BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THỊ DIỄM TUYẾT

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀM GIẢM THỜI GIAN
RA HUYẾT ÂM ĐẠO CỦA VIÊN THUỐC
NGỪA THAI KẾT HỢP SAU PHÁ THAI NỘI KHOA
ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HỒNG THỊ DIỄM TUYẾT

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÀM GIẢM THỜI GIAN
RA HUYẾT ÂM ĐẠO CỦA VIÊN THUỐC
NGỪA THAI KẾT HỢP SAU PHÁ THAI NỘI KHOA
ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH

Chun ngành: PHỤ KHOA
Mã số: 62.72.13.05
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn:

Gs. Ts. NGUYỄN DUY TÀI
Ts. NGUYỄN THỊ TỪ VÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2012


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Việt Nam được xem là một trong các quốc gia có tỉ lệ phá thai cao
không những trong khu vực mà còn trên toàn thế giới. Theo thống kê của
Bộ Y tế Việt Nam [5] [6], số phá thai trung bình hàng năm tại Việt Nam
ước tính khoảng 1 triệu trường hợp, chiếm 1/3 các trường hợp mang thai.
Tuy nhiên, số liệu này chỉ phản ánh mức độ cung cấp dòch vụ phá thai tại
khu vực y tế công, nếu kể cả khu vực y tế tư nhân thì con số phá thai tại
Việt Nam có thể cao hơn.
Phá thai tại Việt Nam được xem là hợp pháp từ năm 1954, nhưng
dòch vụ phá thai chỉ gia tăng thật sự từ năm 1980. Đối với các thai kỳ sớm,
phương pháp phá thai ngoại khoa được chọn lựa hàng đầu. Đến năm 2002,
phá thai nội khoa chính thức được cho phép sử dụng tại Việt Nam cho
những thai kỳ dưới 50 ngày vô kinh, theo qui đònh của Chuẩn quốc gia về
chăm sóc sức khoẻ sinh sản[17]. Phá thai nội khoa (PTNK) đã nhanh chóng
được áp dụng vì tỏ ra an toàn, hiệu quả. Song bên cạnh đó phá thai nội
khoa cũng có những điểm không thuận lợi như: tình trạng ra huyết âm đạo

kéo dài, giá thành của dòch vụ còn cao, đòi hỏi sự hợp tác và hiểu biết của
bệnh nhân… nên đã giới hạn việc sử dụng phương pháp này.
Trong phá thai nội khoa, ra huyết âm đạo sau sẩy thai trọn thường
kéo dài hơn so với phá thai ngoại khoa qua ghi nhận của Batya E (1999)
[26], Jensen T (1999) [58], Paul M (1999) [76]. Trong nước qua nghiên cứu

của Nguyễn Thị Bạch Nga (2006) [11], thời gian trung bình ra huyết âm
đạo sau phá thai nội khoa là 11 ngày và phá thai ngoại khoa là 9 ngày. Một


2

số nghiên cứu như nghiên cứu của Nguyễn Thị Như Ngọc (1999) [70], Hòang
Thị Diễm Tuyết (2003) [19], và tổng kết của Tổ chức y tế thế giới về phá
thai nội khoa năm 2000 [92] đều ghi nhận thời gian ra huyết âm đạo sau
phá thai nội khoa kéo dài trên hai tuần chiếm 15-25% số bệnh nhân tham
gia nghiên cứu. Ra huyết âm đạo kéo dài trong phá thai nội khoa không
chỉ là vấn đề rất được quan tâm của các bác só sản khoa mà còn ảnh hưởng
đến sức khỏe và mức độ hài lòng của bệnh nhân phá thai nội khoa. Thuốc
viên ngừa thai kết hợp tác động lên niêm mạc tử cung qua khả năng tái tạo
niêm mạc tử cung nhằm giảm lượng máu mất và thời gian ra huyết âm đạo
trong cường kinh hay rong kinh đã được Elisabeth J. (1990) ghi nhận[37].
Trong lý thuyết cũng như trong thực hành lâm sàng, ra huyết sau phá thai
nội khoa có giống trong cường kinh hay rong kinh không, thật sự chưa có
câu trả lời. Như vậy “ Dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp có thể tác động
đến nội mạc tử cung làm giảm chảy máu sau phá thai nội khoa hay
không?”. Từ thực tế và câu hỏi nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài: “Khảo sát khả năng làm giảm chảy máu của thuốc viên ngừa thai
kết hợp sau phá thai nội khoa”, với hy vọng sẽ giải đáp một vấn đề được cả
thầy thuốc và bệnh nhân đều rất quan tâm trong dòch vụ phá thai nội khoa.



