ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HÓA HỌC – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ


PHẠM THỊ PHƯỚC
SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP BIARYL
SỬ DỤNG XÚC TÁC ĐỒNG


THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 07/2016

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
KHOA HÓA HỌC – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP BIARYL
SỬ DỤNG XÚC TÁC ĐỒNG

SVTH: Phạm Thị Phước
MSSV: 1314343

CBHD: TS. Trần Hoàng Phương


THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 07/2016

SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

LỜI MỞ ĐẦU
Hợp chất có chứa các gốc biaryl phổ biến trong các hợp chất thiên nhiên, dược
phẩm và phẩm nhuộm. Do đó, sự chọn lọc hình thành nối aryl-aryl đã thu hút sự quan
tâm đáng kể của các nhà khoa học. Người đầu tiên áp dụng xúc tác đồng trong phản
ứng tổng hợp nối aryl-aryl là Ullmann hơn một trăm năm trước. Tiếp sau đó là sự phát
triển các phản ứng của Stille, Suzuki, and Kumada vào những năm 1970, kim loại
đồng được sử dụng rộng rãi trong việc hình thành nối aryl-aryl.
Trong những năm trước, phần lớn các xúc tác palladium, rhodium, ruthenium
được sử dụng nhiều trong việc chọn lọc tâm phản ứng aryl hóa. Ngược lại, chỉ có một
số ít phản ứng xử dụng xúc tác đồng được đề cập trong các báo cáo năm 1960 và 1970.
Do đó, các xúc tác palladium, rhodium, ruthenium được sử dụng nhiều trong phản ứng
aryl hóa. Tuy nhiên, các kim loại chuyển tiếp này có giá thành cao, các nhà khoa học
đang muốn thay thế các kim loại này bằng kim loại rẻ hơn nhưng vẫn đảm bảo hiệu
suất phản ứng và độ chọn lọc đồng phân.
Như mọi người đã biết, đồng là một kim loại chuyển tiếp có giá rẻ, dễ tìm và từ
lâu các nhà khoa học đã sử dụng đồng làm xúc tác trong phản ứng aryl hóa. Tuy nhiên,
xúc tác đồng chưa được sử dụng nhiều.
Qua bài seminar này, chúng tôi cùng tìm hiểu về phương pháp tổng quát của xúc
tác đồng, sự chọn lọc tâm phản ứng aryl hóa và alken hóa của dị vòng tăng hoạt và
giảm hoạt cũng như benzen có nhiều nhóm rút điện tử khi sử dụng đồng làm xúc tác.

1


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
MỤC LỤC

1.1 Tổng quan............................................................................................................................2
1.2 Một số phản ứng biaryl sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp..........................................2
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................15


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác Ruthenium.........Error: Reference source not
found
Hình 2. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác Palladium...................................................... 2
Hình 3. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác rhodium....Error: Reference source not found
Hình 4. Cơ chế benzyne............................................ Error: Reference source not found
Hình 5. Aryl hóa các hợp chất sử dụng xúc tác đồng Error: Reference source not found
Hình 6. Thí nghiệm về sự trao đổi H/D.....................Error: Reference source not found
Hình 7. Sự deuterium hóa trong điều kiện thêm tBuOD.....Error: Reference source not
found
Hình 8. So sánh độ phản ứng aryl hóa giữa pentafluorobenzene và tetrafluorobenzene
................................................................................... Error: Reference source not found
Hình 9. Sự so sánh của độ phản ứng của aryl halide. Error: Reference source not found
Hình 10. Polyfluorophenylcopper-Phenanthroline....Error: Reference source not found


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
1. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG BIARYL
1.1 Tổng quan
Sự tạo thành liên kết aryl-aryl là một trong những phản ứng quan trọng trong
tổng hợp hữu cơ hiện đại. Các liên kết này rất thường thấy trong các hợp chất tự nhiên
như alkaloid cũng như những chất có hoạt tính sinh học của dược phẩm và phẩm
nhuộm.
Sự tạo thành liên kết aryl-aryl đã được biết đến từ hơn một thế kỷ qua và là một

trong những phản ứng đầu tiên sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Sự phát triển của
phản ứng này đã minh chứng cho sự phát triển của hóa hữu cơ hiện đại, đặc biệt là tầm
quan trọng ngày càng tăng của xúc tác kim loại chuyển tiếp. Thật vậy, trong suốt 70
năm đầu của thế kỷ 20, kim loại đồng thường được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng
tạo thành liên kết aryl-aryl. Đồng là kim loại có giá thành rẻ, phổ biến với số lượng lớn
nên dễ sử dụng.
Ngày nay các nhà khoa học đã tìm ra được một số kim loại chuyển tiếp có thể
làm xúc tác cho phản ứng biaryl. Những kim loại chuyển tiếp dùng làm xúc tác được
biết đến như palladium, rhodium, ruthenium, nickel và một số dẫn xuất của kẽm, thiếc,
boron.
1.2 Một số phản ứng biaryl sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp

Hình 1. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác Ruthenium

Hình 2. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác Palladium

2


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
Hình 3. Phản ứng biaryl sử dụng xúc tác rhodium
2.
SỬ DỤNG XÚC TÁC ĐỒNG TRONG PHẢN ỨNG BIARYL
2.1 Aryl hóa các hợp chất dị vòng tăng hoạt
Việc phát triển tối ưu các điều kiện phản ứng aryl hóa của các hợp chất dị vòng
tăng hoạt được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Phản ứng của hợp chất dị vòng
tăng hoạt với các aryl iodide sử dụng xúc tác Cu. Kết quả tốt nhất thu được bằng cách
sử dụng lithium tert-butoxide base với những chất nền dị vòng có tính acid tương đối
như các dẫn xuất oxazole và thiazole. Đối với những chất có tính acid yếu như dẫn
xuất của imidazole và 1,2,4-triazole sử dụng base mạnh hơn như tBuOK.

Khi thay thế aryl iodode bằng các dẫn xuất aryl halide khác thì phản ứng của các
hợp chất dị vòng tăng hoạt với các aryl iodide sử dụng xúc tác đồng kết hợp với base
tBuOK sẽ hình thành sản phẩm phụ thông qua cơ chế benzyne (Hình 4).

Hình 4. Cơ chế benzyne
Vấn đề cần quan tâm tìm hiểu là sự tạo thành tert-butyl aryl ether từ phản ứng
giữa tert-butoxide base với aryl iodide làm giảm sự tạo thành sản phẩm của phản ứng
aryl hóa. Xúc tác đồng được nghiên cứu thấy là tương đối ổn định ở nhiệt độ của phản
ứng aryl hóa, do đó làm cho phản ứng xảy ra nhanh hơn.
Việc sử dụng ligand phenanthroline làm tăng hiệu quả của phản ứng aryl hóa.
Bởi vì, ligand được thêm vào giúp ổn định xúc tác đồng và thuận lợi hơn trong bước
chuyển của halide. Sử dụng một base yếu hơn như lithium alkoxide hay K 3PO4 thay thế
base tBuOK khiến cho phản ứng không xảy ra theo cơ chế benzyne (Hình 1) do đó độ
chọn lọc vị trí tăng thu được duy nhất 1 đồng phân. Đối với những chất nền phản ứng
tương đối ít, ta sử dụng base mạnh hơn Et 3COLi thay cho tBuOLi. Bởi vì, việc thay
thế base làm giảm sự thay thế các tác nhân thân hạch của aryl iodide mà không ảnh
hưởng đến tỷ lệ aryl hóa của phản ứng. Việc thêm ligand phenanthroline khiến cho
base lithium tert-butoxide có thể sử dụng trong các phản ứng aryl hóa của các chất dị
3


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
vòng có tính acid yếu tránh việc hình thành sản phẩm phụ theo cơ chế benzyne. Ngoài
ra, việc biến đổi điều kiện phản ứng aryl hóa tương ứng với từng chất được thể hiện
trong (Bảng 1).
Sử dụng base K3PO4 đối với phản ứng aryl hóa với hợp chất dị vòng có tính acid
mạnh như benzothiazole (STT 1, Bảng 1). Caffein và N-methyl-1,2,4-triazole có thể
aryl hóa bằng việc sử dụng base tBuOLi. Trước đây, tBuOK được sử dụng trong
nhiều phản ứng aryl hóa. Đối với hợp chất dị vòng có ít tính acid chúng ta sử dụng
base mạnh hơn như Et3COLi để đạt được sản phẩm như mong muốn. Aryl hóa của Nmethylimidazole (STT 4), các dẫn xuất thiophene (STT 5, 6, 10 và 11), Nphenylpyrazole (STT 7), benzofuran (STT 9) sử dụng base Et 3COLi. Phản ứng của 2cholorothiophene với 3-iodotoluene chỉ tạo ra sản phẩm tolyl hóa ở vị trí ortho (STT

