Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
D ược
HÀ NỘI
•
•
•
•

TRẦN NGOC BẢO

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT
KHÓA LUÂN
TỐT NGHIÊP
D ươc
sĩ
•
•
•

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ

HÀ NÔI - 2011
-I


Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI
HỌC

D ược
HÀ NỘI
•
•
•
•

TRẦN NGỌC BẢO

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NỂN
DICLOFENAC TAN TRONG RUÔT
KHÓA LUÂN
TỐT NGHIÊP
D ươc
sĩ
•
•
•

Người hướng dẫn:
PGS.TSề Nguyễn Văn Long
Nơi thưc hiên:
Bô môn Bào chế
Trường đãi hoc Dươc Hà Nôi
•

•

m


O

HÀ NÔI - 2011

•

•

•

•


LỜI CẢM ƠN
Em xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy Nguyễn Văn Long, người
thầy đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt em trong suốt quá trình thực hiện đề tài
này.
Em cũng xỉn bày tỏ lời cảm ơn sự hướng dẫn chỉ bảo, giúp đỡ của các
thầy cô trong bộ môn Bào chế đã tạo mọi điều kiện cho chúng em hoàn thành
đợt làm khỏa luận tốt nghiệp này.
Em cũng xỉn chân thành cảm cm Ban giám hiệu, các phòng ban, và các
bộ môn trong trường đã tạo điều kiện cũng như hỗ tírợ em trong quả trình làm
khóa luận tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 12 tháng 5 năm 2011
Sinh viên

Trân Ngọc Bảo


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN.......................................................................................2
1.1.

Vài nét về diclofenac.....................................................................................2

1.1.1. Công thức hóa học và danh pháp................................................................... 2
1.1.2. Tính chất vật lý- hóa học..............................................................................2
1.1.3. Loại thuốc.................................................................................................... 2
1.1.4. Tác dụng không mong muốn lên dạ dày và cách khắc phục........................3
1.2.

Dạng thuốc giải phóng chậm (delayed-release)............................................. 3

1.2.1. Sơ lược về dạng thuốc giải phóng chậm......................................................3
1.2.2. Phân loại các dạng thuốc dùng theo đường uống giải phóng chậm theo đích
tác dụng.........................................................................................................3
1.3.

Hệ giải phóng tại m ột....................................................................................6

1.3.1. Tá dược dùng cho bào chế thuốc giải phóng tại ruột................................... 7
1.3.2. Phương pháp bào chế thuốc giải phóng tại m ộ t........................................ 10
1.4.

Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan tong m ột.............. 13

1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan trong ruột........ 14
1.4.2. Lựa chọn tá dược cho bào chế viên nén không bao tan trong ruột............ 14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .......................... 16

2.1.

Nguyên vật liệu và thiết bị...........................................................................16

2.1.1. Nguyên vật liệu.......................................................................................... 16
2.1.2. Thiết bị....................................................................................................... 16
2.2.

Phương pháp nghiên cứu.............................................................................17

2.2.1. Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natri diclofenac............................ 17
2.2.2. Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan trong m ột....................19
2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan
trong m ộ t................................................................................................... 22
2.2.4. Đánh giá một số chỉ tiêu khác.................................................................... 23


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN................................................................25
3.1.

Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natri diclofenac................................25

3.2.

Xây dựng công thức viên nén natri diclofenac tan trong m ột....................... 26

3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của PVP lên quá trình hòa tan natri diclofenac........ 26
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến hòa tan natri diclofenac....... 30
3.3.


Khảo sát ảnh hưởng của quy trình bào chế viên nén natri diclofenac tan tong
một..............................................................................................................36

3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng quá trình phối hợp dược chất và PV P.......................36
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của quá trình nhào ẩm và xát h ạt.............................. 38
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng thay đổi hình dạng chày cối đến quá trình hòa tan natri
diclofenac................................................................................................... 40
3.4.

Đánh giá một số chỉ tiêu khác..................................................................... 41

3.4.1. Cảm quan:.................................................................................................. 41
3.4.2. Độ đồng đều khối lượng viên:................................................................... 41
3.4.3. Định lượng:................................................................................................ 41
3.4.4. Thử độ ổn định viên nén natri diclofenac và định lượng viên nén............ 42
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT................................................................44
4.1.

Kết luận.......................................................................................................44

4.2.

Đề xuất........................................................................................................44


Chú giải chữ viết tắt
BP 2008

British Pharmacopoeia


cc

Croscarmelose

CPVP

Crospovidon

CT

Công thức

EtOH

Ethanol

HPLC

High performance liquid chromatography- sắc ký lỏng hiệu năng cao

NaD

Natri diclofenac

NSG

Natri starch glycolat

PVP-K30


Polyvinyl pyrolidon-K30 (Kollidon-K30)

TB

Tinh bột

USP 30

United States Pharmacopoeia

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ


Danh mục các bảng
Tên bảng________________________________________________________ Tr.
Bảng lĩCông thức thay đỗi tỷ lệ PVP_________________________________ 20
Bảng 2: Công thức thay đỗi tá dược rã trong và tá dược rã ngòai__________ 21
Bảng j ệ‘ Công thức thay đổi phương pháp phối hợp NaD và PVP__________ 22
Bảng 4: Mật độ quang của các dung dịch có nồng độ (mg/ml) khác nhau

25

Bảng 5ệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan sau 120 phút____________________________ 26
Bảng ốệ' Kết quả thử hòa tan NaD trong môi trường đệm phosphat 6,8______ 27
Bảng 7: Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian khi thay đỗi tá dược rã trong

30

Bảng flệ‘ Tỷ lệ % NaD hòa tan theo thời gian khi thay đỗi tá dược rã ngoài


33

Bảng pễ‘ Kết quả hòa tan NaD khi thay đổi quá trình phối hợp NaD và PVP

36

Bảng 10: Phân bố kích thước hat sau khi xát hat toàn bô

38

_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_o _______________________________________________________________________Ị_
_
_
_
_
_
_
_
_
_

_
_
_
_
_
___
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_Ị_
_
_

_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_I_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_