3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng:
Đánh giá hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc
ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa đối với thai dưới 50 ngày vô kinh,
được thực hiện với các mục tiêu sau:

1. Xác đònh hiệu quả làm giảm thời gian ra huyết âm đạo của viên thuốc
ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa ở thai dưới 50 ngày vô kinh dựa
vào so sánh tỉ lệ ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày giữa hai nhóm có
dùng và không dùng thuốc viên ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa.

2. Xác đònh lượng máu mất ở hai nhóm nghiên cứu về phương diện lượng
máu mất trung bình và sự thay đổi nồng độ huyết sắc tố.
3. Khảo sát các tác dụng không mong muốn thường gặp ở hai nhóm có
dùng và không dùng viên thuốc ngừa thai kết hợp sau phá thai nội khoa.


4

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. TÌNH HÌNH PHÁ THAI NỘI KHOA ĐỐI VỚI THAI DƯỚI 50
NGÀY VÔ KINH TẠI VIỆT NAM
Kể từ khi được chính thức cho phép chấm dứt thai kỳ sớm trên người bằng
cách sử dụng Mifepristone và Misoprostol đầu tiên tại Pháp năm 1998 [60]

đến nay đã có nhiều quốc gia trên thế giới chấp nhận phương pháp này. Đồng
thời trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu như của Grimes DA (1997) [47],
Baird DT (2002) [24], Fiala C (2004) [43], Hamoda H (2005) [51], Bracken H
(2006) [29] nhằm chứng minh tính hiệu quả, độ an toàn của phương pháp,
cũng như tìm kiếm các phác đồ an toàn nhất, hiệu quả nhất và thuận tiện nhất
cho người phụ nữ khi phá thai nội khoa (PTNK).
Tại Việt Nam, sau hàng loạt kết quả nghiên cứu về PTNK trong và ngoài
nước, Bộ Y tế đã chính thức công nhận PTNK cho các thai kỳ dưới 50 ngày
vô kinh như một biện pháp phá thai an toàn trong hệ thống cung cấp dịch vụ
sức khỏe sinh sản tại Việt Nam và cho phép áp dụng rộng rãi trên toàn quốc
từ năm 2002[6][17]. Đến nay, hầu hết các cơ sở y tế tuyến trung ương[3] [4]
[72] và tuyến tỉnh[1] trong cả nước đều có đủ khả năng và điều kiện cung cấp
dịch vụ phá thai nội khoa. Số PTNK được báo cáo tại các trung tâm ngày
càng gia tăng. Bên cạnh đó, do tính hiệu quả, độ an toàn, và tính thuận tiện
cao của PTNK nên ngày càng có nhiều phụ nữ chọn lựa phöông phaùp phaù
thai naøy. Tại bệnh viện Từ Dũ, một trong những bệnh viện cung cấp dịch vụ
phá thai cao nhất Việt Nam: 10% tổng số phá thai cả nước[5], tỉ lệ PTNK cho
các thai kỳ dưới 50 ngày vô kinh so với hút thai thay đổi từ 12% vào năm
2005 lên đến 40% năm 2006 [4]


