Nhửng rối loạn miễn dịch và dị úng

17

BS. Daniel c. Adelman, BS. Abba Terr - GS. Đào Văn Chinh

Phần lớn các bệnh tật khác nhau đều cố phối hợp với những rối loạn đáp ứng
miễn dịch. Những hiểu biết về cấu trúc và chức năng của globulin miễn dịch và về
cơ sở tế bào của miễn dịch đã làm cho hiểu rõ hơn về các rối loạn này. Các bệnh
miễn dịch thường gây ra bởi hiện tượng mất cân bằng bệnh lý do hoặc tăng hoặc
giảm các tế bào cđ thẩm quyền miễn dịch hay sản phẩm của chúng làm phá vỡ sự
ổn định nội môi bình thường, chương này cung cấp một cái nhìn tổng quát ngán
gọn yề miễn dịch học cơ sở và lâm sàng như một sự tiếp cận với bệnh nhân mác
bệnh dị ứng hạy miễn dịch.

GLOBULIN MIỄN DỊCH VÀ KHÁNG THỂ
CẨU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CÙA GLOBULIN MIỀN DỊCH
Globulin miễn dịch cổ khoảng 25% protein huyết tương là những phân tử được
biệt hoá cđ hoạt động kháng thể. Đơn vị cơ bản của mọi globulin miễn dịch gồm 4
chuỗi polypeptid gắn với nhau bằng cầu nối disulíĩd. Đđ là hai chuỗi nặng giống
nhau (trọng lượng phân tử 55.000 - 70.000 MW) và hai chuỗi nhẹ giống nhau
(trong lượng phân tử khoảng 23.000) eả hai chuỗi nặng,nhẹ đều cố vùng c tận
cùng hằng định (C) và vùng N - tận cùng thay đổi (V). Đoạn thay đổi nhiều của
vùng V của các chuỗi nặng và nhẹ xoán vào nhau trong thể cấu tạo ba chiều tạo
thành vị trí liên hợp chịu trách nhiệm về liên tác động đặc hiệu với kháng nguyên.
Kháng thể cđ một trong 5 lớp của chuỗi nặng (y, a,
d, e) và một trong hai typ
chuỗi nhẹ (k và Ầ) mối typ của chuỗi nhẹ cđ thể được phối hợp với mỗi lớp của
chuỗi nặng. Khoảng gần 60% gbobulin miễn dịch người cố chuỗi nhẹ K và 40% cố
chuỗi nhẹ A. Độ 10 triệu tính đặc hiệu kháng thể khác nhau tồn tại trong một cá
thể nào đó.

Các lớp globulin miến dịch
A - Globululin miễm dịch M (IgM). IgM được cấu tạo từ 5 đơn vị globulin miễn
dịch cơ bản giống nhau. Các đơn vị này được nối với nhau bởi cầu nối disulíĩd và
một polypeptid nhỏ đã biết là ẹhuỗi J. Trọng lượng phân tử của IgM vào khoảng
900.000. Phân tử IgM được tạo chủ yếu ở trong mạch và trên bề mặt của lympho
bào B và bình thường không qua được rau thai. Kháng thể IgM cd từ sớm trong
các đáp ứng miễn dịch; Kháng nguyên carbohydrat như bản chất nhốm máu kích
thích IgM.
1105


B.
Globulin miễn dịch A (IgẢ). IgA cố trong máu và nồng độ tương đối cao trong
nước bọt, sữa non, nước mắt và các chất bài tiết của phế quản, ống dạ đày - ruột.
ỉgẢ huyết thanh là một đơn vị globulin miễn dịch đơn trong khi bài tiết IgA được
tạo thành từ hai đơn vị nối với nhau bằng chuỗi J. Một phân tử có trọng lượng
phân tử 70.000 MW được gọi là thành phần bài tiết gắn vào đoạn Fc. Cần phải
vận chuyển IgA vào lòng các tuyến ngoại tiết và tạo sức đề kháng với sự phá huỷ
của enzym. Việc bài tiết IgA đổng một vai trò quan trọng trong đề kháng của vật
chủ, chống lại nhiễm virus và vi khuẩn bằng cách ức chế vận chuyển của vi khuẩn
qua viêm mạch.
c. Globulin miễn dịch G (IgG) là một đơn vị globulin miễn dịch đơn cđ trọng
lượng phân tử là 150.000 chiếm khoảng 85% tổng globulin miễn dịch huyết thanh.
IgG được phân phối trong dịch ngoài tế bào và là globulin miễn dịch duy nhất có
thể qua nhau thai một cách bình thường. IgG gắn bổ thể qua thụ thể Fc cổ trong
vùng hằng định của chuỗi nặng. IgG gắn vào bề mặt của tế bào và vi khuẩn và sau
đố những vật này bị thực bào hoặc bị giết chết bởi các tế bào độc tế bào.
D. Globulin miễn dịch E (IgE) IgE cổ trong huyết thanh với nồng độ rất thấp là
một đơn yị globulin miễn dịch đơn trong chuỗi nặng. Gần 50% bệnh nhân bị bệnh

dị ứng có tăng IgE trong huyết thanh. IgE là chất gây mẫn cảm da hay kháng thể
phản ứng bởi tác dụng của việc gắn với các tế bào bốn. Liều tác động đặc hiệu giữa
kháng nguyên và IgE gắn trên bề mặt của tế bào bốn dẫn đến sự phđng thích các
sản phẩm viếm như histamin, leukotrien, protease và các yếu tố hoá hướng động.
Các chất trung gian này cố thể gây co thắt phế quản, dãn mạch, co thắt cơ trơn và
hoá tụ tập các tế bào miễn dịch và viêm khác.
E. Globulin miễn dịch D (IgD) IGD cố trong huyết thanh với nồng độ rặt thấp
như một đơn vị globulin miễn dịch dơn cơ bản của chuỗi nặng. IgD thấy trên bề
mặt của đa số lympho
bào B cùng phối hợp với IgM và ở đố, cố thể dùng làm
thụ thể kháng nguyên.

Gác gen globulin miễn dịch
Các gen mã hoá cho các phân tử globulin miễn dịch chuỗi nhẹ và nặng trải qua
những sắp xếp lại trong các ADN của tế bào B dẫn đến việc tổng hợp và biểu hiện
của nhổm rất khác nhau của phân tử globulin miễn dịch. Việc sáp xếp lại dòng của
các gen globulin miễn dịch trong các tế bào B thường được dùng để xác định dòng
của nhiềư bệnh bạch cầu và u lymího

Các test của globulin mỉễn dịch
Trị giá của globulin miễn dịch có thể tăng cao hay giảm thấp trong một số lớn
bệnh tăng gamma globulin, dấu hiệu globulin miễn dịch huyết thanh tăng nhất là
typ đdn dòng, là giới hạn cho chẩn đoán. Trong các bệnh khác như bệnh gan mạn
tính, nhiễm khuẩn mạn tính hay trạng thái viêm chưa rõ nguyên nhân, tăng đa
1106


dòng của globulin miễn dịch thường là tình cờ hay chưa rõ ý nghĩa. Nếu suy giảm
miễn dịch còn nghi ngờ trong khi có nhiều vi khuẩn tái phát, việc đo globulin miễn
dịch huyết thạnh là một test chủ yếu về chức năng tế bào B và tương bào. Trong

suy giảm miễn dịch mắc phải như trong AIDS, cố thể thấy rất nhiều nhiễm khuẩn
tái phát, với tăng nghịch thường các globulin miễn dịch.
Cố thể đo kháng thể và globulin miễn dịch bằng ba cách: (1 ) Xác định chất
lượng và số lượng các globulin miễn dịch huyết thanh. (2) Xác định hàm lượng
ngưng kết tố hồng cầu đồng loại và; (3) Xác định hàm lượng kháng thể sau khi
gây miễn dịch bằng độc tố uốn ván, độc tố bạch cầu hay vaccin ho gà: Phương
pháp thứ nhất kiểm nghiệm sự cố mặt của globulin miễn dịch huyết thanh nhưng
không kiểm nghiệm được đầy đủ chức năng của globulin miễn dịch. Phương pháp
thứ hai kiểm nghiệm kháng thể chức năng hiện cố trong huyết thanh của hầu hết
các cá thể như một hậu quả của sự tiếp xúc với nhiễm khuẩn hay với các chất của
nhổm máu. Phương pháp thứ ba xét nghiệm hoạt độ kháng thể chức năng trong
huyết thanh sau khi gây miễn dịch cđ định trước. Trong nhiều bệnh, các test lâm
sàng của miễn dịch kháng thể thường hay được dùng là điện di protein, miễn dịch
điện di và xác định số lượng globulin miễn dịch.

Miễn dịch điện di và đỉện di protein
Điện di protein là một sàng lọc để đo lường bán định lượng các protein khác
nhau trong dịch của cơ thể người, thường là trong huyết thanh hay nước tiểu. Các
protein được phân lập bằng điện trong một băng cellulose acetat trên cơ sở điện
lực trong albumin, a\, CC2 , p và globulin. Nồng độ tương đối của globulin, mà bao
gồm như tất cả globulin miễn dịch, được xác định bằng các thuốc nhuộm màu
protein. Test này thường được xác định để sàng lọc các bệnh tăng quá mức hay
suy giảm globulin miễn dịch.

Miễn dịch điện di dùng để phân lập các lớp globulin miễn dịch đặc hiệu trọng
dịch cơ thể. Thí dụ, huyết thanh được tách ra bằng điện di và rồi cho phản ứng với
kháng huyết thanh tương ứng chống trực tiếp IgG, IgA hay IgM. Kết quả mẫu đạt
được cho phép nhận biết được các globulin miễn dịch bất thường như protein u tuỷ
(M). Phương pháp này cũng còn được dùng để phân biệt tăng đơn dòng hay đa
dòng trong globulin miễn dịch. Đây chỉ là bán định lượng và như vậy không thể

dùng xác định trị giá globulin miễn dịch một cách chính xác như trong bệnh
macroglobulin máu Waldenstrom.
Kỹ thuật tương tự khác gọi là điện di cố định miễn dịch cố một qui mô rộng
thay thế miễn dịch điện di. Với kỹ thuật này, protein huyết thanh được phân tách
bằng điện di trong gel và rồi đưa miễn dịch tại chỗ bàng kháng huyết thanh đơn
đặc hiệu. Các protein không kết tủa được rửa sạch và các băng kết tủa miễn dịch
còn lại được phát hiện bàng nhuộm màu protein. Phương pháp này cố lợi là kết

1107


quả nhanh hơn và tính giải quyết cđ vẻ cao hơn khi co các trị giá thấp của chuỗi
globulin miễn dịch đờn dòng. Khi điện di protein bình thường nhưng nều nghi ngờ
một protein M thì cả miễn dịch điện di hay điện di cố định miễn dịch của cả huyết
thanh và nước tỉểu cô đặc cần tiến hành vì những test này cổ độ nhậy lớn hơn.