_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_

_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_

Bảng /

Phăn bố kích thước hạt sau khi xát hạt 1 phần_________________ 39

Bảng 12: Kết quả thử độ ổn định viên nén natrì diclofenac ở điều kiện
thường__________________________________________________________42
Bảng 13: Kết quả ổn định viên nén công thức 1-6 môi trường lão hóa cấp
tốc
43


Danh mục các hình

______________________ 9___________________________


Tên các hình_____________________________________________________ Tr.
Hình 1

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén natrỉ diclofenac tan trong
ruôt
20
_____________
í________________________________________________________________
Hình 2
Đồ thi biểu diễn sư phu thuôc nồng đô dung dich và mât đô
_________ quang__________________________________________________23
ỉ

I

MT

•

•

o

•

o

•


I

«

Hình 3
Đồ thị hòa tan NaD sau 120 phút theo tỷ lệ PVP trong công
_________ thức___________________________________________________ 26
Hình 4

Đồ thị hòa tan NaD trong môi trường acid theo thời gian________ 26

Hình 5

Đồ thị hòa tan NaD theo thời gian trong môi trường pH 6,8______28

Hình 6

Biểu đồ so sánh độ hòa tan theo từng khoảng thời gian_________ 28

Hình 7
Đồ thi hòa tan NaD tai các thời điểm khi thay đỗi tá dươc rã
_________ trong__________________________________________________ 31
Hình 8

Đồ thị hòa tan NaD của viên nén theo công thức 1-6___________ 34

Hình 9
Biểu đồ so sánh mức độ hòa tan NaD theo từng khoảng thời
_________ gian___________________________________________________ 35
Hình 10 Đồ thị hòa tan NaD khi thay đỗi phương pháp phối hợp NaD

_________ frong PVP______________________________________________ 37
Hình 11

Đồ thị hòa tan NaD khi thay đổi quá trình nhào trộn và xát hạt

49

Hình 12

Đồ thị hòa tan NaD khi thay đổi hình dạng viên_______________ 41_


1

ĐẶT VẤN ĐÈ
Nhóm thuốc giải phóng chậm dùng theo đường uống được sử dụng trong điều
trị nhằm mục đích chậm giải phóng dược chất, qua đó giảm tác dụng không mong
muốn, phân phối dược chất tập trung vào các vị trí cần thiết cho hấp thu hoặc tăng
tác dụng điều trị (nhất là các bệnh ở đường tiêu hóa).
Ngày nay, viên nén vẫn là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất với nhiều
ưu điểm so với các dạng thuốc khác: chia liều chính xác, tiện dụng, ổn định trong
thời gian dài (so với thuốc dạng lỏng), sản xuất đơn giản và tiết kiệm chi phí [12].
Diclofenac thuộc nhóm thuốc chống viêm phi steroid dừng cho các trường
hợp giảm đau, chống viêm đặc biệt tại các cơ xương khớp như viêm khớp dạng
thấp, viêm khớp, viêm cột sống dính khớp [36].
Chế phẩm diclofenac dạng viên nén lưu hành ngoài thị trường với một số biệt
dược nổi tiếng trên thế giới như Voltaren, Arthrotec và một số biệt dược khác. Các
dạng thuốc này thường được bào chế dạng viên bao tan trong ruột hay như
Arthrotec trong thành phần còn có thêm misoprostol có tác dụng giảm tác dụng
không mong muốn tại niêm mạc đường tiêu hóa [7], [36].

Viên nén không bao tan trong một natri diclofenac (NaD) nếu được đưa vào
sản xuất sẽ không chỉ an toàn hơn do không sử dụng dung môi độc hại trong quá
trình bao mà còn rút ngắn nữa quy trình bào chế, qua đó rút ngắn thời gian sản xuất,
hạ chi phí giá thành mà vẫn đảm bảo được các chỉ tiêu chất lượng so với viên nén
có sử dụng màng bao.
Với mục đích làm cơ sở cho việc ứng dụng vào sản xuất, chúng tôi tiến hành
đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tan trong ruột” với mục tiêu
chính sau:
•

Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén tan trong một chứa natri

diclofenac.


2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Vài nét về diclofenac

1.1.1. Công thức hóa học và danh pháp
•

Công thức cấu tạo

•

Công thức phân tử: C14ĨỈHCI2NO2


•

Trọng lượng phân tử 296,15

•

Tên khoa học
2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid.

l Ếl Ế2ẳ Tính chất vật lý- hóa học
Dạng muối natri có độ tan ở 25°C: >9 mg/ml trong nước (pH>5,2), <1 mg/ml
trong dung dịch HC1 (pH~l,l), >24 mg/ml trong methanol.
pKa=4, hơi acid.
Dung dịch có hấp thụ bước sóng tử ngoại với dung môi như methanol hoặc
đệm phosphat pH 7,2. Những tính chất trên ứng dụng trong nghiên cứu dạng thuốc
có chứa natri diclofenac [38].
l Ếl Ế3ẵ Loại thuốc
Diclofenac thuộc thuốc chống viêm không steroid (non-steroidal anti­
inflammatory drugs), được dùng chủ yếu dưới dạng muối natri, kali, diethylamoni
và epolamin. Liều lượng diclofenac (tính theo lieu natri diclofenac) trong viên nén
25, 50 hoặc 100 mg [2], [36].


3

1.1.4ẳ Tác dụng không mong muốn lên dạ dày và cách khắc phục
Diclofenac ức chế enzym cyclooxygenase (COX) ngăn cản tổng hợp
prostaglandin, chất trung gian hóa học gây viêm, do đó làm giảm quá trình viêm.
Tuy nhiên, thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin El và E2 làm giảm tiết chất nhầy

và các chất bảo vệ niêm mạc, tạo điều kiện cho các yếu tố gây loét xâm lấn. Độ tan
thấp và độ kích ứng cao của chế phẩm do tính acid của phân tử làm trầm trọng thêm
tác dụng không mong muốn này [2], [3], [4].
v ề mặt bào chế, muốn làm giảm tác dụng trên dạ dày của diclofenac, có thể
có 1 số cách xử trí:
•

Tạo viên bao tan trong ruột kháng dịch vị.

•

Dạng bào chế sử dụng các tá dược “che chở” như P-cyclodextrin nhằm mục

đích giảm sự tiếp xúc trực tiếp của phân tử thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa (dạ
dày, một) [4].
1.2.