5

1.1 Tuyến áp dụng
Theo qui dịnh chuẩn quốc gia về cung cấp dịch vụ sức khỏe sinh sản,
chương phá thai an toàn ban hành 2002 của Bộ Y tế: Phá thai nội khoa chỉ
được áp dụng ở các cơ sở cung cấp dịch vụ sức khỏe sinh sản tuyến trung
ương, tuyến tỉnh và tương đương. Người thực hiện: phải là những bác sĩ sản
phụ khoa được huấn luyện về PTNK, có khả năng giải quyết thủ thuật hút/nạo
buồng tử cung cầm máu. Ngoài ra, khách hàng phải có thể đến được cơ sở y

tế trong vòng 60 phút với mọi loại phương tiện có sẵn [7] [17].
1.2 Chỉ định
Phụ nữ tự nguyện muốn sử dụng thuốc để đình chỉ thai ngoài ý muốn
và chấp nhận hút thai nếu phương pháp thất bại.
Tuổi thai cho phép phá thai nội khoa là dưới 50 ngày vô kinh. Việc xác
định thai trong tử cung hết sức quan trọng trong phá thai nội khoa vì sẽ rất
khó khăn phân biệt thai ngoài tử cung và các triệu chứng sau phá thai nội
khoa.
Người phụ nữ phải có tình trạng sức khỏe tốt và không có các chống
chỉ định.
1.3 Chống chỉ định
Những bệnh lý chống chỉ định Mifepristone như bệnh lý thượng thận,
ung thư phụ thuộc steroid, dị ứng với Mifepristone.
Chống chỉ định với Prostaglandin: bệnh tim, tăng nhãn áp, thiếu máu
hồng cầu liềm, huyết áp tối đa dưới 100 mmHg, dị ứng với Prostaglandin.
Tiền sử huyết khối, rối loạn về đông máu, đang phải điều trị bằng thuốc
thường xuyên và kéo dài.


6

Phụ nữ đang cho con bú (phá thai nội khoa có thể áp dụng được nếu
người phụ nữ vắt bỏ sữa trong thời gian uống thuốc).
Ở phụ nữ đang mang dụng cụ tử cung nếu muốn phá thai nội khoa phải
tháo dụng cụ tử cung trước khi thực hiện phá thai.
1.4. Xác đònh tuổi thai trước phá thai nội khoa
Tuổi thai trong PTNK rất quan trọng vì liên quan đến chỉ đònh phá
thai cũng như các phác đồ PTNK, thường tuổi thai trong PTNK được tính
bằng đơn vò ngày chứ không theo tuần.
Thông thường xác đònh tuổi thai dựa vào ngày kinh chót, khám lâm

sàng và siêu âm. Tuy nhiên thực tế, việc nhớ ngày kinh chót không phải
bệnh nhân nào cũng có một cách chính xác. Đối với khám lâm sàng xác
đònh có thai tương đối dễ dàng nhưng phân biệt tuổi thai theo ngày như yêu
cầu của chỉ đònh PTNK không phải là điều đơn giản ở các thai kỳ sớm. Do
đó việc xác đònh tuổi thai dưới 50 ngày vô kinh theo đơn vò ngày chủ yếu
dựa vào siêu âm[21] [63].
Tuổi thai được tính theo nguyên tắc sau[63]:
Nếu siêu âm trước phá thai chỉ thấy túi thai, chưa có phôi thai:
Tuổi thai (ngày) = 30 + đường kính trung bình túi thai (mm) ± 4 ngày
Đường kính trung bình túi thai được đo theo 3 chiều, đo từ bờ trong
túi thai bên này sang bờ trong túi thai bên kia ở 3 chiều khác nhau, sau đó
lấy trung bình cộng của 3 kết quả đo được. Với siêu âm đầu dò âm đạo và
với máy siêu âm độ ly giải cao có thể thấy được túi thai trong lòng tử cung


7

khi đường kính trung bình túi thai 2-3 mm. Tuy nhiên cần phân biệt túi thai
thật và túi thai giả dựa vào các dấu hiệu[63]:
Bảng 1.1 Phân biệt túi thai với hình ảnh siêu âm
Túi thai thật

Túi thai giả

Hình dạng

Tròn hay bầu dục

Vò trí


Ở đáy hay giữa tử cung, Ngay chính giữa lòng

Dài hay dẹt

lệch vào lớp nội mạc tử tử cung
cung
Hình ảnh vòng đôi

Có

Không

Việc xác đònh túi thai thật trong lòng tử cung hết sức quan trọng
trong PTNK vì nếu không loại trừ thai ngoài tử cung sẽ rất khó khăn phân
biệt sau khi PTNK do các triệu chứng tương đối giống nhau. Hình ảnh túi
noãn hoàng khi túi thai đạt 8-10mm, giúp xác đònh khá chắc chắn thai
trong tử cung, trừ trường hợp vừa thai trong vừa thai ngoài chiếm tỉ lệ
1/30,000 - 1/5,000