Định lượng globulin miễn dịch: Khuếch tán xuyên tâm và kỹ
thuật đo độ đục
Xác định định lượng trị giá IgG, IgA và IgM trong huyết thanh cđ thể dùng kỹ
thuật khuếch tán xuyên tâm. Những giếng tròn cắt trên một bàn gel cố thấm một
kháng huyết thanh đặc hiệu trực tiếp chống một lớp globulin miễn dịch đơn của
người. Bán kính hay đường kính của vòng tròn kết tủa tỷ lệ với nồng độ của
globulin miễn dịch huyết thanh. Trị giá chính xác globulin miễn dịch được xác
định bằng cách so sánh đường kính của 1 huyết thanh không biết với đường kính
của chuẩn globulin miễn dịch với trị giá đã biết.
Xác định nồng độ huyết thanh của IgM, IgG và IgA cố thể một cách chính xác
và nhanh bằng cách đo độ đục. Phương pháp này sử dụng một dụng cụ đo độ đục
sinh ra bởi liên tác dụng của phức hợp globulin miễn dịch và kháng globulin miễn
dịch; Phương pháp này nhanh hơn phương pháp khuếch tán xuyên tâm và thường
được dùng để đo một phổ rộng của các protein huyết thanh. Việc đo trị giá

globulin miễn dịch đơn thuần không phân biệt được các globulin miễn dịch đơn
dòng như các phương pháp điện di miễn dịch hay điện di cố định miễn dịch.
Trị giá IgE không được công nhận dùng trong lâm sàng và trị giá IgE phải
được đo bằng những kỹ thuật nhậy cảm hơn như xét nghiệm miễn dịch phổng xạ
hay xét nghiệm miễn dịch gắn men (enzyme-linked-immunossay).

Những bệnh sản xuất quá múc globulin miễn dịch (bệnh dòng
gamma)
Bệnh gamma đơn dòng bao gồm các thể bệnh trong đố cố sự tăng sinh mất cân
đối của dòng đơn tế bào globulin miễn dịch chuỗi nặng chuỗi nhẹ đồng nhất hai
phần tử hoàn toàn ,dẫy acid amin của vùng biến thiên (V) là cố định và chỉ một
typ (k hay X) của chuỗi nhẹ được sản xuất. Bệnh đa dòng gamma hậu quả của sự
tầng sinh của nhiều dòng tế bào B dẫn đến táng lan tràn globulin miễn dịch.

Bệnh đơn dòng gamma biếu hiện không chắc chắn
Chấn đoán được đặt ra tìm thấy một globulin miễn dịch đồng nhất (đdn
dòng),với hoặc chuỗi K hoặc chuỗi A nhưng không phải cả hai, trong miễn dịch
điện di huyết thanh. Tỷ lệ mắc của globulin miễn dịch đồng nhất tăng lên theo
tuổi và cố thể đến 3% ở những người 70 tuổi hoặc già hơn. Cũng độ 1/3 cá thể bị
bệnh đơn dòng gamma có vẻ lành tính sẽ có thể phát triển thành ác tính dòng
lympho, bệnh thoái hoá tinh bột hay đa u tuỷ. Chưa có điều trị đặc hiệu ngoại trĩí
1108


theo dõi liên tục tình trạng tăng sinh lympho. Nguy cơ thúc đẩy quá trình phát
triển những rối loạn ác tính là 33% ở 20 năm. Các thông số gợi ý một tiên lượng
tốt của bệnh đơn dòng gamma bao gồm: (1) Nồng độ globulin miễn dịch đồng nhất
thấp hơn 2g/dl; (2) Không tăng đáng kể nồng độ của globulin miễn dịch đồng nhất
từ lúc cố chấn đoán; (3) Không giảm nồng độ globulin miễn dịch so với bình
thường; (4) Không cđ chuỗi nhẹ đồng nhất trong nước tiểu; (5) Hematocrit và

mồng độ albumin huyết thanh bình thường.

Đa u tllỷ (Xem thêm chương 12 )
Bệnh này được đặc trưng bằng sự sản xuất quá mức và trải rộng kháp của các
tương bào ác tính trên khắp tuỷ xương. Các tế bào u tuỷ đôi khi biểu thị phân tử
của tế bào B ban đầu hay dòng đơn nhân tuỷ. Hiếm thấy các u tương bào ngoài
xương . Thường gặp thiếu máu, tăng calci máu, tăng khả năng nhiễm khuẩn
và đau tuỷ xương. Việc chẩn đoán dựa vào sự cố mặt của những điểm dưới đây:
(1) Những dấu hiệu quang tuyến của tổn thương tiêu xương hay loãng xương lan
toả; (2) Sự hiện diện của globulim miễn dịch đồng nhất trong huyết thanh (protein
u tuỷ) hay là typ đơn của chuỗi nhẹ trong nước tiểu (protein Bence Jones trong
nước tiểu )và (3) Thấy tương bào bất thường thâm nhiễm trong sinh thiết tuỷ
xương (xem chương 12). Cố trên 20% tương bào trong tuỷ xương cđ thể phân biệt
chắc chắn sớm u tụy với bệnh MGUS. Cổ một mối liên quan gần gũi giữa tỷ lệ mắc
typ globulin miễn dịch trong u tuỷ và nồng độ globulin miễn dịch liên quan trong
huyết thanh bình thường. Đố là IgG >IgA >IgD >Ig. u tuỷ IgM không tìm thấy
trong tất cả kết qủa thực tế. Điều trị u tuỷ xương còn nhiều khố khăn và rất hiếm,
hay đúng hơn là chưa bao giờ khỏi được.

Macroglobuiin-máu Waldenstrom
Macroglobulin-máu Waldenstrom được đặc trưng bằng sự tầng sinh tế bào
lympho bình thường cố những nét đặc biệt hình thái của cả tế bào B và tương bào.
Những tế bào này bài tiết rá macroglobulin đồng nhất (IGM) cđ thể phát hiện
bằng miễn dịch điện di. Chuỗi nhẹ đơn dòng cđ trong 10% các trường hợp. Biểu
hiện lâm sàng phụ thuộc vào đặc tính lý hoá của macroglobulin. Hiện tượng
Raynaud và tắc mạch ngoại biên thường là do cố protein không hoà tan lạnh. Xuất
huyết võng mạc, giảm thị lực và suy giảm thần kinh tạm thời thường đi kèm với
huyết thanh cđ độ quánh cao. Tạng chảy máu hay thiếu máu huyết tán cđ thể xấy
ra khi macroglobulin phối hợp với các yếu tố đông máu hay gắn trên bề mặt hồng
cầu.


Tháỉ hoá dạng tinh bột
Thái hoá dạng tinh bột là một nhốm những rối loạn biểu hiện chức năng cơ
quan suy yếu do thâm nhiễm tổ chức các sợi nhỏ protein không hoà tan hoặc
1109


protein phức hợp với các poỉysaceharid . Sự thay đổi trong thành phần các sợi nhỏ
cố thể có liên quan rộng rãi với các triệu chứng lâm sàng (bảng 17-1). Dạng tinh
bột ở thể tiên phát hay cùng với tăng tương bào trong tuỷ xương hoặc các tổ chức
lympho. Các sợi nhỏ protein trong các thực thể này thường gồm các globulin miễn
dịch chuỗi nhẹ hay các đoạn chuỗi nhẹ đặc biệt là vùng V. Thể này của dạng tinh
bột được gọi là AL.
Protein không phải globulin miễn dịch (AA) là phần hợp thành chủ yếu của các
sợi dạng tinh bột được tạo thành thứ phát sau nhiều tuần (viêm cốt tuỷ, lao), viêm
nhiễm, viêm khớp dạng thấp, bệnh Hodgkin, viêm ruột vùng carcinom tế bào
thận, bệnh phong và nghiện ma tuý, tiêm chích tĩnh mạch). Thoái hoá dạng tinh
bột hệ thống di truyền phối hợp với sốt Địa Trung Hải cđ tính chất gia đình gồm
cố protein AA (protein không phải globulin miễn dịch). Protein này là dẫn xuất từ
chất phản ứng giai đoạn cấp SAA (Serum amyloid-assoiated - huyết thanh liên
quan dạng tinh bột) .
Các triệu chứng và dấu hiệu của thâm nhiễm dạng tinh bột cố biên quan đến
hoạt động suy giảm của cơ quan mắc bệnh (như hội chứng thận hư, suy thận mạn
tính, bệnh cơ tim, rối loạn dẫn truyền tim, kém hấp thu ruột, tắc ruột, hội chứng
đường hầm cổ tay, lưỡi dầy, bệnh thần kinh ngoại biên, suy cơ quan cuối (end
iOrgan)của các tuyến nội tiết, suy hô hấp,tắc thông khí và suy giảm mao mạch với
bầm máu),Thoái hoả dạng tinh bột do sự lắng đọng /32-itticroglobulin ở các khớp
và xương thấy ở những bệnh nhân thẩm phân máu kéo dài. Bảng 17-1 liệt kê các
cơ quan đặc biệt liên quan với từng typ của dạng tinh bột.
Chẩn đoán thoái hoá dạng tinh bột dựa trên sự nghi vấn, tiền sử gia đình và

tồn tại kéo dài nhiễm khuẩn hay ốm đau yếu mệt. Làm sinh thiết (lợi, thận, trực
tràng) hay các vật phẩm phẫu thuật để chẩn đoán. Dạng tinh bột gắn thuốc
nhuộm đỏ Congo vào tổ chức và phát huỳnh quang màu táo xám với tỉa cực tím.
Sinh thiết kim nhỏ mô mỡ vùng dưới da bụng là một phương pháp đơn giản và
đáng tin cậy để chẩn đoán thoái hoá dạng tinh bột hệ thống thứ phát.
Điều trị các V ' dạng tinh bột khu trú bằng cắt bỏ ngoại khoa. Đây không phải
là hiệu quả thoái hoá dạng tinh bột hệ thống và thường là tử vong trong vòng 1-3
năm. Bệnh nhân cố tiến triển suy thận cố thể thẩm phân cđ thời gian sống thêm
trung bình dưới 1 năm và thường tử vong do xâm lấn ngoài thận của thoái hoá
dạng tinh bột toàn thể. Điều trị bệnh cổ khuynh hướng tạo được lui bệnh tạm thời
hay làm chậm tiến triển của bệnh nhưng không chắc quá trình chuyển hoá đã
thành lập bị thay đổi. Bệnh nhân bị thoái hoá dạng tinh bột do loạn tương bào cố
thể tạm thời đáp ứng với điều trị melphalan và prednison. Colchicin thường dùng
trong sót Địa Trung Hải cố tính chất gia đình. Điều trị sớm và đầy đủ các nhiễm
khuẩn sinh mủ có thể phòng ngừa được thoái hoá dạng tinh bột thứ phát.