Dạng thuốc gỉảỉ phóng chậm (delayed-release)

l ề2ềl ẳ Sơ lược về dạng thuốc giải phóng chậm
Hệ giải phóng chậm, cũng như giải phóng kéo dài, giải phóng theo thời khắc
thuộc nhóm chung là hệ kiểm soát giải phóng. Hệ giải phóng chậm là hệ có quá
trình giải phóng dược chất bị trì hoãn sau khi thuốc được đưa vào cơ thể [43], [42].
1.2.2Ế Phân loại các dạng thuốc dùng theo đường uống giải phóng chậm theo
đích tác dụng
•

Dạng thuốc giải phóng tại dạ dày.

•


Dạng thuốc giải phóng tại ruột.

•

Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng.

♦>

Dạng thuốc gỉảỉ phóng tại dạ dày
Dạng thuốc giải phóng tại dạ dày (hay lưu giữ tại dạ dày) phải thỏa mãn 2

yêu cầu sau: chống lại được quá trình tháo rỗng dạ dày trong thời gian thuốc giải
phóng và dễ dàng loại ra khỏi cơ thể sau khi hoàn thành yêu cầu điều trị- Có nhiều
cơ chế để làm thuốc được lưu giữ tại dạ dày. Trong nghiên cứu và sản xuất, người


4

ta có thể phối hợp 2 hay nhiều cơ chế chính sau đây trong cùng 1 dạng thuốc [40],
[52].
•

Hệ tỷ trọng thấp: tạo ra các đơn vị có tỷ trọng thấp hơn cả tỷ trọng dịch dạ

dày, do đó nổi được trong môi trường dạ dày. Thuốc được thải trừ sau khi kết thúc
một pha tiêu hóa hoặc giữa 2 pha tiêu hóa khi dạ dày tiến hành rửa trôi. Để bào chế
hệ này, có thể sử dụng các polyme trương nở hoặc đưa vào thành phần chế phẩm
muối carbonat NaHC03 hoặc CaC03, gặp acid tạo ra C 02, giúp cho viên nổi trong
dịch dạ dày. Ngoài ra còn nhiều nghiên cứu khác với cơ chế phức tạp [11], [33],

[40], [52].
•

Hệ dính niêm mạc: là dạng thuốc được thiết kế để dính vào thành niêm mạc

dạ dày, chống lại sự tháo rỗng từ dạ dày. Khi kết dính vào niêm mạc dạ dày, thời
gian lưu giữ của thuốc tại dạ dày kéo dài đến khi nào lớp niêm mạc một đó bong ra
và thải trừ. Polyme được ưu tiên sử dụng khi kết dính được với niêm mạc ở pH thấp
(1-3), có thể là poly acrylic (Carbopol hay polycarbophil) hoặc một số polyme có
nguồn gốc tự nhiên khác [33], [46], [52].
•

Hệ giải phóng dựa vào tỷ trọng lớn (khoảng 3 g/cm3): được lưu tại dạ dày

bằng cách nằm trên đáy thuộc bờ cong dạ dày, giữ lại nhờ các nếp nhăn tại đây.
Nghiên cứu được thử nghiệm có hiệu quả trên động vật, nhưng chưa thể hiện được
tác dụng trên cơ thể người, chưa được đưa vào sản xuất [40], [52].
•

Hệ thay đổi kích thước: mục đích là tạo ra dạng thuốc có kích thước to hơn

môn vị, ngăn quá trình tháo rỗng. Hệ này có nguy cơ là trương nở, gây nghẽn khi đi
qua thực quản [33], [52].
•

Hệ tạo gel lỗ xốp (hay hệ siêu xốp): được phân biệt với các dạng bào chế quy

ước là kích thước hệ vi mao quản >100 um, trương nở đến trạng thái cân bằng trong
vòng 1 phút. Độ bền chắc của viên được đảm bảo nhờ lực liên kết giữa các tiểu
phân sau khi hấp thu một lượng lớn nước, kết hợp với một số cơ chế khác, nhờ đó

có thể chịu được áp lực dịch dạ dày [40].


5

•

Hệ có từ tính: là hệ phân tán chứa vật chất có tính sắt từ. Kết hợp với một bộ

phận bên ngoài tạo ra tò trường có tác dụng định hướng cho thuốc hay cố định
thuốc tại dạ dày, ngăn quá trình rửa trôi [40], [52].
♦>

Dạng thuốc giải phóng tại ruột
Ruột non là bộ phận từ môn vị dạ dày đến hồi tràng (dài khoảng 4-5 m, có

mức xoắn lớn nhất trong đường tiêu hóa). Niêm mạc một non là nơi hấp thu tốt nhất
trong số các niêm mạc đường tiêu hóa, hầu hết các thuốc được hấp thu ở đây [12].
Hệ giải phóng tại một thuộc nhóm thuốc giải phóng chậm, kháng lại tác
động của dịch tiêu hóa dạ dày và giải phóng dược chất trong môi trường gần một
non [16]. Các dạng thuốc giải phóng tại một bao gồm:
•

Pellet, cốm, bột, viên nén mini giải phóng tại một được bao hoặc tạo các

dạng giải phóng chậm khác, có thể được dùng đơn lẻ hoặc được đưa vào dạng
thuốc khác như viên nén, viên nang [16], [47].
•

Viên nang giải phóng tại tại một là dạng thuốc sử dụng vỏ nang, tá dược bên


trong hay phối hợp cả hai thành phần sao cho quá trình giải phóng diễn ra tại ruột
[16]ễ
•

Viên nén giải phóng tại một là dạng thuốc có quá trình giải phóng thuốc

chậm, kháng lại tác động của môi trường acid và giải phóng hoạt chất trong môi
trường một, thường được bào chế từ các cốm hay hạt bao bọc bởi màng bao giải
phóng tại một hoặc bao cả viên với màng bao giải phóng tại một [16].
♦>