Hình 1.1 Túi thai sớm trong lòng
tử cung[63]

Hình 1.2 Hình ảnh túi noãn hoàng


8

Trên siêu âm đầu dò âm đạo, khi túi thai đường kính trung bình đạt
18-20 mm, có thể thấy được hình ảnh phôi thai qua siêu âm. Khi đó việc
xác đònh tuổi thai nên dựa vào chiều dài đầu mông. Tuổi thai được tính

theo chiều dài đầu mông phôi thai là:
Tuổi thai (ngày) = 42 + CRL (mm) ± 4 ngày

Hình 1.3 Chiều dài đầu mông của phôi thai trên siêu âm[63]
2. CÁC THUỐC DÙNG TRONG PHÁ THAI NỘI KHOA
2.1. Phác đồ phá thai nội khoa cho thai kỳ dưới 50 ngày vơ kinh
Từ khi thuốc Mifepristone ra đời và ứng dụng kết hợp với Misoprostol
trong PTNK, trên thế giới đã có rất nhiều phác đồ PTNK cho thai kỳ dưới 50
ngày vơ kinh như Winikoff B [95] [96], Spitz IM (1998) [87], Gonzaleaz CH
(1998) [48], Jean Pierre Guengant (1999) [57], Khan JG (2000) [64]. Qua
phân tích nhiều kết quả nghiên cứu, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo phác
đồ sử dụng 200 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol là hiệu quả và an
tồn nhất[93]. Khơng có sự khác biệt về hiệu quả giữa các đường dùng
Misoprostol đối với thai dưới 50 ngày vơ kinh [50]. Tuy nhiên, sử dụng
đường uống thuận tiện cho bệnh nhân hơn và được nhiều chọn lựa hơn những
đường khác. Ngồi ra, phác đồ này cũng đã được Bộ Y tế Việt Nam khuyến
cáo áp dụng tại Việt Nam [6].


9

2.2. Mifepristone
Mifepristone là dẫn suất của Norethisterone có tác dụng kháng
Progesterone. Mifepristone được tìm thấy một cách tình cờ khi nghiên cứu
các chất đối vận của Glucocorticoid, sau đó được bào chế bởi công ty dược
phẩm Roussel Uclaf của Pháp dưới sự điều hành của Étienne Esmili Baulieu
vào những năm đầu thập niên 1980, hay còn gọi là thuốc RU486. Đến năm
1988, Pháp là nước chính thức cho phép sử dụng Mifepristone trong phá thai
[47], nhưng mãi đến hơn 20 năm sau, vào 9/2000 Cơ quan quản lyù thuốc và
thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chấp nhận cho sử dụng Mifepristone tại Hoa kỳ[36]

[43] [77]. Mifepristone được đăng ký sử dụng tại nhiều nước trên thế giới với
nhiều mục đích khác nhau như: phá thai, ngừa thai khẩn cấp, điều trị u xơ tử
cung…. Nhưng vai trò của Mifepristone trong PTNK được chứng minh rõ nét
nhất qua nhiều nghiên cứu trên thế giới từ khi ra đời đến nay[45] [50]
[59][64] [68].
2.2.1 Cấu trúc hóa học
Mifepristone [49] là một phức hợp non-steroid tổng hợp dạng uống với
tác dụng kháng Progesterone, kháng Glucocorticoid và kháng nhẹ Androgen.
Đây là dẫn suất của Estrane Progestin với trọng lượng phân tử là 429,5. Công
thức hóa học của Mifepristone là: 17 beta hydroxy-11 beta-(4dimethylaminophenyl)-17 alpha–(prop-1-ynyl)- extra-4,9-dien-3-one.