1110


Bảng 17.1. Sắp xếp các thoái hoá dạng tinh bột

•

TÍnh chất gia đình

Typ lâm sàng

Vị trí thường gặp lắng đọng

Bệnh lý đa thằn kinh dạng


Các sỢi thần kinh ngoại biên, nội
tạng.

nhiễm tinh bột(di truyền tính
trội, Bồ Đào Nha)
Sốt Địa Trung Hải có tính chất

Gan, lách, thận, thượng thận.

gia đình(di truyền lặn)
Toàn thể

Tiên phát

Lưõi, tim, ruột, xưổng và cơ trơn,
dây thần kinh, da, các dây
chằng.

Phối hộp vói loạn tương bào

Gan, lách, thận, thượng thận.

Thứ phát (nhiễm khuẩn, viêm

Bất cứ vị trí nào.

nhiễm V.V. .)
Khu trú


Liken thoái hoá dạng tinh bột

Da.

Tuyến nội tiết liên quan (như

Cơ quan nội tiết (tuyến giáp).

carcinom tuyến giáp)
Lão suy

Tim , não.

(1)Theo Stites DP, Terr AL, Paslow (đã được phép) trong sách: Basic and clinical immunology, 8th
ed. Appleton Lange 1994.

Bệnh của chuỗi nặng (a, y 3ju)
Đây là những rối loạn hiếm gặp trong đó frotein huyết thanh và nước tiểu bất
thường là một phần của chuỗi nặng a,y hay ỊUđồng nhất. Biểu hiện lâm sàng của
u lympho thường điển hình hơn đa u tuỷ và thường không cố tổn thương huỷ hoại
xương. Bệnh của chuỗi gamma biểu hiện như một rối loạn tăng sinh lyinpho
giống như các bệnh tự miễn hay như bệnh cảnh ác tính hệ lympho. Bệnh của chuỗi
a thường phối hợp với ỉa chảy nặng và thâm nhiễm lá thành của tiểu trường với
nhiều tương bào. Bệnh của chuỗi ft thường phối hợp với bệnh bạch cầu mạn tính
dòng lympho.

MIỄN DỊCH TẾ BÀO
CÁC TẾ BÀO THAM GIA MIỄN DỊCH

Sự phát triển của các lympho T và B

Lympho bào tác động qua lại với các kháng nguyên thông qua các thụ thể đặc
hiệu và do đó khởi phát các đáp ứng miễn dịch, ỏ loài chim, tồn tại hai dòng
1111


lympho bào, một dòng bắt nguồn từ tuyến ức tham gia vào các đáp ứng miễn dịch
tế bào; các tế bàó bắt nguồn từ túi Fabricius tham gịa vào các đáp ứng kháng thể.
Ổ loài cố vú, lympho bào T giống như các tế bào bắt nguồn từ tuyến ức của loài
chim và lympho bào B (tế bào bắt nguồn từ tuỷ xương) giống như các tế bào bắt
nguồn từ túi Fabricius.
Cả lympho bào T và B đều bắt nguồn từ tế bào tiền thân hay tế bào dòng
(stem) trong tuỷ xương. Tiền thân của tế bào T đi đến tuyến ức, ở đây chúng phát
triển một vài đặc điểm chức năng và bề mặt tế bào của tế bào T trưởng thành.
Các clon của tế bào T tự phản ứng được loại trừ và sau đđ tế bào T phản ứng
kháng nguyên trưởng thành đi đến các 1110 lympho ngoại biên và đi vào quần thể
của các lympho bào cđ đời sống dài để ròi tái lưu thông từ máu đến bạch huyết.
Sự thuần thục (chín mùi) của tế bào B cđ những giai đoạn không phụ thuộc
kháng nguyên và phụ thuộc kháng nguyên. Sự thuần thục không phụ thuộc bao
gồm sự phát triển từ các tế bào tiền thân trong tủy xương qua tế bào B trinh
nguyên (tế bào chưa bị trình diện với kháng nguyên trước đố) thấy cổ trong mô
lympho ngoại biên. Sự sản xuất và thuần thục của tế bào B trinh nguyên là một
quá trình liên tục xẩy ra ngay cả ở những động vật trưởng thành. Sự thuần thục
kháng nguyên phụ thuộc xẩy ra theo sau tương tác của kháng nguyên với tế bào B
trinh nguyên. Sản phản cuối cùng của sự phát triển tế bào B cố trí nhớ đài lưu
hành và tương bào bài tiết số lượng phong phú kháng thể đặc hiệu. Tế bào B
thuần thục ở ngoại biên tìm thấy chủ yếu ở các nang tiên phát và các trung tâm
mầm của hạch bạch huyết và lách.

Các dưới quần thế tế bào T
Các lympho bào T là không đồng nhất về đặc trưng bề mặt tế bào (bảng 17-2)

và về các đặc điểm chức năng. ít nhất có 4 dưới quần thể tế bào T hiện đã được
công nhận.
A. Tể bào T hỗ trợ - giúp đỡ (Helper - indicer - T cells ). Những tế bào này giúp
tăng cường sản xuất tế bảo tạo kháng thể từ lympho bào B sau khi tương tác với
kháng nguyên. Tế bào giúp đỡ T cũng tăng cường sản xuất tế bào T hiệu lực làm
trung gian cho độc tế bào. Những chức năng rất khác nhau của các tế bào T này
có thể phản ánh nhiều giai đoạn phát triển khác nhau hoặc là dòng duy nhất hoặc
là tách biệt của các lympho bào này. Mới đây, hai dưới tập hợp của tế bào T giúp
đỡ đã được phân lập trên cơ sở các mẫu sản xuất cytokin. Các dưới tập hợp được
gọi là tế bào T giúp đỡ typ 1 (ThD sản xuất interleukin 2 và interferon gamnxa; và
tế bào T giúp đỡ typ 2 (Th2) sản xuất interleukin - 4-5 và - 6. Các dưới tập hợp
nàỳ của tế bào giúp đỡ có vai trò quan trọng trong đấu tranh chống nhiễm khuẩn
và trong sự phát sinh đáp ứng dị ứng với các dị nguyên.
B.Tế bào Tđộc tê bào hay tể bào Tgiết. (Cytotoxic or Killer T cells) Những tế bào

1112


này được sinh ra sau khi các tế bào T thuần thục tương tác với một số kháng
nguyên như các kháng nguyên cđ trên bề mặt các tế bào lạ. Các tế bào này chịu
trách nhiệm thải trừ cơ quan ghép và giết chết các tế bào bị nhiễm virus và một
vài tế bào khối u.
C.Tê bào Tngăn chặn (T Cells suppressor).
Những tế bào này ngăn chặn sự tạo thành tế bào tạo kháng thể từ những
lympho bào B . Tế bào T ngăn chặn được coi như những tế bào điều hoà để điều
chỉnh sự tạo thành kháng thể. Miễn dịch qua trung gian tế bào ( như trải bỏ mảnh
ghép cơ quan ) cũng được điều chỉnh bởi các tế bào ngăn chặn.
D. Tê bào T gây ngăn chặn (T cells inducer-suppressor). Những tế bào này, cố
kháng nguyên bề mặt tế bào giúp đỡ (chứ không phải tế bào ngăn chặn) tãng
cường sự phát triển của các tế bào T ngăn chặn..


Phân lập các dưới quần thế tế hào T bằng kháng thế đơn dòng
Các kháng thể đơn dòng của dưới quần thể tế bào T được sản xuất bàng cách
miễn dịch hoá con vật với tế bào T của người và sau đố trộn tế bào lách súc vật với
tế bào u tuỷ của chuột để phát triển dòng tế bào u phức hợp (hybridoma). Dòng tế
bào u phức hợp này bài tiết kháng thể đơn dòng mà cđ thể nhận biết các kháng
nguyên bề mặt tế bào chung cho tất cả mọi tế bào T của người (bảng 17-2).
Bảng 17-2. Kháng nguyên bề mặt chọn lợc được phát hỉện kháng thể
đơn dòng trên tế bào B và T

Cụm b iộ t h o ó (C D )

Chỉ đệnh kháng thể

Phân phối

cd2

Leu-5

Toàn bộ tế bào T đánh dấu các tế bào giết tự nhiên

cd3

Leu-4, 0KT3

Kháng nguyên phối hộp TcR.

cd4


Leu-3, T4

Tế bào T gây giúp đổ thuần thục.

CDs

Leu-2, T8

Tế bào T ngăn chặn độc tế bào .

CD19

b4

Toàn bộ tế bào B đánh dấu

CŨ25

Tac

Một chuỗi trong thụ thể ỈL-2 thấy trên tế bào T
hoạt hoá và một số tế bào B và tế bào giết tự nhiên

CD45RA

2 H4

Tế bào T "thuần nhất" CD4 và
CDs; một số tế bào B và đơn nhân.


CD45RO

UCH-1

Tế bào T nhỏ CD4 và CDs.

Thuật ngữ cụm biệt hoá - CD (cluster of differentiation) được dùng để phát
hiện các typ lympho bào khác nhau. Lympho bào nhuộm với kháng thể đơn dòng
huỳnh quang được đếm bằng kính hiển vi hay máy đến tế bào. Khoảng độ 75%
lympho bào máu ngoậi vi của người bình thường là tế bào T; 50% là tế bào T tạo

1113


giúp đỡ và 25% là tế bào T ngăn chặn hay độc tế bào.
Thay đổi số lượng hoặc tỷ lệ của các dưới tập hợp tế bào T rất khác nhau gặp
trong rất nhiều hoàn cảnh lâm sàng khác nhau. Thí dụ tỷ lệ của tế bào giúp đỡ
/ngán chặn (H/S) ở người khỏe mạnh vào khoảng 1,6 - 2,2. Trong nhiễm virus
cấp, tỷ lệ này nhất thời hạ xuống cả hai như là kết qủa của hạ tỷ lệ tế bào giúp đỡ /
tạo và tăng tỷ lệ tế bào ngăn chặn/độc tế bào. Trong AIDS và các nhiễm khuẩn
liên quan HIV, tỷ lệ H/S hầu như luôn sớm bị giảm (cố thể không hồi phục) đo tác
dụng huỷ hoại của loại virus hướng lympho bào này. Trong số các áp dụng lâm
sàng khác nhau của việc đếm các tế bào này cố chẩn đoán một vài suy giảm miễn
dịch, xác định phenotyp của các bệnh bạch cầu và u lympho và việc giám sát
những thay đổi miễn dịch sau ghép cơ quan.