Dạng thuốc gỉảỉ phóng tại đại tràng
Đại tràng, phần nối tiếp sau ruột non, có một số tính chất sinh lý khác với

một non như nhu động ruột lớn, hệ vi sinh vật và enzym phong phú, do đó có nhiều
nghiên cứu về nhóm thuốc đặc trưng cho khu vực này [52].
Thuốc giải phóng tại đại tràng là dạng thuốc được thiết kế để giải phóng
nhanh hoặc giải phóng kéo dài tại đại tràng. Quan trọng là, dạng thuốc giải phóng
tại đại tràng phải được thiết kế sao cho giảm tối đa tương tác giữa chúng với các
phần khác của đường tiêu hóa (dạ dày, ruột non), nhằm hạn chế giải phóng dược

Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ


6

chất trước khi đến đại tràng [32], [50], [52]. Đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc
giải phóng tại đại tràng, nhìn chung có thể phân loại thành một số nhóm sau:
•


Hệ phát triển dựa trên polyme phụ thuộc pH: hệ giải phóng tại đại tràng sử

dụng các polyme giải phóng ưu tiên ở đại tràng, nơi có pH cao hơn hẳn các khu vực
khác (>7) hoặc thiết kế màng bao có cấu trúc phức tạp, có bề dày đủ để bảo vệ dược
chất trong môi trường dạ dày và một non [32], [50], [52].
•

Hệ giải phóng kiểm soát thời gian: Thông thường để thuốc đến đại tràng cần

tò 5 đến 7 giờ, tùy thuộc vào dạng thuốc, tính chất đường tiêu hóa và tình trạng
bệnh lý của người uống. Dạng thuốc thuộc nhóm này được bào chế sao cho tồn tại
một pha tiềm tàng đủ dài, để dược chất chủ yếu giải phóng khi thuốc đến đại tràng
[32], [39], [50], [52].
•

Hệ giải phóng được kiểm soát bằng enzym: Đại tràng là nơi có sự khác biệt

cơ bản về nồng độ enzym cũng như vi sinh vật phân bố. Hệ giải phóng tại đại tràng
thuộc nhóm này được cho là hứa hẹn hơn cả vì nó giải phóng dược chất độc lập với
thời gian cũng như pH của đường tiêu hóa. Hệ được bào chế theo 2 cách: Một là,
dược chất được đưa vào dưới dạng tiền thuốc (ít hấp thu tại phần trên đường tiêu
hóa), gặp các enzym sẽ chuyển thành thuốc được hấp thu hoặc tác dụng tại đích.
Hai là, sử dụng một số loại polyme ví dụ như polysaccarid tự nhiên hoặc tổng hợp,
ứng dụng làm màng bao (CODES™) hoặc hệ cốt, các polysaccarid này sẽ bị phân
hủy trong môi trường đại tràng và giải phóng dược chất [29],[32], [39], [50], [52].
•

Hệ giải phóng được kiểm soát bằng áp suất: Đại tràng xảy ra quá trình hấp


thu nước từ đường tiêu hóa, do đó độ nhớt của môi trường tăng, kết hợp với nhu
động lớn, có thể gây áp suất đủ lớn kích thích giải phóng dược chất [32], [50].
1Ế3Ế Hệ giải phóng tại ruột
Từ trước đến nay, thuật ngữ viên nén giải phóng tại ruột hay viên kháng dịch
vị thường dùng để chỉ dạng viên nén có sử dụng màng bao giải phóng tại một, có
vai trò làm chậm giải phóng hoặc giải phóng rất ít dược chất trong một khoảng thời
gian trước khi thuốc đến một. Tuy nhiên, muốn thuốc giải phóng chính xác tại đích
(cụ thể là một non hoặc đại tràng) đòi hỏi phải xảy ra quá trình hòa tan nhanh dược


7

chất tại vị trí này [52]. Như vậy, có thể nói hai yêu cầu đối với dược chất giải
phóng tại một gồm: hạn chế dược chất hòa tan (hay giải phóng) trong môi trường
acid dịch dạ dày và hòa tan nhanh dược chất trong môi trường ở một.
Mặc dù có những tiến bộ trong khoảng 30 năm trở lại đây, các hệ kiểm soát
giải phóng nói chung và hệ giải phóng tại một nói riêng có thể được chia làm 3 loại:
hệ sử dụng màng bao, hệ cốt và hệ phối hợp cả hai phương pháp [51]. về cơ bản,
bào chế thuốc giải phóng tại một có 2 nhóm phương pháp: sử dụng phương pháp
bao và không sử dụng phương pháp bao.
1.3. l ẵ Tá dược dùng cho bào chế thuốc gỉảỉ phóng tại ruột
❖

Polyme nhạy cảm vói pH
Đường tiêu hóa về mặt giải phẫu là một ống liên tục từ miệng đến trực tràng,

có pH thay đổi nhiều nhất trong cơ thể con người. Thuốc dùng theo đường uống
trong quá trình di chuyển sẽ phải tiếp xúc với các môi trường pH khác nhau, cũng
như các chất từ dịch tiêu hóa. Mặt khác, hệ kiểm soát giải phóng nói chung và hệ
giải phóng tại đích nói riêng đều cần một cơ chế liên quan giữa quá trình giải phóng

dược chất và một yếu tố sinh lý môi trường. Vì vậy, polyme nhạy cảm với pH hay
còn gọi là “polyme thông minh” được cho là lý tưởng để nghiên cứu bào chế hệ giải
phóng dược chất [19], [33].
Cơ chế chung
Các polyme này gồm các nhóm có các gốc acid carboxylic tự do hoặc gốc
base amino trên khung chính, do đó phân tử có thể xảy ra quá trình cho hoặc nhận
proton (H+) tùy theo pH. Vì vậy, khi môi trường thay đổi pH, các hệ giải phóng
dược chất có thể tan hoặc không tan, trương nở hay co lại, thậm chí thay đổi hình
dạng. Các biến đổi này xảy ra lại tùy theo số lượng nhóm carboxylic hay nhóm
amino ở mỗi loại polyme [33], [35].
Phương trình sau đây biểu diễn quá trình ion hóa của acid polyacrylic và
poly (N,N-diethyl aminoethyl acrylat) trong môi trường pH thấp và pH cao [33].