10). Nếu phản ứng xảy ra theo cơ chế benzyne thì hỗn hợp đồng phân hay sản phẩm
tolyl hóa ở vị trí meta được tạo thành. Phản ứng aryl hóa của 2-cholorothiophene với
3-iodotoluene chỉ tạo ra sản phẩm tolyl hóa ở vị trí meta.
Các dẫn xuất của furan và các indole mang nhóm thế tại nguyên tử nitrogen
không cho phản ứng dưới bất kỳ điều kiện phản ứng nào, trong khi các dị vòng có
chứa liên kiên N-H có tính acid được aryl hóa trong công trình của Buchwald. pKa của
các liên kết C-H dị vòng trong DMSO được biết như sau: các dẫn xuất N-alkylindole
xấp xỉ 37, furan 35, N-methylimidazole 33. Như vậy, có thể kết luận rằng, xúc tác
đồng có thể áp dụng cho các chất dị vòng tăng hoạt khi pKa của chất trong DMSO
dưới 35.
Bảng 1: Aryl hóa các hợp chất dị vòng tăng hoạt

STT

Hợp chất dị vòng

Aryl halide/base

1

2

Sản phẩm

hiệu suất
(%)
89

C6H5I/tBuOLi


85

4


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

2.2

3

C6H5I/tBuOLi

88

4

C6H5I/Et3COLi

82

5

C6H5I/Et3COLi

87

6

C6H5I/Et3COLi


85

7

C6H5I/Et3COLi

52

8

C6H5I/Et3COLi

86

9

C6H5I/Et3COLi

60

10

89

11

91

Aryl hóa các hợp chất dị vòng giảm hoạt

Theo cơ chế như cơ chế trong hình 5, các hợp chất dị vòng giảm hoạt cũng có thể

được aryl hóa khi các liên kết C-H có pKa dưới 35 trong DMSO.

Hình 5. Aryl hóa các hợp chất sử dụng xúc tác đồng

5


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
Điều kiện phản ứng aryl hóa các hợp chất dị vòng giảm hoạt được thể hiện trong
(Bảng 2). Trong khi các dẫn xuất của pyridine không phản ứng nhưng những hợp chất
oxid pyridine có tính acid hơn lại tham gia phản ứng aryl hóa bằng việc sử dụng xúc
tác Cu với các base tBuOLi hay K3PO4 (STT 1-5). 2-Iodopyridine phản ứng với
tBuOLi tạo thành 2-tert-butoxypyrdine nên phản ứng sử dụng base K3PO4 (STT 2). 2Phenylpyridine oxid aryl hóa bởi việc thay thế các aryl iodide, sản phẩm thu được với
hiệu suất cao (mục 4 và 5). Pyrimidine được aryl hóa với hiệu suất tạo sản phẩm thấp
có lẽ do không đủ tính acid (pKa = 37; STT 7). Các vị trí có tính acid nhất của
pyrimidine và pyridazine đều tham gia vào quá trình aryl hóa. Cyanidine và 1,2,3triazine phân hủy ở điều kiện phản ứng.
Bảng 2: Aryl hóa các hợp chất dị vòng giảm hoạt

STT

1

Hợp chất dị vòng

Aryl halide/base

C6H5I/tBuOLi


2

3

Sản phẩm

hiệu suất
(%)
58

41

C6H5I/tBuOLi

4

43

80
tBuOLi

6


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

5

91
tBuOLi


2.3

6

C6H5I/Et3COLi

60

7

C6H5I/Et3COLi

31

Aryl hóa các hợp chất hương phương giảm hoạt
Một số dẫn xuất của polyfluorobenzene có thể được aryl hóa và alken hóa khi sử

dụng xúc tác Cu. Cả aryl iodide và bromide đều có thể sử dụng trong các phản ứng
trên. Việc aryl hóa liên lết C-H nằm giữa 2 liên kết C-F thì phản ứng xảy ra hiệu quả
hơn. Do F rút điện tử theo hiệu ứng cảm làm cho liên kết C-H không bền dễ mất H nên
mang nhiều tính acid. Việc ary hóa liên kết C-H không nằm giữa 2 liên kết C-F thì
phản ứng xảy ra không hiệu quả. Chỉ có 10% sản phẩm được tạo thành trong phản ứng
giữa 4-iodotoluene và 1,2,3,4-tetrafluorobenzene. Khi các vòng thơm gắn các nhóm
rút điện tử sẽ làm giảm pKa của liên kết C-H. Điều kiện phản ứng aryl hóa của các hợp
chất hương phương giảm hoạt (Bảng 3).
K3PO4 có thể sử dụng như 1 base nếu vòng benzene gắn hơn hai nhóm thế F hay
2 nhóm thế F và 1 nhóm rút điện tử (STT 11). Đối với sự aryl hóa của 1,4difluorobenzene ta sử dụng base Et 3COLi. Ta không thể sử dụng base tBuOLi bởi vì sẽ
hình thành sản phẩm phụ tBuOAr. Nếu aryl bromide được sử dụng kết hợp với lithium
alkoxide base sẽ làm giảm lượng sản phẩm thu được.