Cytokin
Nhiều chức năng của t ế bào T được trung gian bởi cytokin. Đố là những yếu tố
thể dịch được bài tiết bởi các lympho bào trong số nhiều tế bào khác. Cytokin đựợc
bài tiết khi tế được hoạt hoá bởi kháng nguyên hay các cytokin khác. Bảng 17-3

liệt kê một số mẫu cytokin và các chức năng của chúng.

Ị

Các cytokin co thể được sáp xếp theo chức năng thành các nhổm phù hợp các
hoạt động chính của chúng:
1- Hoạt động thúc đẩy và làm trung gian tính miễn dịch tự nhiên như IL-1 ,
IL-6, interferon (IFN) - y và IL- 8.
2- Hoạt động trợ giúp viêm do dị ứng như IL-4 nố tác động thúc đẩy sản xuất
IgE, IL-3, -4, -9 và -10 tác động đẩy mạnh sự sinh trưởng tế bào bđn và
IL- 3, IL- 5 và yếu tố kích thích dòng đại thực bào hạt. Yếu tố này thúc đẩy
sự sinh trưởng của bạch cầu ái toan.
3- Hoạt tính điều hoà lympho bào như IL-10 (sản xuất bởi tế bào T giúp đỡ
T h 2 và IFN-y được sản xuất bởi tế bào T giúp đỡ T h 1.
4- Hoạt động tác động như yếu tố sinh trưởng tạo máu (IL-7 và GM-y CSF).
Mạng lưới phức tạp này của tương tác của cytokin vận hành để điều chỉnh
và điều hoà chức năng tế bào làm tạo cho vật chủ cđ thể sống thêm trong
một môi trường thù địch.
Về mật điều trị, cytokin được dùng theo kinh nghiệm vừa để đánh giá chức
năng miễn dịch vừa để chữa bệnh. Thụ thể của IL-2 lưu hành trong máu và là
phương tiện của kích thích miễn dịch toàn thể. IL-2 khi phối hợp với lympho bào
bản thân được thử dùng trong điều trị chống ung thư ở những bệnh nhân được
chọn lọc với những kết qủa hạn chế. Hiện nay đã cố Aldesleukin và được chấp
nhận để điều trị di căn carcinom tế bào thận ở người lớn.

1114


Bảng 17.3. Hoạt động và nguồn gốc chinh của các cytokin chọn lọc


Cytokin

Nguồn gốc
ỉế bào đầu tiên

Hoạt động sinh vật đầu tiên.

IL-1

Các đại thực bào

Trung gian miễn dịch và chất trung gian viêm,
chất phản ứng pha cấp, tăng đáp ứng miễn
dịch.

IL-2

Lympho bào T

Thúc đẩy hoạt động và sinh trưỏng lympho bào

IL-3

Lympho bào T

Yếu tố sinh trưỏng tạo huyết, "yếu tồ' kích thích
đa dòng".

IL-4


Lympho bào T

Yếu tố sinh trưỏng tế bào bón, T và B lympho

T.

bào, IgE thúc đẩy chuyển isotyp.
Lympho bào T

IL-5

Yếu tố sinh trưỏng tế bào B, thúc đẩy sản xuất
IgA, thúc đẩy sinh trưỏng và biệt hóa bạch cầu
ái toan.

Đại thực bào, lympho bào T

IL-6

Yếu tố biệt hoá tế bào B,chất phản ứng pha
cấp.

Tế bào đệm của lách và tuyến

Yếu tố sinh trưỏng của lympho bào T và B rất

ức

non


Đại thực bào, lympho bào T, tế
bào bón, tế bào giết tự nhiên

Hoạt động gối lên vói IL-1 ,nhưng còn thêm hoạt
động chống u

IFN-«

Đại thực bào, lympho bào T

Hoạt động chống virus, chống u, chất hoạt hoá

ỈFN-/i
IFN^

Nguyên bào xơ, tế bào biểu mô

đại thực bào, nâng cao hoạt tính của lympho

Lympho bào T

bào độc tể bào và tế bào giết tự nhiên.

Lympho bào T, nguyên bào xơ,
tế bào nội mô

Yếu tố tăng trưởng cho các dòng tế bào hạt,
đại thực bào và bạch càu ái toan, chất hoạt
hoá hiện tượng thực bào trung tính, nâng cao
tính độc tế bào qua trung gian ái toan, thúc


IL-7

TNF

GM-CSF

đẩy phóng thích histamin của bạch cầu ái kiềm.

Chú thích : ÍL= interleukin
GM-CSF=Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - yếu tố kích thích dòng
thực bào hạt

Các thụ thể kháng nguyên tế hào T
Tế bào T luôn tác động với nhiều typ khác nhau của tế bào trong khi điều
chỉnh và trung gian của đáp ứng miễn dịch. Sự tác động này bao gồm trình diện
kháng nguyên với tế bào T bởi đại thực bào hay các tế bào khác, sự biệt hoá tế bào
T bị mẫn cảm của tế bào B thành tế bào bài tiết kháng thể và tế bào T giết dưới
dạng một số loại tế bào khác. Trong tất cả các tương tác tế bào-tế bào này, tế bào
1115


T nhận biết các kháng nguyên lạ trên bề mặt của tế bào đích phối hợp với các
kháng nguyên bề mặt tế bào khác mà đã được mã hoá bởi phức hợp gen hoà hợp
tổ chức chủ yếu của tế bào không phải là T. Các tế bào T cố thụ thể bề mặt tế bào
ít nhất nhặn biết được hai phân tử khác nhau, một chỗ nhận biết gắn vào bất kỳ
kháng nguyên lạ đơn độc (virus, vi khuẩn...) và chỗ kia gắn vào kháng nguyên hoà
hợp tổ chức chủ yếu. Một thí dụ về "sự nhận biết sđng đôi" nàỳ được thấy trong khi
giết tế bào đích nhiễm virus bởi tế bào T tiêu tế bào. Tế bào T tiêu tế bào lấy từ
người được miễn dịch với một virus cho sản sẽ giết tế bàổ đích đã bị nhiễm virus

nếu tế bào đích còn mang cùng kháng nguyên hoà hợp tổ chức như vật chủ đã
được miễn dịch.
Cấu trúc của các thụ thể kháng nguyễn tế bào T và của các gen ghi mã các
glycoprotein này đã được xác định. Cấu trúc nhận biết kháng nguyên là một phức
hợp hai phân tử: một chứa chuỗi biến thiên avhịi hay y và ơ, một chứa phân tử T3
(CD3) một hình thái. Các gen ghi mã chuỗi p có tính tương đồng với các gen
globulin miễn dịch. Việc xắp xếp lại dòng của gen thụ thể tế bào T tiếp diễn trong
khi sự phát triển tế bào T để sinh ra các dạng khác nhau cho sự nhận biết kháng
nguyên bằng phương cách tương tự như của gen globulin miễn dịch trong tế bào
B. Gen thụ thể tế bào T thường được dùng để phân lập bệnh bạch cầu tế bào T, u
lỵmpho và bệnh u sùi dạng nấm, một loạt tân sinh ác tính của da.

Lympho bào B
Tế bào B biểu thị nhiều lớp khác nhau của phàn tử bề mặt (bảng 17-2). Đa số
tế bào B biểu thị cả IgM và IgD trên bề mặt đã đều xuất phát từ tế bào tỉền B, chủ
yếu thấy ở trong tụỷ xương. Tế bào tiền B chứa IgM trong bào tương nhưng
không biểu thị globulin miễn dịch bề mặt. Bệnh nhân bị giảm gammaglobulin
máu liên kết nhiễm sắc thể X cho thấy hay ngừng phát triển ở giai đoạn tế bào
tiền B. Phần lớn các bệnh nhân bị giảm gammaglobulin máu mắc phải cố bloc
chuyển tiếp từ tế bào B trưởng thành đến tương bào. Như vậy đa số các bệnh
nhân mác bệnh này cố số lượng bình thường tế bào B trưởng thành nhưng giảm số
lượng tương bào.
Tế bào B thường được phân lập bằng các tế bào đánh dấu bề mặt khác cho vào
các globulin miễn dịch. Nhưng chất đánh dấu tế bào này bao gồm thụ thể của
đoạn của đoạn Fc globulin miễn dịch, kháng nguyên đặc hiệu tế bào B CD 19 và
CD20, kháng nguyên bề mặt mã hoá bởi vùng di truyền HLA-D ở người (bảng
17-2). Tất cả tế bào B thuần thục mang globulin miễn dịch bề mặt chính là thụ
thể kháng nguyên đặc hiệu. Vai trò chính yếu cửa tế bào B là biệt hoá thành tương
bào bài tiết kháng thể. Tuy vậy, tế bào B vẫn cố thể phổng thích cytokin và hoạt
động như tế bào trình diện kháng nguyên.

1116


Các tế bào khác tham gia vào đáp úng miễn dịch
A. Đại thực bào. Đại thực bào được tham gia vào việc tiêu hoá, chế biến và trình
diện kháng nguyên đặc biệt trong tương tác với lympho bào. Chúng đóng một vai
trò quan trọng trong việc phối hợp tác động của lympho bào T và B trong việc tạo
ra các đáp ứng miễn dịch. Thêm nữa, chúng là những tế bào tác động đối với một
số typ miễn dịch với khối u.
B. Tể bào NK (tế bào giết tự nhiên - natural killer). Các tế bào lympho này,
thường cd liên quan gián tiếp với dòng tế bào T, cđ thể giết chết một phổ rộng các
tế bào đích. Chúng được nhận biết bởi sự hiện diện của kháng nguyên bề mặt đặc
hiệu và các thụ thể Fc. Nhiều tế bào NK biểu hiện như các lympho hạt lớn. Vai trò
của chúng trong bảo vệ vật chủ cđ lẽ là giết chết các tế bào nhiễm virus và các tế
bào u không cố mẫn cảm trước và không có sự hạn chế MHC.