8

Môi trường pH < 7
H

Môi trường pH > 7

H

H

H

OH-C —
n
COOH


H
H

n

H+
H

H
*

COO'

H

H

1

1■

*

n

n

H+
C H 2C H 2N (C H 2 C H 3)2


CH2CH2N(CH2CH3)2

H

H

Một số loại polyme
Polyme đầu tiên được ứng dụng để bao tan trong một là Shellac, được
nghiên cứu tò 1867, bản chất là một polyester tự nhiên. Tuy nhiên, nhược điểm của
Shellac là khả năng giải phóng của vỏ bao bị chậm lại sau một thời gian ngắn bảo
quản. Zein được sử dụng như là một sự thay thế Shellac, là sản phẩm trong quá
trình sản xuất bột ngô với phân tử có dạng chuỗi dài prolamin [45]. Pepsin có trong
môi trường tiêu hóa sẽ giúp phá hủy nhanh màng bao được tạo thành từ Zein, làm
dược chất giải phóng nhanh hơn [52]. Năm 1940, cellulose acetat phthalat (CAP)
được sử dụng và được coi là polyme đầu tiên thực sự bao giải phóng dược chất
trong một, đến nay vẫn được sử dụng trong nghiên cứu và sản xuất. Ngưỡng pH của
CAP > 6,2, phân tử lượng thấp, do đó độ nhớt của dịch bao thấp, ảnh hưởng đến
chất lượng màng bao, khi dùng thường phối hợp thêm các chất làm dẻo [52] hoặc
các chất trợ bao khác nhằm tăng độ bền màng bao, tăng khả năng kháng dịch, ví dụ
amylase [26].
Polyme thuộc nhóm acid methacrylic: Đây là nhóm polyme nhạy cảm với
pH được ứng dụng phổ biến trong nghiên cứu và sản xuất, sản phẩm thương mại là
Eudragit. Eudragit có nhiều loại với ngưỡng pH khác nhau, theo đó có thể được ứng


9

dụng trong nhiều trường hợp khác nhau. Cũng có thể phối hợp 2 hay nhiều loại
polyme với nhau có thể tạo ra các tính chất mong muốn [33].

Trong trường hợp không sử dụng màng bao, các polyme có thể được đưa vào
hệ cốt để tạo ra sản phẩm giải phóng tại một, tuy nhiên, chứng thường không còn là
dạng giải phóng chậm mà thường là dạng giải phóng kéo dài [52]. Một số Eudragit
thường dùng:
•

Eudragit L 100-55 hay L30D-55 giải phóng ở pH >5,0 (tá tràng trở xuống)

•

Eudragit L 100 phân tán dược chất ở pH >6

•

Eudragit FS 30D và s 100 phân tán ở pH>7,0 (môi trường đại tràng)
Mức độ nhảy cảm với pH còn tùy thuộc vào bề dày màng bao và cách phối

hợp các polyme. Thường phối hợp Eudragit L nhằm bao giải phóng tại đích (ruột)
với một số thành phần như:
•

Bao giảm vị đắng: thường sử dụng Eudragit RD 100, E 100, EPO.

•

Bao rã nhanh: Eudragit RD 100
Ngoài methacrylat, còn có 1 nhóm polyme nữa cũng nhạy cảm với pH là

cellulose được xử lý với acid, ví dụ nhóm xử lý với acid phứialic, phổ biến có
hydoxypropylmethyl cellulose phứialat (HPMCP) hoặc cellulose acetat phứialat

(CAP). Polyme xử lý bằng acid phứialic giải phóng dược chất nhanh hơn, tại pH
thấp hơn so với các polyme từ methacrylat [33], [26], [31].
♦>

Nhóm polyme ưu tiên cho thuốc gỉảỉ phóng tại đại tràng

•

Các polysaccarid cũng được ứng dụng để giải phóng tại đại tràng, dựa theo

đặc trưng về sinh lý khu vực đại tràng, nơi có các vi khuẩn đường ruột, giúp phá
hủy các liên kết của polysaccarid. Đặc biệt, các polyme này ít độc với cơ thể, có thể
dùng làm màng bao, tạo hệ cốt hay tạo hệ nhiều lớp. Ví dụ chitosan, gôm guar [30],
[33], [39], [50].
•

Các polyme có cấu trúc chứa liên kết azo, liên kết các phân tử polyme cũng

như polyme và dược chất. Qua nghiên cứu, có tác giả cho rằng sử dụng polyme có
chứa azo làm màng bao có hiệu quả hơn là làm tá dược hệ cốt [32], [50], [52].


10

♦>

Nhóm polyme khác
Các polyme có cơ chế khác có thể được đưa vào bào chế thuốc giải phóng

trong một, tuy nhiên cơ chế của chúng không phải lúc nào cũng là nhạy cảm với pH

(dựa vào sự thay đổi pH giữa một non và dạ dày).
Các polyme có tính chất trương nở chậm, sau đó rã rất nhanh đôi khi được sử
dụng, khi đó, mục đích bào chế là tạo ra dạng thuốc giải phóng chậm, độc lập với
môi trường (chứ không chỉ là giải phóng trong một). Các polyme này có thể sử
dụng đơn lẻ hoặc phối hợp, tạo ra các liên kết giữa các polyme, nhằm tận dụng ưu
điểm của 2 loại [44]. Ví dụ một số nhóm polyme
•

Polysaccarid keo thân nước như gôm guar, gôm xanthan

•

Nhóm cellulose như ethyl cellulose (EC), hydroxylpropyl cellulose (HPC),
hydroxypropyl methycellulose (HPMC) [51].