Bảng 3: Aryl hóa các hợp chất hương phương giảm hoạt

STT

Hợp chất
hương phương

Aryl halide/base

Sản phẩm

hiệu
suất
(%)

7


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

1

C6F5H

51

2

C6F5H


73

3

C6F5H

85

4

C6F5H

41

5

C6F5H

81

6

C6F5H

89

7

52


8

70

9

95

8


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

10

54

11

68

12

C6H5I/tBuOLi

91

13

C6H5I/tBuOLi


74

14

C6H5I/Et3COLi

43

C6Cl5H

15

51

16

72

9


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
K3PO4

2.4

Cơ chế phản ứng
Theo như Hình 5, phản ứng aryl hóa có thể chia làm 3 phần:
+ Sự thay thế 1 nguyên tử H bằng 1 nguyên tử kim loại (metalation)

+ Trao đổi ligand với copper halide (transmetalation with copper halide)
+ Phản ứng giữa arylcopper và haloarene.
Trong phần này chúng ta sẽ đề cập rõ hơn 2 vấn đề
2.4.1 Sự thay thế 1 nguyên tử H bằng 1 nguyên tử kim loại
Nguyên tử H thay thế bằng nguyên tử kim loại có thể được hỗ trợ bởi sự phối
hợp của 1 loại Cu và base Lewis dị nguyên tử của chất nền. Tuy nhiên, base điều khiển
sự trao đổi H/D của polyfluoroarenes đối với dị vòng tăng hoạt hay giảm hoạt đều xảy
ra cả trong trường hợp có sự hiện diện của CuI hay không có sự hiện diện của CuI
(Hình 6). Do đó, tính acid của chất nền xác định vị trí và hiệu quả của của việc thay
thế 1 nguyên tử H bằng 1 nguyên tử kim loại mặc dù chất nền thuộc những loại phân
tử khác nhau và một trong số chúng là dị nguyên tử có thể kết hợp với kim loại chuyển
tiếp.
Tỉ lệ của quá trình thay thế 1 nguyên tử kim loại bằng 1 nguyên tử kim loại xảy
ra hay không nó không liên quan đến các bước tiếp theo được đề nghị (Hình 7).
Benzothiophene được aryl hóa trong điều kiện xúc tác bình thường nhưng nếu thêm
tBuOD sẽ gắn D vào benzothiophene tạo thêm 1 chất nền mới cho phản ứng.

10


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
Hình 6. Thí nghiệm về sự trao đổi H/D

Hình 7. Sự deuterium hóa trong điều kiện thêm tBuOD

11


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
2.4.2 Phản ứng giữa arylcopper và haloarene

Tiến hành một số thí nghiệm cạnh tranh để xác định độ phản ứng tương đối của
các aryl iodide và các hợp chất hương phương. Trung gian arylcopper được xác định
bằng NMR.
2.4.2.1 Phạm vi của phản ứng
Sự cạnh tranh phản ứng aryl hóa giữa pentafluorobenzene và tetrafluorobenzen
với 4- iodotoluene (Hình 8) cho thấy rằng pentafluorobenzene có độ phản ứng cao
hơn. Kết quả này có thể giải thích được rằng do pentafluorobenzene có tính acid mạnh
hơn tetrafluorobenzen nên nồng độ của arylmetal trung gian của pentafluorobenzene
cao hơn.
- Độ phản ứng của aryl halide giảm hoạt hay tăng hoạt được so sánh bởi hỗn hợp
phản ứng của 4-trifluoromethylhalobenzene và 4-halotoluene với pentafluorobenzene
(Hình 9). Tỉ lệ sản phẩm 4/1 thiên về 4-trifluoromethylhalobenzene trong cả 2 trường
hợp Hal= I và Br. Từ kết quả trên ta có thể rút ra kết luận, đối với các aryl halide giảm
hoạt sẽ cho phản ứng mạnh hơn.