Mifepristone

Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của Mifepristone và Progesterone [62]


10

2.2.2 Dược động học
2.2.2.1 Dạng trình bày
Mifepristone được sản xuất dưới dạng viên nén với hàm lượng 10mg, 50 mg,
100 mg hay 200 mg. Thường hàm lượng 200 mg được sử dụng nhiều nhất
trong PTNK
2.2.2.2 Bảo quản
Thuốc cần được bảo quản trong môi trường nhiệt độ phòng, tránh ẩm và ánh
sáng mặt trời chiếu trực tiếp vào thuốc.
2.2.2.3 Đường dùng:
Mifepristone chỉ có một đường dùng là đường uống. Mifepristone không tan
trong nước nhưng bị phân hủy nhanh chóng trong dịch vị khi dùng bằng
đường uống.

2.2.2.4 Hấp thu và chuyển hóa
Thuốc đạt nồng độ đỉnh trung bình 1.5 giờ sau uống [71]. Tùy theo nồng độ
Mifepristone trong huyết tương, Mifepristone huyết tương sẽ gắn kết với các
protein huyết tương, khoảng 94-98% Mifepristone huyết tương sẽ gắn kết với
các protein trong máu [62] . Trong đó alpha-1-acid glycoprotein là protein
gắn kết chính yếu của Mifepristone. Khi alpha-1-acid glycoprotein bị bão hòa
thì Mifepristone lại tiếp tục gắn kết với các albumin [49].
Sau khi được hấp thu bằng đường uống, Mifepristone được chuyển hóa
thành các phức hợp mono, dimethylate và hydroxylate. Các sản phẩm chuyển
hóa này được tìm thấy trong huyết tương khoảng 1 giờ sau uống thuốc. Quá
trình chuyển hóa thuốc xảy ra ở gan. Thuốc đào thải chủ yếu qua đường mật,
một phần nhỏ thuốc đào thải qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của
Mifepristone trung bình 18 giờ [62].


11

Mifepristone cũng có thể qua được sữa mẹ nên cẩn thận sử dụng cho
phụ nữ đang cho bú. Một lượng nhỏ thuốc có thể qua dịch não tủy nếu dùng
liều cao. Mifepristone có thể qua được hàng rào máu nhau thai, nồng độ thuốc
trong máu cuống rốn thai nhi chiếm khoảng 1/3 nồng độ trong máu mẹ [45].
2.2.2.5Tác dụng không mong muốn của thuốc
Nhìn chung thuốc ít gây tác dụng không mong muốn như Misoprostol,
các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm: nôn, buồn nôn, dị ứng
thuốc như ngứa, nổi mẩn. Tác dụng gây quái thai của Mifepristone không
được ghi nhận qua kết quả của các nghiên cứu trên chuột và khỉ [84] [96].
2.2.2.6 Cơ chế tác dụng
Mifepristone gắn kết với các thụ thể của Progesterone tại tử cung và
khóa hoàn toàn các thụ thể này nên Progesterone không thể phát huy tác dụng
tại tử cung. Do đó, cơ thể sẽ rơi vào tình trạng thiếu hụt Progesterone một

cách tương đối, tức là dù lượng Progesterone trong máu đủ nhưng tử cung
không thể sử dụng được Progesterone để cuối cùng dẫn đến tình trạng sẩy
thai giống như sẩy thai vì suy hoàng thể. Ái lực của Mifepristone với thụ thể
Progesterone cao hơn gấp 3 lần so với phân tử Progesterone. Do đó, sau khi
uống Mifepristone vào, Mifepristone sẽ nhanh chóng gắn kết với thụ thể
Progesterone và phát huy tác dụng nên các phân tử Progesterone không có cơ
hội gắn kết với các thụ thể tại cơ tử cung [30] [95].
Ngoài ra, Mifepristone cuõng làm mềm và dãn cổ tử cung tạo điều kiện
thuận lợi cho quá trình sẩy thai tiến triển. Đặc biệt, Mifepristone giúp cơ tử
cung trở nên nhạy cảm hơn với Prostaglandin, nên dùng Misoprostol sau khi
dùng Mifepristone góp phần gia tăng hiệu quả điều trị [30] [49].
Bên cạnh đó, Mifepristone có tác dụng gắn kết cạnh tranh với
Glucocorticoides tại các thụ thể Glucocorticoides nên gây hậu quả giảm tác
dụng của Glucocorticoides trong cơ thể sau khi dùng Mifepristone [61]. Vì


