Điều trị chống huyết khối
trong tai biến mạch máu não


Đại cương
Huyết khối được thành lập do sự liên kết của fibrine và các tế bào máu
Có thể gặp tại mọi nơi trong hệ tuần hoàn
Tim, động mạch, tĩnh mạch, mao mạch.
Bình thường trong cơ thể có cơ chế kháng đông tự nhiên ngăn chận sự thành lập
huyết khối hoặc phân giải các huyết khối đã thành lập.
Khi huyết khối thành lập sẽ gây hẹp, gây tắc mạch máu hay thuyên tắc gây nhồi máu
( não, cơ tim, chi… )


Đại cương
Huyết khối động mạch thành lập ở môi trường có tốc độ tuần hoàn máu nhanh, cấu
tạo chủ yếu là tiểu cầu bị kết tập và fibrine
Huyết khối tĩnh mạch do ứ trệ tuần hoàn và cấu tạo chủ yếu là hồng cầu và fibrine, ít
tiểu cầu
Huyết khối tại các vùng có tốc độ tuần hoàn trung bình thường hỗn hợp hồng câu,
tiểu cầu và fibrine


Huyết khối động mạch
Huyết khối xảy ra trên nền một bệnh lý mạch máu ( xơ vữa động mạch )
Được thành lập nơi có dòng máu chảy xoáy và có mảng xơ vữa làm rách lớp nội mạc
Lớp dưới nội mạch có các glucoprotein gây kích hoạt hiện tượng kết tập tiểu cầu và
hoạt hóa đông máu
Khi động mạch bị tắc thì sẽ có hiện tượng ứ trệ tuần hoàn và huyết khối sẽ có nhiều
hồng cầu.
Kết tập tiểu cầu và hoạt hóa hiện tượng đông máu là yếu tố chính.

Huyết khối tĩnh mạch
Thường gặp ở chi dưới do ứ trệ tuần hoàn hay tăng áp lực tĩnh mạch do tổn thương
các van
Viêm nhiễm thành mạch, thay đổi thành phần của máu cũng là nguyên nhân huyết
khối
Cơ chế chính là sự kích hoạt hiện tượng đông máu
Vai trò của kết tập tiểu cầu rất ít.


Huyết khối trong buồng tim
Do hiện tượng viêm nội tâm mạc hay các van tim hoặc tổn thương nội tâm mạc do
nhồi máu cơ tim hoặc trên các van tim nhân tạo
Cơ chế là do kích hoạt hiện tượng đông máu
Tuy nhiên cơ chế kết tập tiểu cầu là yếu tố góp phần làm nặng thêm


Các thuốc điều trị chống huyết khối
Kháng đông
Heparine và heparine phân tử lượng thấp (LMWH), warfarin
Chống kết tập tiểu cầu
Ức chế men COX : aspirine
Ức chế AMP : Ticlopidine, Clopidogrel
Ức chế men Phosphodiesterase : Dipyridamol
Ức chế men GP IIb/IIIa : abcimab
Thuốc ly giải huyết khối
Streptokinase, tPA, rTPA.



Vai trò tiểu cầu trong thành lập huyết khối

Lỏi lipid

Động mạch
xơ vửa

Mảng
xơ vửa
bị rách

Tiểu cầu gắn
vào
Kích hoạt
Kết tập

Thành
lập
Huyết
khối

Thành mạch tổn thương →
Rách mảng xơ vửa →
Sự tiếp xúc với collagen dưới nội mạch và
các chất kích hoạt hiện tượng kết tập
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.

Tắc động
mạch


Nhồi máu
cơ tim
Nhồi máu não


Cơ chế tác động của các thuốc chống kết
tập tiểu cầu
ADP

Clopidogrel
Ticlopidine HCl

Dipyridamole
ADP

phosphodiesterase

ADP

Gp IIb/IIIa
(Thụ thể
Fibrinogen)

COX

Kích
hoạt

Collagen
Thrombin

TXA2

TXA2

Aspirin

ADP = adenosine diphosphate, TXA 2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI.
AI. Am J
Med.
Med. 1996;101:199–209.


Aspirin- Chống kết tập tiểu cầu
Ức chế men cyclooxygenase
Aspirin (acetylsalicylic acid)
– Hấp thu nhanh ở dạ dày và
ruột, bán hủy 40 phút
– Liều 100mg ức chế hoàn
toàn tổng hợp TXA2
– Tác dụng sau khi uống 1530 phút
– Thời gian máu chảy trở về
bình thường sau 48 giờ nhờ
các tiểu cầu mới phóng thích


Chống kết tập tiểu cầu - thienopyridine
Ức chế thụ thể ADP
Clopidogrel (Plavix)
– Phải biến dưỡng thành dạng hoạt
động

– Tác dụng sau 3-5 ngày, thời gian
tác dụng kéo dài 4-8 ngày
Ticlopidine (Ticlid)
– Giảm bạch cầu nặng 1% so với
0.1% khi dùng clopidogrel; thường
hồi phục được
– thrombotic thrombocytopenic
purpora (TTP) 0.02%, xảy ra sau
khi dùng 4-8 tuần, rất nặng

O
C
N
S

O

CH3
· H2SO4

Cl

clopidogrel bisulfate
N
S

Cl

ticlopidine HCl


· HCl


Chống kết tập tiểu cầu – Đối vận GP IIb/IIIa

Abciximab (c7E3 Fab, ReoPro)
– Kháng thể đơn dòng của GP2b3a
Eptifibatide (peptide, Integrilin)
Tirofiban (nonpeptide, Aggrestat)