CÁC TEST MIẾN DỊCH TÊ BÀO

Gác kỹ thuật xác định tế bào T và B của người
A.TẽbàoB
Những đặc điểm bề mặt tế bào thường thấy trên tế bàờ B nhưng không thấy
trên tế bào T bao gồm: (1) Globulin miễn dịch bề mặt dễ phát hiện; (2) Những
kháng nguyên đặc hiệu (CD 19, CD20); (3) Thụ thể ở đoạn Fc của globulin miễn
dịch đã được ngưng tập hay đã được phức hợp với kháng nguyên; (4) Các kháng
nguyên DR (bảng 17-2).
Các dấu ấn bề mặt này được phát hiện bằng kháng thể đơn dòng liên hợp với
các íluorochrome khác nhau hoặc bằng kính hiển vi hoặc bằng lưu tốc ký tế bào
(flow cytometry).
B. Tếb ào T
Dấu ấn tế bào T bao gồm các kháng nguyên bề mặt được phân lập bằng kháng

thể đơn dòng đặc hiệu. Kháng huyết thanh đơn dòng đã được dùng cả trong miễn
dịch nhuộm huỳnh quang lẫn trong thử nghiệm độc tế bào in vitro để phân lập
dưới tập hợp tế bào T (bảng 17-2). Tế bào T cũng được phát hiện trong các cắt
đoạn tổ chức hay trong hỗn hợp kháng thể đánh dấu - enzym mà sẽ phát màu khi
ủ với cơ chất sinh màu. Gần 75% lympho máu ngoại biên người là tế bào T, và
trên 20% là tế bào B. Số còn lại là tế bào ĨSÍK.
c. Lưu tốc ký tễ bào
Lưu tốc ký tế bào là những dụng cụ đo đúng đán kích thước, tỷ trọng và nhiều
màu sắc của kháng thể miễn dịch huỳnh quang đơn dòng trên lympho bào người.
Hàng nghìn tế bào cố thể được phân tích một cách riêng biệt sự hiện diện của các
thông số ngay tức thì. Phương pháp này cải thiện một bước lớn lao về độ chính
xác, tốc độ nhanh và đúng đắn trong phân lập các tế bào T và B ở người trong các
xét nghiệm lâm sàng.
1117


Những thủ thuật thử nghỉệm mĩễn dịch qua trung gian tế bào hay
chức năng tế bào T
A. Thử test da. Tính miễn dịch qua trung gian tế bào có thể định lượng bằng
cách đánh giá tính phản ứng da sau khi tiêm trong da một loạt các kháng nguyên
mà con người thường hay bị mẫn cảm (như streptokinase, streptodornase, dẫn
xuất protein tinh khiết, nấm trichophyton, nấm dermatophyton hay nấm
Candida). Tiêm trong da 0,1 ml đậm độ theo yêu cầu của test sẽ thấy một vùng dày
cứng và mẩn đỏ tối đa ở giờ thứ 24 và 48. Phản ứng dương tính thay đổi kích
thước với các kháng nguyên đặc biệt nhưng thường tối thiểu là 10 mill đường
kính. Mất dị ứng (anergy) hoặc mất phản ứng da với tất cả chất thường dùng này
cho thấy cố suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào. Test da quá mẫn chậm phụ
thuộc vào phức hợp tương tác của tế bào T^thực bào và các chất phản ứng miễn
dịch khác; Do vậy không cố khả năng đáp ứng nên không xác lập một cách đặc
hiệu thiếu hụt của một typ tế bào đặc biệt.

B. Kích íhích in vitro cúc lympho bào máu ngoại biên hằng các chất gây phân bào
(mitogen) hay kháng nguyên.
Lympho bào T được chuyển thành nguyên bào trong lúc ủ thời gian ngắn với
các chất gây phân bào như phytohemagglutinin hay nhắc lại các kháng nguyên in
vitro. Hoạt động của tế bào T có thể xác định định lượng bằng cách theo dõi sự
tiếp nhận 3H- thymidin được cho vào trong môi trường nuôi Cấy. Sự tiếp nhận
3H- thymidin in vitro của lympho bào máu ngoại biên người chỉ rõ chức năng tế
bào T và liên hệ rõ rệt với những biểu hiện khác của miễn dịch qua trung gian tế
bào như các test da đo bằng hiện tượng quá mẫn chậm. Test chức năng này có thể
phát hiện những bất thường của tế bào T mặc dù số lượng tế bào bình thường hay
giảm nhẹ, đặc biệt trong theo dõi ghép tuỷ xương hay các bệnh suy giảm miễn dịch
bẩm sinh. Việc kích thích lympho bào của người nhận ghép hay lympho bào của
người cho (phản ứng lympho bào hỗn hợp) là một test còn bàn cãi trong việc xác
định hoà hợp tổ chức, nhất là trong ghép thận và tuỷ xương.

CÁC ỨNG DỤNG CỦA CÁC TEST TÊ BÀO B VÀ T
C ác bệnh suy giảm miễn dịch
Thiểu sản tuyến ức thường phối hợp với giảm nặng số lượng tế bào T của máu
ngoại biên. Mặt khác, sự thiếu vắng tế bào B trong máu thường thấy trong hạ
gammaglobulin máu liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, giảm thiểu nặng cả tế bào
Bvà T thấy trong bệnh suy giảm miễn dịch phối hợp nặng. Định typ tế bào B và T
trong máu cổ thể giúp cho chẩn đoán các bệnh này trong độ tuổi rất trẻ. Bệnh
nhân nhiễm HIV và đặc biệt bị hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) bị
giảm số lượng tế bào T và giảm tỷ lệ tế bào T giúỵđỡ/T ngần chặn.
1118


Các bệnh tăng sinh lympho
Tăng nhiều số lượng lympho bào máu ngoại biên, mang globulin miễn dịch của
lớp chuỗi nặng đơn và typ chuỗi nhẹ biểu thị một tình trạng tăng sinh đơn dòng tế

bào. Lympho bào trong máu của hầu hết các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu mạn
tính dòng lympho và u lympho không phải Hodgkin cố liên quan đến máu cho
thấy bất thường này. Mặt khác, tăng lympho bào thứ phát sau nhiễm virus, vi
khuẩn thường phối hợp với một tỷ lệ phàn trăm bình thường của tế bào B và việc
phân phối thường lệ của các lớp globulin miễn dịch trên bề mặt tế bào.
Bệnh bạch cầu thể lympho có thể được phân loại bằng xác định phenotyp tế
bào B và T, cùng mối liên quan với tiên lượng, và đôi khi cả cho điều trị. Việc giảm
sát các dưới nhổm tế bào T khác nhau cũng thường được dùng để theo dõi các
bệnh nhân sau ghép cơ quan.

Các bệnh suy giảm miễn dịch
Những bệnh suy giảm miễn dịch chủ yếu bao gồm những rối loạn bẩm sinh và
mắc phải của miễn dịch thể dịch (chức măng tế bào T). Đa số các bệnh này hiếm
gặp và từ lâu đã được xác định cố tính di truyền, gặp chủ yếu ở trẻ em.

Phân loại
Một vài rối loạn suy giảm miễn dịch gây bệnh ở người trưởng thành và nặng sẽ
được bàn luận ở dưới đây. Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới về các rối loạn suy
giảm miễn dịch thường hay gây bệnh hơn cho người lớn bao gồm:
1 - Suy giảm miễn dịch biến thiên thông thường (xem dưới)
2 - Suy giảm chọn lọc IgA (xem dưới)
3 - Suy giảm miễn dịch liên kết nhiễm sắc thể giới tính X cố tăng IgM
4 - Suy giảm miễn dịch cổ globulin huyết thanh bình thường hay tăng globulin
miễn dịch máu.
5 - Suy giảm miễn dịch với ư tuyến ức.
6 - Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) (xem dưới).

SUY GIẢM MIẾN DỊCH BIẾN THIÊN THÔNG THƯỜNG
Lúc bắt đầu thường điển hình ở cuối tuổi vị thành niên hay ở đầu tuổi trưởng
thành. Tăng tính nhạy với các nhiễm khuẩn sinh mủ là dấu hiệu xác nhận bệnh

mà nếu như không điều trị sẽ dẫn đến viêm xoang tái phát và viêm phổi tiến trỉên
đến dãn phế quản. Người bệnh cũng cố thể phát triển hội chứng giống bệnh ỉa
chảy mỡ với ỉa chảy, ỉa ra mỡ, kém hấp thu, bệnh ruột mất protein và gan lách to.
Cổ thể thấy viêm khớp typ phối hợp với giảm gammaglobulin huyết và các
bệnh tự miễn. Trị giá IgG huyết thanh thường thấp hơn 250mg/đl. Trị giá IgA và
IgM huyết thanh thường gần binh thường. Hạch bạch huyết cđ thể to lẽn ở những
1119


bệnh nhân này, mặc dù sinh thiết lại cho thấy giảm rõ rệt tương bào. Các u hạt
không bã đậu hoá thường thấy ở trong lách, gan, phổi hay ở da. Đây là một xu
hướng tăng phát triển u tân tạo tế bào B, carcinom dạ dày, và ung thư da.
Nguyên nhân của giảm gammaglobulin máu toàn bộ trong tuyệt đại đa số bệnh
nhân suy giảm miễn dịch biến thiên thông thường là một sai lạc của tế bào B nội
tại trong sản xuất kháng thể. ở một số ít bệnh nhân? sự hoạt động tế bào T ngăn
chặn tăng lên đã ức chế tế bào B hoặc hoạt động của tế bào T giúp đỡ không đây
đủ để giúp tế bào B tạo kháng thể cũng đã được xác nhận. Con số tuyệt đối tế bào
B ở máu ngoại biên trong đa số bệnh nhân là bình thường, mặc dù sự thiếu hụt tế
bào cơ bản. Một dưới tập hợp những bệnh nhân này cđ suy giảm miễn dịch tế bào
T đi đôi với số lượng tảng của tế bào CD8 hoạt hoá, lách to và giảm sút tính quá
mẫn typ chậm. Hiện nay, việc điều trị cũng giống như của giảm gammaglobulin
máu bẩm sinh bằng cách truyền tĩnh mạch 300 - 500mg/kg globulin miễn dịch
hàng tháng. Việc điều chỉnh liều lượng và khoảng cách tiêm truyền dựa trên cơ sở
đáp ứng lâm sàng và trị giá IgG huyết thanh ở trạng thái bền vững. Việc điều trị
như vậy cố hiệu quả hạ thấp tần suất (hay phòng ngừa) nhiễm khuẩn cố thể đe
doạ tính mạng. Điều quan trọng là cần xác định chẩn đoán chắc chắn vì giá tiền
hàng năm của tiêm truyền cố thể lên quá 20.000 - 30.000 đô la.