12

vậy, chống chỉ định sử dụng Mifepristone trong các trường hợp suy tuyến
thượng thận hay bệnh nhân đang điều trị với các loại Corticoides (hội chứng
thận hư, bệnh tự miễn).
2.3 Misoprostol
Misoprostol là một loại đồng vận Prostaglandin. Trong cơ thể con
người, có khoảng 20 loại Prostaglandin. Các Prostaglandin hoạt động theo
thể thức của các nội tiết tố, nghĩa là kích thích các tế bào đích hoạt động, tuy
nhiên các Prostaglandin khác với các nội tiết tố là các Prostaglandin có tác
dụng tại chỗ gần nơi sản xuất và bị chuyển hóa rất nhanh. Với một loại
Prostaglandin có thể được sản xuất bởi nhiều nơi và cũng có tác động trên
nhiều mô khác nhau. Các Prostaglandin thường thấy trong lãnh vực sản phụ
khoa như Prostaglandin E1, E2, F2 alpha…Với sự tiến bộ của khoa học,

người ta đã sản xuất được các đồng vận của Prostaglandin tức là các hợp chất
tổng hợp có khả năng gắn kết các thụ thể Prostaglandin tại tế bào đích gây ra
hiệu quả cạnh tranh với các Prostaglandin tự nhiên. Các loại đồng vận
Prostaglandin hiện được sử dụng trong lãnh vực sản phụ khoa bao gồm:
Đồng vận E1 :

Misoprostol, Gemeprost, Sulprostone

Đồng vận E2:

Dinoprostone dạng uống, đặt âm đạo, dạng gel

Đồng vận F2α :

Carboprost

Misoprostol đầu tiên được đưa vào thị trường bởi công ty dược phẩm
Pfizer Inc. với tên thương mại là Cytotec để dự phòng loét dạ dày tá tràng cho
các bệnh nhân phải sử dụng thường xuyên các thuốc giảm đau kháng viêm
Nonsteroids. Tuy nhiên cho đến đầu thập niên 1990, beân caïnh mục đích sử
dụng ngừa loét dạ dày tá tràng Misoprostol ngày càng được sử dụng rộng rãi
trong lĩnh vực Sản phụ khoa.


13

Bng 1.2 Mc chng c y hc v ch nh dựng Misoprostol trong lnh
vc Sn Ph khoa [78]
Loi chng c
Chng c tt


Ch nh sn ph khoa
1. Phỏ thai tam cỏ nguyt 1 v 2 khi kt hp vi Mifepristone
2. Lm mm c t cung trc khi hỳt thai 3 thỏng u v 3 thỏng
gia
3. Khi phỏt chuyn d vi thai sng

Chng c khỏ

1. Phỏ thai 3 thỏng u v gia vi Misoprostol n thun
2. iu tr sy thai hay sy thai khụng trn
3. Khi phỏt chuyn d vi thai lu
4. D phũng v iu tr bng huyt sau sanh
5. Lm mm CTC trc khi soi bung t cung hay cỏc can thip ph
khoa khỏc buc phi vo bung t cung

Chng c cha 1. Trc khi t vũng hay sinh thit ni mc TC
mnh

2. Trc khi bm tinh trựng vo bung t cung

So vi cỏc Prostaglandin ng vn khỏc duứng trong saỷn phuù khoa,
Misoprostol cú cỏc u im nh: giỏ thnh reỷ, bo qun ủụn giaỷn, cú nhiu
ng dựng khỏc nhau, d dng cung cp [78].
Hin nay, ó cú hn 80 nc trờn th gii ng ký s dng Misoprostol
nờn Misoprostol d dng tỡm thy ti nhiu nc trờn th gii .
( Mu : ni dựng Misoprostol).

