cồn, lọc, rửa tủa, sấy chân không thu được sản
phẩm cuối cùng.


14

Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố (C,H,O)
và phương pháp đo phổ hồng ngoại (IR). Kết quả cấu trúc được xác định như hình
1.10.

Nhận xét: Quy trình này có ưu điểm là nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm, quy trình đơn
giản. Trong nghiên cứu này cũng đã chỉ ra được cấu trúc cụ thể của sản phẩm tạo
thành. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu cụ thể về các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất,
chất lượng sản phẩm.
1.6.3. Nghiên cứu của M. Singh và cộng sự (2013)[19]
Trong nghiên cứu này, phức kẽm - NAC đã được tổng hợp từ nguyên liệu ban
đầu là NAC và kẽm acetat.

Hình 1.11 : Tổng hợp phức kẽm với NAC theo M. Singh
NAC và kẽm acetat được hòa tan trong ethanol nóng và phản ứng với nhau trong
4h rồi để lạnh qua đêm. Lọc tủa, rửa kỹ bằng ethanol tuyệt đối thu được sản phẩm
cuối cùng. Cấu trúc sản phẩm được đánh giá bằng phép phân tích nguyên tố (C,H,O)
và phổ hồng ngoại IR.
Nhận xét: Quy trình phản ứng trong nghiên cứu này có phần phức tạp hơn 2
nghiên cứu trước, tiêu tốn một lượng lớn ethanol và thời gian thực hiện quy trình kéo
dài hơn 1 ngày. Sau khi phân tích nguyên tố, tác giả M. Singh đã chỉ ra rằng trong
công thức cấu tạo không có thành phần của nước, nhóm –SH và nhóm –COOH đã
cho proton để tạo liên kết với Zn. Mặt khác dữ liệu IR cũng cho thấy có sự tạo thành
liên kết cho nhận giữa N của amid với Zn. Tuy nhiên M. Singh không đưa ra công
thức cụ thể nào cho sản phẩm.


15

1.6.4. Nghiên cứu của X. Xie và các cộng sự (2015)[21]

Hình 1.12: Tổng hợp phức kẽm với NAC theo X. Xie
Hợp chất N-Acetyl-L-Cysteine (1) được hòa tan trong nước cất tạo nên một dung
dịch không màu. Zinc oxide (2) được thêm vào phản ứng, tạo ra dung dịch màu trắng
đục. Hỗn hợp được khuấy đều và giữ ở 75°C, cho đến khi dung dịch trở thành trong

suốt không màu (pH=5). Dung môi được loại bỏ dưới áp suất thấp thu được sản phẩm
(3).
Nhận xét: Phản ứng thực hiện tương đối an toàn và dễ dàng do sử dụng ít hóa
chất độc hại. Các nguyên liệu sử dụng cho phản ứng rẻ tiền và dễ kiếm. Tuy nhiên
trong nghiên cứu của X. Xie và cộng sự chưa chỉ ra được cấu trúc của sản phẩm tạo
thành sau quy trình này mà chỉ khẳng định là trong công thức có vòng phức 5 cạnh.
1.6.5. Nhận xét chung
Các nghiên cứu của các tác giả trên đã có nhiều hướng đi trong tổng hợp phức
chất kẽm - NAC, tuy nhiên lại có sự không thống nhất trong kết quả phân tích cấu
trúc của sản phẩm.
Trong nghiên cứu này chúng tôi thực hiện theo phương pháp của X. Xie và M.
Takaya do nhận thấy có nhiều ưu điểm trong quy trình cũng như phù hợp với điều
kiện phòng thí nghiệm