SUY GIẢM CHỌN LỌC GLOBULIN MIỄN DỊCH A
Suy giảm chọn lọc IgA là một rối loạn suy giảm miễn dịch tiên phát hay gặp

nhất và được đặc trưng bằng sự thiếu vắng IgA trong huyết thanh với trị giá bình
thường của IgG và IgM. Tần suất mắc bệnh vào khoảng 1/700 - 1/500 cá thể. Một
số trường hợp suy giảm IgA có thể thuyên giảm tự phát. Khi suy giảm dưới lớp
IgG2 phối hợp với suy giảm IgA, thường gặp hay bị nhiễm khuẩn tái phát. Đôi khi
hội chứng giống ỉa chảy mỡ cố thể phối hợp với suy giảm IgA đơn độc. Điều trị
bằng globulin miễn dịch có trên thị trường là vô hiệu, vì IgA và IgM chỉ có một
lượng nhỏ trong các sản phẩm này. Thường xuyên truyền huyết tương (cđ chứa
IgA) là mạo hiểm vì kháng thể kháng IgA cố thể phát sinh gây phản ứng phản vệ
toàn thân hay bệnh huyết thanh.

HỘI CHỨNG SUY GIẢM MIỄN DỊCH MẮC PHÁI (AIDS)
AIDS là nhiễm mạn tính loại virus làm suy giảm miễn dịch (HIV) gây tổn hại
đe doạ tế bào T« Ngoài giảm CD4 (tế bào T giúp đỡ) còn cố tăng CD8 (tế bào T
ngăn chặn/độc tế bào) mà đa số những tế bào này co phenotyp độc tế bào .
Chức năng tế bào B bị tổn thương, do vậy rất nhiều cá thể bị nhiễm HIV bị
giảm globulin gamma máu rõ rệt và những bệnh nhân AIDS thiếu đáp ứng bình
thường với những kháng nguyên khi gây miễn dịch (tiêm chủng). Tự kháng thể và
phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu đều cđ. Phần lớn cá thể bị nhiễm cố tiến
triển dàn dần từ khoẻ mạnh đến bị bệnh phải trong qua nhiều năm yếu tố quyết
1120


định về miễn dịch của định mệnh lâm sàng ở người bị nhiễm HIV hiện còn chưa
được biết.
Trong AIDS, các miễn dịch cho thấy một suy giảm nặng cố chọn lọc chức năng
và số lượng lympho bào T cùng với giảm nhẹ số lượng lympho bào B. Người bệnh
thường bị vô ứng (anergy). Các test in vitro về chức năng tế bào T máu ngoại biên
như chức năng đáp ứng táng sinh với các kháng nguyên và các chất gây phân băo
thường bị giảm nặng hoặc không cổ. Số lượng tuyệt đối lympho bào bị giảm nặng
(thườnglà <500 tế bào//il) và tỷ lệ của tế bào T ngăn chặn/độc tế bào thường thấp

rõ rệt hơn bình thường. Mặc dù suy yếu tế bào T trong nhiễm HIV là hậu quả của
sự huỷ hoại tế bào CĐ4 bởi virus, thì những cơ chế khác làm suy yếu tế bào T và
làm mất đáp ứng miễn dịch cũng đều hoạt động. Những thay đổi miễn địch thấy ở
những người huyết thanh dương tính chưa cố triệu chứng gì thì thường là không
rõ rệt như những bệnh nhân AIDS.

SUY GIẢM MIỄN DỊCH THỨ PHÁT
Suy giảm miễn dịch tế bào T, miễn dịch kháng thể hoặc cả hai thường là phối
hợp với nhiều bệnh. Hai thí dụ của giảm miễn dịch thứ phát sau các bệnh sẽ được
bàn luận dưới đây.

Suy giảm miễn dịch liên quan với bệnh sarcoỉd
Suy giảm miễn dịch phối hợp với bệnh sarcoid đặc trưng bởi suy giảm một
phần chức náng tế bào T, trong khi chức năng tế bào B bình thường hoặc tăng.
Người bị bệnh sarcoid thường là tương đối không phản ứng với tiêm trong da các
kháng nguyên thông thường. Tuy nhiên, sự thiếu vắng hoàn toàn của phản ứng da
là thường xuyên. Một phản ứng dương tính với dẫn chất protein tinh khiết thường
thấy trong khi bị nhiễm trực khuẩn lao cấp. Trị giá globulin miễn dịch bình
thường hoặc tăng cao và sự tạo kháng thể đặc hiệu nối chung là bình thường.

Suy giảm miễn dịch liên quan với bệnh Hodgkin
Chức năng tế bào T bị suy giảm từ vừa đến nặng cùng với chức năng tế bào B
bình thường rất hay gặp trong bệnh Hodgkin. Chỉ 10-20% bệnh nhân bị bệnh
Hodgkin cđ phản ứng da với các kháng nguyên thông thường so với 70-90% ở
nhổm chứng. Nhiều bệnh nhân cho thấy đáp ứng giảm với kích thích lympho bào
máu ngoại biên in vitro bằng phytohemagglutinin. Globulin miễn dịch trong huyết
thanh bình thường và sự tạo kháng thể đặc hiệu không bị ảnh hưởng trừ những
trường hợp hấp hối.
Ý nghĩa lâm sàng của suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào trong bệnh
Hodgkin thường khố đánh giá vì đa số bệnh nhân được điều trị bằng các chất cố

tiềm năng ức chế miễn dịch. Tuy nhiên thường xuyên bị nhiễm herpes zoster và

1121


Cryptococcus CO lẽ cđ liên quan với tình trạng suy giảm miễn dịch phối hợp với
bệnh chính.

Tự MIỄN DỊCH
Các bệnh tự miễn dịch không thể được giải thích bằng nguyên nhân hay cơ chế
đơn độc. Sự tăng nhẹ các tự kháng thể diễn ra bình thường và cđ thể có vai trò
sinh lý trong tương tác tế bào, các lý thuyết chính về việc phát triển các bệnh tự
miễn là:(l) phổng thích các kháng nguyên tồn đọng bình thường, (2) sự hiện diện
của các clon bất thường, (3) kháng nguyên được phân phối giữa vật chủ và vi cơ
quan, (4) tổn thương chức năng tế bào T giúp đỡ hay T ngăn chặn. Tính nhậy cảm
di truyền cũng là một quyết định cố thể của các bệnh tự miễn. Gần hết các bệnh
tự miễn cđ rất nhiều cơ chế của tự miễn được vận hành và nguyên nhân cơ bản
chính xác còn chưa được biết đến.

Tự miễn qua trung gỉan fế bào
Một vài bệnh tự miễn qua trung gian tế bào T trở nên miễn dịch hoá đặc hiệu
với các tổ chức tự thân. Tế bào T giết hay độc tế bào được sinh ra bởi đáp ứng
miễn dịch sai lạc này tấn công và làm hư hại các cơ quan đặc hiệu trong sự thiếu
váng của tự kháng thể trong huyết thanh.
Hoạt động của tế bào T ngăn chặn bị giảm sút dẫn đến sự điều chỉnh đáp ứng
miễn dịch bị rối loạn và cổ thể khởi phát hoạt động quá mức của các cơ chế tự
phản ứng khác. Bị kịch miễn dịch trong các bệnh đặc hiệu hệ thống (đặc hiệu
nhưng ở cơ quan) như bệnh lupút ban đỏ hệ thống cố thể là phần nào do cơ chế
này.


Tự miễn dịch qua trung gian kháng thể
Nhiễm bệnh tự miễn được chứng tỏ là sự gây ra bởi tự kháng thể mà không cố
tính tự miễn qua trung gian tế bào. Bệnh thiếu máu tan máu tự miễn giảm tiểu
cầu không rõ căn nguyên và hội chứng Goodpasture cđ vẻ như bị trung gian đơn
độc bởi tự kháng thể trực tiếp chống các chất tạo thành màng tế bào tự thân.
Trong các bệnh này, kháng thể gắn vào màng tế bào, cố định bổ thể,và phản ứng
viêm xảy ra sau đổ sẽ huỷ hoại nặng tế bào.
Sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể mà nổ cạnh tranh với hoặc tạo ra
nhiều loại chất đối kháng sinh lý cho các thụ thể tế bào là một cơ chế tự miễn đặc
hiệu trong vài bệnh. Trong bệnh Graves (Basedon) các kháng thể đều hiện diện,
gắn vào thụ thể TSH của tế bào tuyến giảp và do đổ kích thích sự sản xuất
hormon tuyến giáp. Trong những trường hợp cá biệt hiếm hơn của đái tháo đường
typ I, kháng thể kháng thụ thể insulin gây tình trạng kháng insulin ở các tổ chức
đích ngoại biên. Trái lại kháng thể -kháng tế bào đảo thường thấy trong đái tháo
1122


đường typ I gây suy giảm insulin bằng cách phá huỷ các tế bào đảo tụy. Trong
bệnh nhược cơ nặng kháng thể kháng thụ thể acetỵlcholin của điểm tiếp nối thần
kinh cơ ức chế sự dẫn truyền thần kinh-cơ và do vậy gây nhược cơ.

Bệnh phúc hợp miễn dịch
Trong nhổm này của bệnh (lupút ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp,một
vài thiếu máu huyết tán do thuốc, giảm tiểu cầu) các tổ chức tự thân bị tổn
thương như "một người ngoài cuộc vô tội". Tự kháng thể không chống trực tiếp
các thành phần tế bào của cơ quan đích mà chống lại hoặc các kháng thể tự nhiên
hoặc khảng thể tạo thành gắn một cách không đặc hiệu vào các màng tự thân và
cố định bổ thể. Sự gắn và hoạt hoá tiếp theo của các thành phần bổ thể gây một
đáp ứng viêm tại chỗ dẫn đến tổn thương tổ chức.
CÁC BỆNH Tự MIỄN (xem thêm chương 18).

Việc chẩn đoán và điều trị các bệnh tự miễn đặc biệt được mô tả ở chương khác
trong sách này. Tự kháng thể phối hợp với một số bệnh tự miễn có thể không,
tham gia vào quá trình sinh bệnh của các hư hại tổ chức nhưng là mục tiêu để
thay cho các sản phẩm phụ viêm giáp trạng tự miễn và kháng thể kháng
thyroglobulin

f

CÁC TEST PHÁT HIỆN Tự KHÁNG THỂ LIÊN QUAN VỚI CÁC BỆNH Tự MIỄN
Các xét nghiệm tìm tự kháng thể cũng tương tự như những xét nghiệm phát
hiện kháng thể chống kháng nguyên lạ. Có 4 phương pháp thường được áp dụng
trình bày dưới đây .
Rất nhiều tự kháng thể là không đặc hiệu cho một thể bệnh nào đố (như kháng
thể kháng nhân, yếu tố dạng thấp). Các test cho những tự kháng thể gần đây
nhất rất hay được dùng khi chẩn đoán lâm sàng không chắc chắn trong đố một
kết quả âm tính làm cho chắn đoán của một vài bệnh tự miễn không được chắc
chắn. Thí dụ một test kháng thể-kháng nhân âm tính làm cho chẩn đoán bệnh
lupút ban đỏ hệ thống không được chắc chắn vì kháng thể này thấy trong huyết
thanh của hơn 95% bệnh nhân bị lupút. Sự phối hợp với bệnh của một số tự kháng
thể được tđm tắt bảng 17-4.