Hỡnh 1.5 Tớnh ph bin Misoprostol
trờn th gii [78]



14

2.3.1 Cấu trúc hóa học

Hình 1.6. Cấu trúc hóa học của Misoprostol [77]
2.3.2 Dược động học
2.3.2.1 Dạng trình bày
Viên nén hàm lượng 100 mcg hay 200 mcg
2.3.2.2 Bảo quản
Thuốc được bảo quản trong môi trường nhiệt độ phòng khoảng 25 o C,
tránh ẩm và ánh sáng mặt trời chiếu trực tiếp vào thuốc.
2.3.2.3 Đường dùng:
Mặc dù ban đầu được sản xuất dùng bằng đường uống nhưng qua nhiều
nghiên cứu cho thấy Misoprostol có thể dùng bằng nhiều đường khác nhau
tùy theo mục đích sử dụng như: uống, ngậm dưới lưỡi, áp má, đặt âm đạo, đặt
hậu môn
2.3.2.4 Hấp thu và chuyển hóa
Quá trình hấp thu của Misoprostol thay đổi theo đường dùng. Nếu dùng
đường uống, thuốc hấp thu nhanh đạt nồng độ đỉnh sau 30 phút và giảm
nhanh sau 2 giờ, trong khi đó nếu dùng đường đặt âm đạo thuốc hấp thu từ từ
hơn, đạt nồng độ dỉnh sau 1.5 giờ và giảm tác dụng sau 4 giờ.


15

Nồng
độ
Miso

trong
huyết
tương
pg/ml

____ Dưới lưỡi
…… Uống
__ __ Đặt âm đạo
___ .. Đặt âm đạo + nước

Thời gian (phút)

Biểu đồ 1.1 Phân bố nồng độ Misoprostol trong huyết tương theo đường
dùng [41]
Trong 3 đường dùng, đường uống được hấp thu nhanh nhất nhưng cũng
giảm nồng độ nhanh nhất. Đường ngậm dưới lưỡi đạt nồng độ đỉnh trong
huyết tương cao nhất trong tất cả các đường dùng và duy trì nồng độ trong
máu cao hơn và lâu hơn đường uống.
Nếu dùng đường uống, Misoprostol hấp thu rất nhanh qua đường tiêu
hóa và có hiện tượng chuyển hóa tại gan, trong khi đó người ta không thấy
hiện tượng này với đường dùng ngậm dưới lưỡi hay đặt âm đạo[90]. Một số
chất cản khả năng hấp thu của Misoprostol như các thuốc kháng acid dạ dày,
chất béo trong thức ăn…
Misoprostol sau khi được hấp thu, chuyển hóa thành dạng hoạt động là
Misoprostol acid. Misoprostol acid đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương và
thời gian bán hủy thay đổi theo đường dùng ban đầu của thuốc khi đưa vào cơ
thể, ví dụ như nếu dùng đường uống thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết


16


tương là 12-14 phút, thời gian bán hủy là 20-40 phút, trong khi đó đặt âm đạo
lần lượt là 30 phút và 6 giờ [39] [90].
Bảng 1.3 So sánh thời gian đạt nồng độ đỉnh và thời gian bán hủy
Misoprostol với các đường dùng khác nhau [41]
Đường dùng

Thời gian đạt nồng độ đỉnh Thời gian bán hủy
huyết tương

Uống

12-14 phút

20-40 phút

Đặt âm đạo

70-80 phút

6 giờ

Ngậm dưới lưỡi

30 phút

1,49 giờ

Ngậm áp má


30 phút

2,28 giờ

Misoprostol chuyển hóa chủ yếu tại gan, chỉ có khoảng 1% dạng hoạt
động của Misoprostol chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu
Misoprostol tương tác với các thuốc giảm đau kháng viêm NonSteroid
trừ Ibuprofen và Diclofenac, do đó có thể sử dụng Ibuprofen và Diclofenac
để giảm đau trong phá thai nội khoa[46]. Misoprostol bài tiết qua sữa mẹ,
người ta ghi nhận tìm thấy Misoprostol trong sữa mẹ khoảng 1 giờ sau dùng
thuốc với nồng độ 7,6 pg/ml nếu dùng liều uống 200 mcg Misoprostol và 20,9
pg/ml nếu dùng liều 600 mcg. Trung bình nồng độ thuốc chỉ còn dưới 1pg/ml
sau 5 giờ dùng thuốc. Vì vậy PTNK có thể áp dụng cho phụ nữ đang cho bú
nếu không có chống chỉ định gì khác, và cẩn thận bỏ sữa trong thời gian ít
nhất là 5 tiếng sau dùng thuốc
2.3.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc
Misoprostol tương đối an toàn. Các tác dụng không mong muốn thường
gặp như sốt, ớn lạnh, và các tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa: nôn,