•

Khác: polyethylen oxid (PEO) [41].
Các polyme này sau khi tiếp xúc với môi trường nước, sẽ tạo ra một hệ gel

thân nước, ngăn không cho dược chất tiếp xúc với môi trường, kiểm soát tốc độ giải
phóng dược chất. Ví dụ một dược chất tan tốt trong nước cần kìm hãm giải phóng
thì nên phối hợp với PEO, có khả năng nhanh chóng trương nở tạo gel nhằm kiểm
soát tốc độ giải phóng dược chất. Một polyme rất đáng chú ý là natri alginat, trương
nở nhưng không tan trong môi trường acid, tan trong môi trường kiềm, do đó hay
được ứng dụng để nghiên cứu bào chế hệ cốt giải phóng tại ruột [41], [52].
1Ễ3Ễ2Ề Phương pháp bào chế thuốc giải phóng tại ruột
♦>

Phương pháp sử dụng màng bao

Hệ sử dụng màng bao, trong đó dược chất (có hoặc không có tá dược), được

bao bọc bởi các màng bao có khả năng thay đổi tốc độ, vị trí và thời gian giải phóng
[16]. Mỗi hệ bao gồm màng bao, chứa trong đó pellet hay cốm, vi nang hoặc viên
nén có khả năng giải phóng dược chất theo những cơ chế nhất định: cơ chế thẩm
thấu hoặc cơ chế hòa tan khuyếch tán [51].
•

Siêu vi tiểu phân (nano) kích thước 1 nm đến 1000 nm được cho là có khả

năng phân bố vào những mô mà các tiểu phân lớn hơn không xâm nhập được hoặc


11

xâm nhập với tốc độ chậm hơn nhiều. Do đó, tăng hiệu quả điều trị của thuốc, tăng
tác dụng tại đích, giảm liều lượng nhưng vẫn đạt hiệu quả điều trị [17], [22]. Siêu vi
tiểu phân ở dạng siêu vi nang có thể ứng dụng được các loại polyme Eudragit, cũng
như các polyme nhóm khác, phục vụ cho mục đích giải phóng tại một non hoặc đại
tràng [17], [18], [22].
•

Vi nang hay vi cầu là một trong những kỹ thuật mới đang được nghiên cứu

hiện nay. Hầu hết các kỹ thuật bào chế vi nang dựa trên 3 kỹ thuật chính: phun sấy,
phân tách pha hay bay hơi dung môi [19], [22]. Việc bào chế thuốc uống dạng đa
tiểu phân (bao gồm cả pellet, cốm hay vi tiểu phân) có ưu điểm: giải phóng dược
chất tương đối đều tại vị trí mong muốn với hàm lượng thích hợp, nhưng tránh được
những nhược điểm của dạng thuốc một khối khi tập trung tại 1 vị trí gây kích ứng
đường tiêu hóa hay gây độc tính với cơ thể [19], [20], [44]. Mặc dù vậy, các kỹ

thuật này đòi hỏi những nghiên cứu tiếp về độ ổn định, về quá trình giải phóng dược
chẩt trước khi đến đích. Ngay trong bản thân các phương pháp bào chế vẫn còn tồn
tại nhiều nhược điểm cần khắc phục [9], [19].
•

Pellet, cốm hay viên nén mini bao phim là một cách thông dụng để tạo ra các

hệ kiểm soát giải phóng. Các pellet được bao với hệ polyme thích hợp, thay đổi quá
trình động học giải phóng. Các pellet này có thể được đưa vào nang cứng hoặc dập
thành viên nén. Việc bào chế viên nén có nhiều ưu điểm hơn nang cứng vì quy trình
đơn giản hơn, giảm giá thảnh sản phẩm, hơn nữa với lượng dược chất lớn, bệnh
nhân dễ chấp nhận viên nén hơn nang cứng. Tuy nhiên, bào chế viên nén từ pellet
đã bao cũng gặp nhiều khó khăn do quá trình dập viên có thể làm hỏng màng bao
của pellet hoặc giảm chất lượng màng bao, cũng như ảnh hưởng đến các chỉ tiêu
chất lượng viên nén [20], [52].
•

Viên nén bao giải phóng tại ruột, là dạng bào chế phổ biến và đã được ứng

dụng nhiều ngoài thị trường. Khái niệm viên nén giải phóng tại một hay viên kháng
dịch vị thường dùng để chỉ dạng viên nén có sử dụng màng bao giải phóng tại ruột
[52].


Kho tài liệu miễn phí của Ket-noi.com blog giáo dục, công nghệ
12

Công nghệ bao
Công nghệ bao cũng trải qua nhiều giai đoạn, từ bao đường, thay thế dần
bằng bao màng mỏng, sử dụng các dịch bao có dung môi thân nước hoặc thân dầu

(bản chất là các dung môi hữu cơ). Trong khi dung môi hữu cơ gây hại cho môi
trường và cơ thể, dung môi thân nước lại có một số nhược điểm như: không sử dụng
được với dược chất hoặc tá dược nhạy cảm với độ ẩm, chậm bay hơi trong quá trình
bao (so với dung môi hữu cơ) do đó đòi hỏi kỳ thuật thiết bị hiện đại. Để khắc phục
những nhược điểm trên, có thể sử dụng bột bao, phun trên bề mặt viên bên trong.
Để tạo ra lực bám dính có thể phun kèm các chất hóa dẻo, chất trợ bao, ở nhiệt độ
cao hoặc tạo ra điện tích cho màng bao. Nhìn chung các phương pháp này vẫn sử
dụng một lượng nước nhất định hoặc có yêu cầu về nhiệt độ ảnh hưởng đến chất
lượng dược chất [52].
Một cách tạo ra vỏ bao khác biệt hoàn toàn là đun chảy các polyme, đổ
khuôn rồi đưa dược chất và tá dược vào trong [37]. Bao dập, tức là phương pháp
bao viên sử dụng một máy dập viên thiết kế đặc biệt, bột bao được phân tán trong
cối sao cho phủ kín và đều viên chứa dược chất, phương pháp này khắc phục được
các nhược điểm về nhiệt, về độ ẩm đã trình bày ở trên, tuy nhiên trang thiết bị đòi
hỏi phức tạp [39], [52]. Trong một số trường hợp, nhiều tác giả tiến hành bao vỏ
nang, để tạo quá trình giải phóng như mong muốn. Nang gelatin khó khăn cho quá
trình bao do bề mặt trơn nhẵn, làm giảm khả năng bám dính, vì vậy muốn bao phải
sử dụng các chất trợ bao. Trái lại nang HPMC có bề mặt thô ráp, khả năng bám dính
tốt khi tiến hành bao. Ngoài ra, một số tác giả đưa polyme giải phóng tại một vào
thành phần vỏ nang mềm gelatin tạo ra dạng thuốc theo yêu cầu [52].
♦>