Ngưng két kháng nguyên bề mặt hồng cầu
Hồng cầu (của người, cừu) đựợe ủ với acid tannic hay các hoá chất khác làm
cho bề mặt tế bào trở nên”dính". Sau đđ hồng cầu được ủ với kháng nguyên đặc
hiệu tinh khiết (như thyroglobulin)và kháng nguyên này được hấp thu trên bề mặt
tế bào. Tế bào phủ kháng nguyên lơ lửng trong huyết thanh bệnh nhân và kháng
thể được phát hiện bằng phản ứng ngưng kết hồng càu, các latex phủ kháng
nguyên được thay thế cho hồng cầu trong các test cố định latex.
1123



Bảng 17.4. Các tự kháng thể:Những liên quan VỐI các bệnh mô liên kết ^ )
Phối hợp
Tình trạng

Test

bệnh nghi ngờ

bệnh đầu tiên

Phối hợp các

(độ nhậy, độ

bệnh khác

Chú thích

đặc hiệu)
Hội
chứng
CREST*2 >

Kháng

thể

kháng


tâm

CREST(7090% cao)

động

Xơ

cứng

(10-15%),

bì

Trị giá dự đoán của test

bệnh

dương tính là> 95% cho xơ

Raynaud (10- 30%)

cứng bì hay bệnh liên quan
(CREST,

Raynaud)

Chẩn

đoán CREST trên lâm sàng

Luput ban đỏ

Kháng thể

hệ thống(SLE)

kháng nhân

SLE (>95%,
thấp)

(ANA)

dạng

Nhiều khi được dùng như

thấp (30-50%) luput
dạng đĩa, xđ cứng

Viêm

khớp

bì (60%) luput do

một test sàng ỉọc:tesl(-) loại
trừ chắc chắn SLE;tes(+)
đang
lúc

không
đặc

thuốc(100%)

hội

hiệu/tăng lên sau test có

chứng

Sjogren

thể là SLE. Chuẩn độ không

(80%),
khác

các
íoại
của
bệnh

có íiên quan đến hoạt tính
của bệnh.

viêm
Kháng chuẩn
kép ADN


SLE (60-70%,

Viêm

do

Trị giá dự đoán của test

cao)

lupút,

viêm

khớp

dương tính là >90% cho

dạng

thấp

hiếm

SLE nếu có ỏ chuẩn độ
cao, một chuẩn độ hạ thấp

(anti-ds-ADN)

thận


có,bệnh mô liên
kết,thưòng có hiệu
giá thấp

Kháng kháng
thể

trình liên quan của bệnh
thận. Chuẩn độ thưòng có
liên quan đến hoạt tính của
bệnh

SLE(30-40%,
cao)

Đặc hiệu SLE. Một test
dưộng tính có giá trị đích
thực tăng lên sau test có
thể ỉà SLE. Test ít khi được
chỉ định

Smith(anti-Sm)

Bệnh mô liên

Kháng

kết


kháng

hỗn

(MCTD)

hợp

thể

Ribonucỉeoprotein (RNP)

Xổ

cứng bì

(20-30%,
thấp), MCTD
(95-100%,
thấp)

có thể iiên quan tối quá

SLE

(30%)

chứng
viêm


hội

Sjogren,
khớp

thấp

Một test(-) loại trừ ngay
MCTD;

test

dương

chuẩn độ cao, trong lúc

(10%)lupút

không đặc hiệu, tăng lên
sau test có thể là do

dạng đĩa (20-30%)

MCTD
Viêm khốp

Yếu tố thấp

Viêm khốp


Các

thấp

Hiệu giá không có liên

dạng thấp

(RF)

dạng thấp

khác, nhiễm khuẩn

quan vỏi mức độ hoạt

(50-90%)

mạn, một số bệnh

động của bệnh.

ác

bệnh

tính,

một


số

ngưòi khoẻ mạnh,
ngưòi già.

1124

tính

dạng


Xơ cứng bì

Hội
chứng
Sjogren

Kháng thể
kháng Scl-70

Xơ cứng bì
(15-20%,thấp)

Kháng
kháng
SS-A/Ro

Bệnh Sjogren
(60-70%,

thấp)

thể

Trị giá dự đoán của test
dương tính là >95% đối vói
xơ cứng bì.
SLE (30-40%, viêm
khỏp dạng thấp
(10%), iupút da bán
cấp, viêm mạch.

Dùng để tư vấn phụ nữ tuổi
sinh đẻ bị bệnh mô liên kết
vì một test (+)thưòng phối
hộp vói nguy cơ tuy thấp
nhưng có thực là trẻ sơ sinh
con của phụ nữ đó sẽ bị
SLE và blôck tim bẩm sinh.

Bệnh u hạt
Wegener

Kháng

thể

kháng

bào


tướng

bạch

cầu trung tính
(ANCA)

Bệnh

u hạt

Viêm cầu thận hình

Còn chưa rõ khả năng thử

Wegener

liềm hay các bệnh

nghiệm này có phản ánh

(viêm mạch
hoại tủ hệ

viêm
thống

hoạt tính của bệnh hay
không


thống)
(56-96%,

mạch

mạch
hệ
khác (như

viêm nút đa động

thấp)

(1) Được phép trích và sửa đối của Harvey, AM et al: The Principles and Practice of Medicine, 22nd ed.
Appleton and Lange, 1998. White RH, Robbins DL: Clinical significance and interpretation of antinuclear
antibodies.West J.Med 1987;147:210,and Tan EM:Autoandibodies
immunobiology and medicine. Adv Immunol 1982,33:167

to

nuclear

antigens(ANA):Their

(2) CREST: Nhiễm callci, hội chứng Raynaud, rối ỉoạn vận động thực quản, chứng xơ cúng chi và giãn
mạch ngoại vi (Calcinocis, Raynaud phenomen, esophageal dysmotility, sclerodactyly and
teleangiectasia)

Nghiệm pháp miễn dịch liên kết men (Enzyme-Linked

-immunoassays-ELISA)
Kháng thể của nhiều kháng nguyên tổ chức khác nhau cđ thể được phát hỉện
dễ dàng bằng test ELISA. Kháng nguyên đã chiết xuất ra và đã lam tinh khiết
được cố định vào một hố lõm vi chuẩn độ hay những hạt bằng plastic. Huyết thanh
bệnh nhân được cho thêm vào và các protein dư thừa đã được loại bỏ bằng rửa và
ly tâm. Một kháng thể thứ hai hợp với một enzym (như alkalin phosphatase) được
cho thêm vào, cơ chất của enzym lúc ấy được cho vào và màu sắc tạo thành sẽ
được đo bằng quang phổ kế. Test này cũng cố thể được áp dụng để phát hiện
kháng nguyên bằng cách để kháng thể trên bề mặt đĩa plastic. Nghiệm pháp
ELISA được áp dụng rất rộng rãi trong xét nghiệm lâm sàng.

Soi hiến vi miễn dịch huỳnh qùang
Kỹ thuật thường rất hay dùng để phát hiện kháng thể kháng nhân. Một cát
đoạn lạnh của gan chuột hay các cơ chất khác được cắt và đặt trên lam kính.
Huyết thanh bệnh nhân đặt trên lớp cắt đoạn và được rửa kỹ. Để lên đố globulin
miễn dịch của thỏ chống người liên kết với chất huỳnh quang (fluorescein) và rửa
1125


sạch. Kháng thể kháng nhân được gắn một cách đặc hiệu vào nhân và chất liên
kết huỳnh quang gắn vào kháng thể người. Tính huỳnh quang của nhân quan sát
được bằng kính hiển vi huỳnh quang chỉ rõ test dương tính.

CỐ định bổ ỉhế
Kháng nguyên đặc hiệu, huyết thanh chưa biết cần xét nghiệm và bổ thể cũng
tác động vào nhau. Hồng cầu cừu được phủ bằng kháng thể kháng hồng càu cừu
sau đố được cho thêm vàe hỗn hợp phản ứng trên trong 30 phút ở 37°c. Hiện
tượng tan hồng cầu cừu chỉ rõ là cổ bổ thể (dính vào bề mặt hồng cầu cừu). Thiếu
vắng hiện tượng tan hồng cầu cừu cho thấy bổ thể đã được cố định bởi tương tác
của kháng thể trong huyết thanh với kháng nguyên đặc hiệu. Thiếu vắng hiện

tượng tan là một test dương tính chứng tỏ sự hiện diện kháng thể đặc hiệu trong
huyết thanh.

Điều trị các bệnh fự mỉễn
Việc điều trị các bệnh tự miễn gồm nhiều cách tiếp cận khác nhau. Loại trừ
việc sản sinh tự kháng thẽ bằng các corticosteroid và các chất độc tế bào thường
là hiệu nghiệm. Các thuốc chống viêm như aspirin,các chống viêm không phải
steroid, colchicin và các corticosteroid giải toả sự nguy hại tổ chức khỏi phức hợp
miễn dịch. Thay huyết tương (plasmapheresis) để loại bỏ các tự kháng thể độc hại
và các phức hợp miễn dịch lưu hành liên quan với các thuốc độc tế bào thường hay"
được sử dụng trong một số bệnh. Tất cả những mô hình này đều trực tiếp trên các
triệu chứng vì những nguyên nhâncơ bận của các rối loạn này vãn còn chưa rõ.

DI TRUYỀN MIỄN DỊCH VÀ GHÉP
KIỂM SOÁT DI TRUYỀN CÙA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
Khả năng tăng một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dưới sự kiểm soát trực tiếp của
các gen phối hợp chặt chẽ trên cùng nhiễm sắc thể với các gen cấu trúc của những
kháng nguyên ghép chủ yếu. Kháng nguyên ghép chủ yếu là những glycoprotein
bề mặt tế bào (tìm thấy trên hầu hết các tế bào của cơ thể); mà sẽ gây ra phản
ứng thải bỏ ghép mạnh nhất khi các mô được trao đổi giữa hai thành viên của một
loài đặc biệt. Những phần tử này hoạt động để trình diện kháng nguyên với các tế
bào cố thẩm quyền miễn dịch khác nhau, ỏ loài người, vùng di truyền là phức hợp
khảng nguyên bạch cầu người (human leucocyte antigen - HLA) vì các kháng
nguyên này được phát hiện trước tiên ở lympho bào máu ngoại biên. Phức hợp bao
gồm các kháng nguyên HLA -A, -B, -C, -DR và các kháng nguyên khác nữa, mỗi
kháng nguyên lại cổ nhiều alen.