Chỉ định của thuốc chống kết tập tiểu cầu

Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não
Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Điều trị nhồi máu não


Phòng ngừa nguyên phát nhồi máu não
Aspirine với liều 50-325mg/ngày
US Physician Health Study và British Doctors' Trial
Không có kết quả
Hypertension Optimal Treatment (HOT)
9391 cao huyết áp uống 75mg aspirin/ngàyvà 9391 bệnh nhân dùng placebo
Có hiệu quả làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim nhưng không làm giảm nguy cơ nhồi máu
não
Tăng nhẹ nguy cơ chảy máu


Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não

Aspirine
The antiplatelet Trialists' Collaboration
Làm giảm nguy cơ nhồi máu tái phát
Tác dụng phụ chủ yếu là tiêu hóa
Xuất huyết tiêu hóa 2.6%
Đau thượng vị, loét dạ dày
Liều khuyến cáo 50-325 mg/ngày

(Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. In: Sixth ACCP
Consensus Conference on Antithrombotic Therapy.)
Chi phí điều trị 3 USD/tháng


Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Ticlopidine
Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS)
So sánh tác dụng 500mg ticlopidine và 1300 aspirine trong hơn 5 năm trên 3069 bn
Hiệu quả cao hơn aspirine trên cả hai phái
Canadian-American Ticlopidine Study (CATS)
Hiệu quả cao hơn aspirine
Tác dụng phụ cần lưu ý là tiêu chảy, giảm bạch cầu (1%)
Suy tủy, thrombotic thrombocytopenic purpura
Theo dỏi bạch cầu mổi 2 tuần trong 3 tháng đầu
Chi phí điều trị 80-120 USD/tháng


Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Clopidogrel
Clopidogrel versus aspirine in patients at risk of ischemic events trial (CAPRIE)
Thực hiện trên 19.185 bn so sánh clopidogrel 75mg/ngày với aspirine 325mg/ngày

Với liều 75mg/ngày
Có hiệu quả hơn aspirine trong phòng ngừa tái phát tai biến thiếu máu não
Ít tác dụng phụ về dạ dày hơn aspirine
Tác dụng phụ : giảm bạch cầu
Chi phí điều trị 90 USD/tháng


Phòng ngừa thứ phát nhồi máu não
Aspirine 50mg và Dipyridamole 400mg ( Agrenox )
European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2)
6.600 bn
Giảm nguy cơ tái phát 37% so với 22% khi dùng aspirine một mình
Không làm tăng tỉ lệ biến chứng xuất huyết
Chi phí điều trị 80 USD/tháng


Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh tim
gây thuyên tắc ( rung nhĩ )
Chỉ định chính là kháng đông uống
Tuy nhiên có thể dùng Aspirine trong các trường hợp chống chỉ định kháng đông
Aspirine làm giảm 25% nguy cơ nhồi máu do thuyên tắc trong các trường hợp rung nhĩ
không do bệnh van tim
Có thể phối hợp Aspirine và Clopidogrel trong phòng ngừa biến chứng mạch vành
nhưng chứa chứng minh hiệu quả trong nhồi máu não


Phòng ngừa nhồi máu não trên bệnh nhân
phẫu thuật bóc tách nội mạc động mạch cảnh

Aspirine được sử dụng ngay sau khi phẫu thuật bóc tách nội mạc

Liều khuyến cáo là 81-325mg/ngày


Điều trị nhồi máu não

Theo hai nghiên cứu International Stroke Trial (IST) và Chinese Acute Stroke Trial
(CAST) thực hiện trên 40.000 bn
Aspirine với liều 160-300mg dùng trong 48 giờ sau khi xảy ra tai biến, dùng trong 2-4
tuần làm giảm tỷ lệ tử vong và tăng khả năng hồi phục


Một số vần đề khi dùng aspirine

Liều thấp nhất có hiệu quả
Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2
Các tác dụng của aspirine không liên quan tới TXA2


Liều thấp nhất của aspirine
Điều trị tai biến 160mg/ngày theo IST và CAST
Điều trị phòng ngừa
EPSP2 ( European Stroke Prevention Study ) 50mg
Dutch TIA Study : liều 30mg tương đương 238mg
ACE trial ( Acetylsalicyclic Acid and Carotid Endarterectomy )
Liều 80-325 hiệu quả hơn liều 650-1300mg
Có thể dùng 50-325mg phòng ngừa thứ phát
160mg trong điều trị tai biến nhồi máu não


Vai trò của sự tổng hợp TXA2 và PGI2

Aspirine ức chế COX1 gấp 50-100 lần COX2
TXA2 có tác dụng kết tập tiểu cầu và co mạch
PGI2 có tác dụng kháng kết tập và dãn mạch
Khi dùng liều cao tác dụng kháng kết tập tiểu cầu của aspirine giảm có lẽ do ngăn chặn sự
thành lập PGI2 qua ức chế COX2


Các tác dụng của aspirine không liên quan
tới TXA2

Một số dụng của aspirine không liên quan tới TXA2
Đây là các tác dụng phụ thuộc vào liều và thường phải dùng liều rất cao
Aspirine ngăn chận quá trình đông máu khi dùng liều rất cao vì có dụng kháng vitamin K
Ngăn chận sự tổng hợp thrombin