Hình 8. So sánh độ phản ứng aryl hóa của pentafluorobenzene và tetrafluorobenzene

Hình 9. Sự so sánh độ phản ứng của aryl halide
12


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
2.4.2.2 Arylcopper trung gian
Các nhà khoa học cô lập một trong số các chất trung gian của quá trình aryl hóa
là phức penta-fluorophenylcopper-phenanthroline 1 (Hình 10). Chất này là chất rắn
không tan trong hầu hết các dung môi hữu cơ.

Hình 10. Polyfluorophenylcopper-Phenanthroline

13



SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
3.

KẾT LUẬN
Một phương pháp chung cho quá trình aryl hóa xúc tác đồng với liên kết C-H có

pKa dưới 35 trong dung môi DMSO được nghiên cứu và phát triển. Sự lựa chọn các
base phụ thuộc vào tính acid của các liên kết C-H tham gia vào quá trình aryl hóa. Đối
với những chất nền liên kết C-H có giá trị pKa < 27 có thể sử dụng base K 3PO4. Những
chất nền có tính acid yếu (pKa từ 27-35) ta sử dụng base mạnh hơn là lithium
alkoxide. Một loạt các hợp chất dị vòng tăng hoạt và giảm hoạt như dẫn xuất của
azole, caffeine, dẫn xuất của thiophene, benzofuran, dẫn xuất của pyridine oxide,
pyridazine, pyrimidine được aryl hóa.
Hơn nữa, đối với các hợp chất hương phương giảm hoạt có ít nhất 2 nhóm rút
điện tử gắn trên vòng cũng có thể tham gia quá trình aryl hóa tạo nối C-C.
Xúc tác đồng có giá thành rẻ, số lượng lớn nên dễ sử dụng cho phản ứng tổng
hợp biaryl.
Sử dụng xúc tác đồng có độ chọn lọc phản ứng cao.

14


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH
TÀI LIỆU THAM KHẢO
(1)

Sun C L., Li B J., Shi Z L., Direct C-H Transformation via Iron Catalysis,


Chem.Rev., 111 (3), 1293-1314, 2011.
(2)

Nakao Y., Transition-metal catalyzed C-H functionalization for the synthesis of

substituted pyridines, Synthesis, 20, 3209-3219, 2011.
(3)

Do H Q., Khan R M K., Daugulis O., A General Method for the Copper-

catalyzed Arylation of Arene C-H Bonds, J. Am. Chem. Soc., 130 (45), 15185-15192,
2008.
(4)

Shen K., Fu Y., Li J N., Li L., Guo Q X., What are the pKa values of C-H bonds

in aromatic heterocyclic compounds in DMSO?, Tetrahedron, 63 (7), 1568-1576,
2007.
(5)

Hassan J., Sévignon M., Gozzi C., Schulz E., Lemaire M., Aryl-Aryl Bond

Formation One Century after the Discovery of the Ullmann Reaction, Chem. Rev.,
102, 1359- 1469, 2002.
(6)

Chiong H A., Daugulis O., Palladium-Catalyzed Arylation of Electron-Rich

Heterocycles with Aryl Chlorides, Org. Lett., 9, 1449-1451, 2007.
(7)


Daugulis O., Do H Q., Shabashov D., Palladium- and Copper-Catalyzed

Arylation of Carbon-Hydrogen Bonds, Acc. Chem. Res., 42 (8), 1074-1086, 2009.
(8)

Do H Q., Daugulis O., Copper-Catalyzed Arylation and Alkenyation of

Polyfluoroarene C-H Bonds, J. Am. Chem. Soc., 130, 1128-1129, 2008.
(9)

Do H Q., Daugulis O., Copper-Catalyzed Arylation of Heterocycle C-H Bonds,

J. Am. Chem.Soc., 129, 12404-12405,2007.
(10)

Altman R A., Shafir A., Choi A., Lichtor P A., Buchwald S L., An Improved

Cu-Base Catalyst System for the Reactions of Alcohols with Aryl Halides, J. Org.
Chem., 73, 284-286, 2008.
(11)

Pellissier H., Santelli M., The use of arynes in organic synthesis, Tetrahedron,

59, 701-730, 2002.

15


SEMINAR CHUYÊN NGÀNH

(12)

Popov I., Do H Q., Daugulis O., In situ Generation and Trapping of Aryllithium

and Arypotassium Species by Halogen, Sulfur, and Carbon Electrophiles, J. Org.
Chem., 74, 8309-8313, 2009.
(13)

Ritleng V., Sirlin C., Pfeffer M., Ru-, Rh-, and Pd-Catalyzed C-C Bond

Formation Involving C-H Activation and Addition on Unsaturated Substrates:
Reactions and Mechanistic Aspects, Chem. Rev, 102, 1731-1769, 2002.

16