1126



Vùng HLA được khu trú ở nhiễm sắc thể 6 và thứ tự của các đoạn HLA khác
nhau được trình bầy ở hình 17-1.

TNF
Bf

Lớp II

DP

DQ

DR

C2
C4

Lớp I

B

c

A

Hình 17-1 Bản đồ di truyền của vùng HLA. Tâm động ỏ bên trái. (Bf, C2 và C4 là các
gen của thành phần hệ thống bổ thể. TNF là gen yếu tố gây hoại tử).
Phần lớn (98%) thời gian, phức hợp HLA không bị thay đổi di truyền như hai
halotyp (mỗi halotyp từ mỗi cha hay mẹ) và trong bất kỳ gia đình đặc biệt nào con
số những phối hợp khác nhau thấy được sẽ rất nhỏ (như anh em ruột chỉ cố 1:4 cơ

may là HLA giống nhau). Trái lại con số của những phối hợp kháng nguyên giữa
những cá thể không cố liên hệ là rất lớn dẫn đến có khả năng ít hơn 1 trên vài
nghìn phụ thuộc vào phenotyp liên quan, phụ thuộc vào những cá thể hoà hợp
HLA tìm thấy trong quần thế người cho bất kỳ. Điều này đặc biệt quan trọng khi
người cho hoà hợp rất cần cho những bệnh nhân bị mẫn cảm đồng loại mà phải
truyền tiểu cầu hay ghép cơ quan. Các thành viên trong gia đình cố khả năng cao
nhất là những người cho hoà hợp, trong khi tính hoà hợp HLA giữa hai cá thể
không có liên hệ là rất thấp. Định typ HLA-A và -B hay phản ứng chéo
(cross-matching) được dùng để chọn lọc cho dùng trong truyền tiểu cầu cho
những người nhận bị mẫn cảm đồng loài, giảm tiểu cầu. Định typ cho những
kháng nguyên lớp I này cũng như cho kháng nguyên HLA-D là quan trọng để xác
định tính hoà hợp trong ghép cơ quan. Định typ cho các dấu ấn HLA cũng giá trị
trong các kết hợp nghiên cứu giữa hệ thống HLA và kiểm tra di truyền của tính
nhậy cảm bệnh.
Trong vùng di truyền xác định phức hợp kháng nguyên ghép chủ yếu, cố những
gen xác định tính khả năng làm tăng đáp ứng miễn địch đặc hiệu. Chúng được gọi
là gen đáp ứng miễn dịch hay gen Ir (Immune response). Mặc dù hiện nay cơ chế
chính xác của tác dụng của các gen Ir chưa được biết nhưng rõ ràng là các gen này
làm tổn thương khả năng nhận biết các kháng nguyên và khởi động sự phát triển
các tế bào miễn dịch T và B đối với các kháng nguyên này. Các gen cố hiệu quả
mạnh như vậy trên tính đáp ứng miễn dịch đặc hiệu có thể được cho rằng cố hiệu
lực chính tuỳ tính đề kháng hay nhạy cảm với một số lớn nhiễm khuẩn, ung thư
hay các bệnh tự miễn.

1127


ĐỊNH TYP HLA

Phương pháp chuẩn để phát hiện kháng nguyên HLA-A?-B và -C là tính vi độc

tế bào lympho. Lympho bào được phân lập từ máu ngoại biên hay hạch bạch
huyết, được cho vào mỗi hố của một rãnh định typ đã cđ đầy huyết thanh cố kháng
thể đồng loài độc tế bào phù hợp. Sau khi để cho kháng thể đồng loài gắn vào
lympho bào đích, cho thêm bổ thể. Những tế bào nào mà kháng thể đã được gắn
đặc hiệu sẽ hoạt hoá bổ thể ở bề mặt tế bào, dẫn đến bị chết hay bị tiêu tế bào.
Bằng cách cho thêm một thuốc nhuộm sống (như eosin, íluoresceiù diacetat hay
xanh trypan) những tế bào sống hay không sống được cố thể bị phân biệt riêng ra.
Như vậy cố thể định typ cho tất cả tính đặc hiệu của HLA-A, -B và -C đã biết
hiện nay, nguồn tốt nhất của kháng huyết thanh đồng loài là phụ nữ đã đẻ.
10-30% trong số họ trở thành mẫn cảm trong khi có thai với kháng nguyên người
chồng mang trên thai nhi, một số ít kháng thể cũng được cung cấp bởi những cá
nhân đã được mẫn cảm đồng loài bằng các nguyên nhân khác (như truyền máu
hay ghép, một số ít kháng thể đơn dòng cũng được dùng).
Định typ của lớp kháng nguyên II HLA-DR và -DQ được tiến hành như đã mô
tả trên, trừ lyinpho D phân lập ra được sử dụng như đích ít hơn là các lympho bào
máu ngoại biên không phân lập. Kháng nguyên của loại HLA-D và -DP được phát
hiện in vitro bằng tính phản ứng của tế bào. Lympho bào của một cá thể sẽ trải
qua quá trình tổng hợp ẠDN và tăng sinh nhờ sự gặp gỡ cắc lympho bào từ cá thể
khác có những kháng nguyên HLA-D lạ. Tế bào người được chiếu xạ hay xử lý
bằng mitomycin để loại bỏ các khả năng đáp ứng miễn dịch của chúng. Những tế
bào "kích thích" này sau đó được trộn với các lympho bào máu ngoại biên của
người nhận máu (responder) ở trong môi trường phản ứng bạch cầu hỗn hợp
(MLR - mixed leucocyte reaction). Một người phản ứng lại thiếu chất kích thích
kháng nguyên D sẽ đáp ứng bằng cách phá vỡ sự tổng hợp và tăng sinh ADN mà
co thể được đo lường một cách nhanh chống bằng cách ủ ADN trong thymidin
tritiat, người phản ứng lại cố kháng nguyên D của người cho sẽ vẫn không phản ứng.
Kháng nguyên HEA-DP được phân lập bằng sự mở rộng MLR được gọi là định
typ lympho bào cố chỉ dẫn. Việc kích thích chỉ dẫn tiếp theo ở MLR đầu tiên, tế
bào phản ứng được tái kích thích ở MLR thứ hai bởi một tế bào kích thích khác.
Nếu hai tế bào kích thích tham gia cùng một kháng nguyên DP không có chất

phản ứng, các tế bào phản ứng lại sẽ biểu thị một đáp ứng tăng sinh nhanh nhậy.
Mặc dù các tế bào lympho sống được đòi hỏi kỹ thuật yêu càu và các lalô cố
kinh nghiệm, định typ HLA là co giá trị ở các trung tâm lớn và ở các ngân hàng máu.

GHÉP TRONG LÂM SÀNG
Ghép cơ quan thường hay được dùng trong điều trị nhiều bệnh. Hạn chế chính
của eách điều trị này là khan hiếm cơ quan người cho và giá thành cao của
1128


phương pháp ghép hoàn hảo trước hết là do không hoà hợp tổ chức và thiếu các
phương pháp giảm miễn dịch an toàn và tuyệt đối cd hiệu quả để ngần chặn thải
mảnh ghép. Quan tâm lớn lao trong việc tránh lây lan các yếu tố nhiễm khuẩn
(như HIV, HBV, HCV, CMV) từ người cho sang người nhận đòi hỏi phải lạm test
huyết thanh rộng rãi trước khi tiến hành ghép.

Ghép thận
Bệnh thận giai đoạn cuối là một chỉ định ghép thận. Thận của người cho liên
quan cố HLA phù hợp cả so nghiệm ABO hồng cầu cố đến 90% sổng thêm được
1 năm, ghép kém đồng nhất sẽ cđ tỷ lệ sống thêm thấp hơn một chút. Ghép thận
của tử thi so nghiệm cũng sống sđt gần như trên, nhất là nếu người nhận không
cố kháng thể chống lại kháng nguyên của người cho. Một phản ứng chéo dương
tính bằng nghiệm pháp độc tế bào giữa huyết thanh người nhận và tế bào người
cho được có như chỉ định ghép. Sàng lọc người cho phải được tiến hành trong mọi
trường hợp để tránh lan truyền HIV và các tác nhân nhiễm khuẩn khác. Điều trị
trước cho ngưòi nhận bằng truyền máu của người cho thấy đã làm kéo dài hơn đời
sống của mảnh ghép. Loại thải mảnh ghép được biểu hiện bằng giảm chức năng
thận và được điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch, đặc biệt là cyclosporin
(xem dưới)


Ghép tim
Chỉ định ghép tim khi bệnh tim ở giai đoạn cuối hoàn toàn kháng với điều trị
nội khoa. Người cho và người nhận phải được so nghiệm để loại trừ các kháng thể
kháng HLA ở người nhận vì đây là dịp hiếm có cho định typ HLA. Chẩn đoán thải
bỏ mạch ghép bằng sinh thiết nội tâm mạc cơ tim và điều trị bằng các thuốc ức
chế miễn dịch, đặc biệt là cyclosporin. Kết quả sống thêm 5 năm lên tới 80% ở các
trung tâm chuyên sâu.

Ghép phối
Ghép phổi thường hay kết hợp với ghép tim vì đạt kết quả rất nghèo nàn khi
chỉ ghép phổi đơn độc. Ghép tim-phổi kết hợp cố khoảng gần 65% sống sốt thêm
một năm, còn nếu chỉ ghép phổi đơn độc, chỉ vào khoảng 60% sống thêm.

Ghép gan
Chỉ định chính của ghép gan là rối loạn chức năng gan được biểu hiện bằng các
bất bình thường về tổng hợp và điều chỉnh có thể gây tiến triển đến tử vong trong
2 năm và không cổ những tai biến toàn thân nghiêm trọng của suy gan. Trẻ em cố
những khuyết tật phát triển (như hẹp đường mật ngoài gan, sai lệch chuyển hoá
bẩm sinh) là những người nhận ghép điển hình. Chỉ định ghép gan ở người lớn
trong những trường hợp chọn lọc bao gồm viên gan mạn tính tiến triển (mặc dù
1129