Phương pháp không sử dụng màng bao
Các polyme đóng vai trò màng bao tan trong một, có thể đưa vào hệ cốt, ở tỷ

lệ thấp làm tá dược dính hoặc một thành phần trong công thức viên nén. Tuy nhiên,
dược động học giải phóng sẽ thay đổi từ giải phóng chậm thành giải phóng kèo dài.
Nhiều nghiên cứu cho thấy, quá trình giải phóng dược chất tương đối độc lập với
pH. Các hệ cốt có thể ở dạng viên nén, viên nén mini, pellet hoặc vi cầu, nhìn chung



13

đều có xu hướng giải phóng kéo dài [1], [15], [27], [47]. Ví dụ, Eudragit FS 30D và
L thường được biết đến làm tá dược bao, khi đưa vào hệ cốt, lại tại ra hệ cốt giải
phóng kéo dài [10]. Hay các nghiên cứu về gôm xanthan, có thể kết hợp với
polyvinyl alcol polyvinic làm màng bao cho vi cầu giải phóng tại một [44], nhưng
trong hệ cốt lại đóng vai trò quan trọng trong thuốc giải phóng kéo dài [5], [28].
Các phương pháp sản xuất viên nén truyền thống như xát hạt ướt, tạo hạt
khô, dập thẳng đều có thể tiến hành với các loại polyme đã đề cập ở trên. Xát hạt
ướt khi thêm một số chất hóa dẻo, có thể làm tăng khả năng hòa trộn của các loại
Eudragit, tăng ảnh hưởng lên quá trình giải phóng dược chất, cần chú ý rằng khi sử
dụng dược chất có gốc amin hoặc kiềm sẽ xảy ra tương tác với các polyme tan trong
một [52].
Một phương pháp có thể được ứng dụng là phương pháp đun chảy đổ khuôn,
trong đó dược chất được phân tán dạng vô định hình trong polyme. Polyme có thể
sử dụng là polymethacrylat do sự ổn định của nó trong điều kiện quy trình. Ngoài ra
có thể thêm các chất hóa dẻo, phối hợp với 1 loại polyme khác cũng như tính toán
tỷ lệ dược chất, polyme để tạo ra tính chất mong muốn. So với các phương pháp ở
trên, phương pháp này có thể tạo ra viên giải phóng chậm, tuy nhiên hiệu quả không
thể bằng sử dụng màng bao tan trong ruột [17], [52].
Phổ biến hơn ruột non, hệ giải phóng tại đại tràng có nhiều nghiên cứu, như
tạo hệ cốt, hệ nhiều lớp, các lớp có hoặc không chứa dược chất, phối hợp để giải
phóng dược chất như mong muốn [21]. Đặc trưng cho chế phẩm giải phóng tại đại
tràng, có thể đưa thêm các bào tử của vi khuẩn đại tràng vào trong viên nén, tăng
hiệu quả quá trình hòa tan dược chất [25].
1.4.

Nghiên cứu bào chế viên nén không bao diclofenac tan trong ruột
Nghiên cứu bào chế viên nén hoàn toàn không sử dụng màng bao, đạt được 2


yêu cầu của thuốc giải phóng tại ruột là: hạn chế hòa tan dược chất trong môi
trường acid và hòa tan nhanh dược chất trong môi trường đệm pH 6,8.


14

1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về viên nén diclofenac tan trong ruột
Mặc dù có nhiều nghiên cứu về diclofenac tác dụng kéo dài nhưng có rất ít
nghiên cứu về dạng viên nén giải phóng nhanh [34].
Rok Dreu và cộng sự đưa ra công thức bào chế viên nén từ pellet bao giải
phóng 9,0 + 1,8% dược chất trong môi trường acid, ngoài ra đạt các chỉ tiêu dược
điển Châu Âu như lực gây vỡ viên, độ mài mòn, độ rã. Hỗn hợp 2 polyme Eudragit
L30 D-55 và FS30D như là một yếu tố quyết định đến quá trình kiểm soát giải
phóng, cũng như khắc phục những nhược điểm trong quá trình dập viên nén từ
pellet đã trình bày ở trên [20].
Lamas và cộng sự nghiên cứu về viên nén diclofenac giải phóng nhanh là
ứng dụng trên hệ phân tán rắn với PVP. Đánh giá độ hòa tan dược chất với các tỷ lệ
PVP khác nhau, đều cho các kết quả khả quan: Sau 2 giờ trong môi trường acid, tất
cả các công thức đều giải phóng dưới 10% và đặc biệt trong môi trường kiềm, sau
10 phút, trên 80% diclofenac được hòa tan [34].
1.4.2Ế Lựa chọn tá dược cho bào chế viên nén không bao tan trong ruột
❖

Lựa chọn polyme
Để hạn chế giải phóng dược chất trong môi trường acid, nhiều tác giả đã

phối hợp vào trong công thức viên nén diclofenac các polyme như
hydroxypropylmethyl cellulose [14], polyethylen oxid [41], polyethylen glycol [24],
gôm xanthan [44] hay cả polyacrylic liên kết chéo [27]. Tuy nhiên, các sản phẩm

chủ yếu ở nhóm giải phóng kéo dài hay ứng dụng để giải phóng tại đại tràng.
Một nghiên cứu sử dụng pellet để dập viên, ứng dụng Carbopol, đưa vào
trong thành phần pellet, thay đổi tỷ lệ Carbopol làm thay đổi thời gian giải phóng
diclofenac từ 1 đến 8 giờ [27] hay pellet với thành phần ethyl cellulose giải phóng
dược chất trong 4h [8]. Viên nén sử dụng gôm guar tạo ra hệ cốt giải phóng dược
chất 95% sau 24 giờ [25], viên nén sử dụng HPMC sau 8 giờ mới giải phóng được
80-90% dược chất [15], [30].
Polyvinyl pyrolidon (PVP) là một tá dược được sử dụng trong vai trò tá dược
dính tỷ lệ 0,5-5%, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô [45]. Đối


15

với dược chất sơ nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và hòa tan dược chất
[45]. Việc nghiên cứu ứng dụng PVP vào công thức viên nén cho kết quả khả quan
[34], khảo sát quá trình giải phóng dược chất, kết hợp với một số yếu tố khác, có thể
tạo ra được viên nén (không bao) hòa tan trong một.
♦>

Lưa chon tá dươc siêu rã
•

•

•

Viên rã nhanh tại một cần có quá trình hòa tan dược chất nhanh ở một, vì
vậy, đòi hỏi sử dụng tá dược siêu rã cho công thức viên nén [13], [52].
Viên nén có quá trình rã tối ưu dựa trên tỷ lệ tá dược rã tới hạn: Tức là dưới
tỷ lệ tới hạn này, thời gian rã tỷ lệ nghịch với tỷ lệ tá dược rã, trên tỷ lệ này hầu như

không có thay đổi về thời gian rã [23]. Những nhóm tá dược siêu rã hay được sử
dụng là crospovidon, croscarmelose và natĩi starch glycolat có hiệu quả cao, làm
tăng tốc độ và mức độ rã của viên ở tỷ lệ thành phần thấp (0,5-5%) [13], [45].
Cellulose liên kết chéo (croscarmelose, Ac-Di-Sol, Primellose) là tá dược
siêu rã, trương nở 4-8 lần trong 10 giây theo 2 chiều, cấu trúc có dạng sợi dài, đôi
khi phải cắt ngắn để tăng khả năng trơn chảy của bột [23], [45].
Tinh bột biến tính (natri starch glycolat, Primojel) có khả năng trương nở 712 lần trong 30 giây, theo cả 3 chiều, cấu trúc phân tử có dạng hình cầu [23], [45].
Crospovidon, cơ chế rã chủ yếu là vi mao quản, khác với 2 loại trên là tá
dược siêu rã này tan tốt trong nước, đôi khi tạo ra gel nhẹ. Mặc dù không trương nở
mạnh, nhưng trong nhiều trường hợp có thể làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của
dược chất sơ nước như diclofenac [45]. Tính chất khác của crospovidon là trong
phân tử không có các gốc acid carboxylic như croscarmelose hay natri starch
glycolat, do đó trong môi trường acid hay tiếp xúc với dược chất có dạng cation,
crospovidon không bị ảnh hưởng (giảm trương nở) như 2 tá dược còn lại [13], [55].
Nói chung, mối quan hệ giữa cách phối hợp dược chất và khả năng rã của
dạng thuốc không phải lúc nào cũng giống nhau [54]. Mặt khác, mối quan hệ từ quá
trình rã đến quá trình hòa tan dược chất không thể dự đoán trước được, đòi hỏi phải
được nghiên cứu một cách đầy đủ [13].


16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG ỴÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2ềl ề Nguyên vật liệu và thiết bị
2ềl ềl. Nguyên vật liệu
Nguyên liệu

Nguôn gôc

Tiêu chuân


1.

NaD

Trung Quôc

BP2008

2.

PVP (PVP-K30)

Trung Quôc

BP2008

3.

Lactose

Mỹ

BP2008

4.

Tinh bột săn

Mỹ


BP2008

5.

Natri starch glycolat

Trung Quôc

BP2008

6.

Croscarmelose

Trung Quôc

BP2008

7.

Crospovidon

Trung Quôc

BP2008

8.

Talc


Trung Quôc

BP2008

9.

Magnesi stearat

Trung Quôc

BP2008

10. Aerosil

Pháp

BP2008

l l ế Acid hydroclorid

Trung Quôc

Tinh khiêt hóa học

12. Ethanol

Việt Nam

Tinh khiêt hóa học


13. Methanol

Trung Quôc

Tinh khiêt hóa học

14. Natĩi hydroxyd

Trung Quôc

Tinh khiêt hóa học

15. Natĩi phosphat tĩibasic

Hãng Merck

Dùng cho HPLC

2.1.2Ể Thiết bi

m

•

Máy thử độ hòa tan ERWEKA

•

Máy thử độ hòa tan VANKEL


•

Máy đo quang phổ ƯV-VIS HITACHI

•

Máy thử độ rã ERWEKA

•

Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA

•

Máy đo lực gây vỡ viên PHARMATEST

•

Máy dập viên tâm sai KORSCH

•

Cùng nhiều dụng cụ, thiết bị phòng thí nghiệm khác.


17

2.2.


Phương pháp nghiên cứu

2.2. l ẳ Lựa chọn phương pháp thử độ hòa tan natrỉ diclofenac
Chỉ tiêu quyết định trong bào chế viên nén tan trong một là quá trình hòa tan
của NaD. Do đó, cần phải lựa chọn phương pháp thích hợp.
2.2.1ẳl ẳ
•

Khảo sát sự phụ thuộc NaD với mật độ quang

Pha dung dịch NaD nồng độ khoảng 0,020 mg/ml trong môi trường acid HC1

0,1N và đệm phosphat 6,8. Quét phổ trong khoảng 200-400 nm, thu được cực đại
hấp thụ.
•

Với bước sóng ở cực đại hấp thụ, tiến hành pha các dung dịch NaD có nồng

độ khác nhau trong 2 môi trường acid HC1 0,1N và đệm phosphat pH 6,8 (chuẩn bị
môi trường theo Dược điển Việt Nam), tiến hành đo quang, lập đường chuẩn cũng
như đánh giá mức độ phụ thuộc tuyến tính của nồng độ vào mật độ quang.
2.2.1Ế2Ế

Phương pháp thử độ hòa tan NaD từ viên nén

Qua tham khảo Dược điển Việt Nam, Dược điển Mỹ [6], [49]:
Môi trường:

Thời gian thử


•

900 ml dung dịch HC1 0, IN ở 37 ± 0,5°c

•

900 ml dung dịch đệm phosphat 6,8 ở 37 ± 0,5°c

•

Tiến hành hoàn toàn riêng biệt với nhau.

•

120 phút trong môi trường HC1 0, IN (pH~l .2)

•

60 phút trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

Thiết bị thử

Thiết bị thử hòa tan cánh khuấy

Tốc độ

50 vòng / phút

Yêu cầu


•

Không quá 10% NaD so với lượng ghi trên nhãn hòa tan
trong 120 phút ở môi trường HC1 0,1N

•

Trên 80% NaD so với lượng ghi trên nhãn hòa tan trong 60
phút ở môi trường đệm phosphat pH 6,8 (theo DĐVN IV)
hoặc trên 75% theo USP30.

Xử lý mẫu, pha môi trường ghi cụ thể trong Dược điển Việt Nam IV hoặc Dược
điển Mỹ 30