17

buồn nôn, tiêu chảy. Ngoài ra các tác dụng khác có thể gặp như nổi đỏ và
ngứa lòng bàn tay, nổi mẩn [26]
Bảng 1.4 Tác dụng không mong muốn khi phá thai 3 tháng đầu bằng
Misoprostol đơn thuần (N=47), với liều dùng là 600 mcg [77]
Tác dụng không mong Tỉ lệ %
muốn
Ớn lạnh


74,5%

Sốt

55,3%

Ra huyết nhiều

63,8%

Đau bụng

61,7%

Nôn

23,4%

Buồn nôn

8,5%

Tiêu chảy

14,9%

Đa số các tác dụng không mong muốn xuất hiện với tần suất liên quan
đến nồng độ và đường dùng Misoprostol, ví dụ như dùng bằng đường uống
các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa gặp nhiều hơn đường đặt
âm đạo. Một số trường hợp dùng Misoprostol liều quá cao (trên 1000 mcg/

ngày) có thể có nguy cơ sốt cao không rõ nguyên nhân và không đáp ứng với
các thuốc hạ sốt thông thường và có thể dẫn đến tử vong [28]. Vì vậy, Tổ
chức y tế thế giới khuyến cáo không nên sử dụng quá 1000 mcg/ 24 giờ bất
luận loại chỉ định.
Gonzalez CH (1998) [48], Orioli IM (2000) [76] ghi nhận tác dụng gây dị
tật ở thai của Misoprostol được ghi nhận khi mẹ sử dụng Misoprostol khi
mang thai sớm như: dị tật hộp sọ, liệt dây thần kinh sọ, khiếm khuyết chi. Do
đó, trong những tình huống phá thai nội khoa thất bại có sử dụng Misoprostol,
hút thai hay phá thai ngoại khoa nên được thực hiện hơn là tiếp tục giữ thai


18

nhằm tránh các dị tật có thể có ở thai nhi do mẹ đã sử dụng Misoprostol trong
những tuần đầu của thai kỳ.
3. RA HUYẾT ÂM ĐẠO TRONG PHÁ THAI NỘI KHOA Ở THAI KỲ
DƯỚI 50 NGÀY VƠ KINH
Ra huyết âm đạo là một triệu chứng thường gặp và liên quan đến kết
quả trong PTNK vì chứng tỏ hiện tượng sẩy thai đang tiến triển.
Đặc điểm ra huyết âm đạo trong PTNK bao gồm: Thời điểm bắt đầu ra huyết
âm đạo, thời gian ra huyết âm đạo, lượng huyết ra qua âm đạo
3.1 Thời điểm bắt đầu ra huyết âm đạo
Thời điểm bắt đầu ra huyết âm đạo trong PTNK phụ thuộc vào thuốc
trong PTNK: Mifepristone và Misoprostol. Đối với Mifepristone, lúc đầu sử
dụng liều 600 mg nhưng sau nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả của việc
dùng Mifepristone liều 200 mg tương đương với liều 600 mg và nhất là sau
kết quả nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên có nhóm chứng của Tổ chức Y tế
thế giới [93] , nên hầu hết các trung tâm đều áp dụng liều 200 mg
Mifepristone. Tuy nhiên, đối với thời điểm ra huyết âm đạo, nhóm sử dụng
liều 600mg có tỉ lệ ra huyết âm đạo sau dùng Mifepristone và có tỷ lệ sẩy thai

sớm trong vòng 4 giờ sau Misoprostol cao hơn dối với nhóm dùng liều
200mg, nhưng khơng có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm.
Bảng 1.5 So sánh ra huyết âm đạo giữa 2 liều Mifepristone 200 mg và
600 mg trong PTNK sớm [31]
Ýnghĩa thống kê

Mif 200mg

Mif 600mg

N=110

N=110

Ra huyết ÂĐ sau Mifepristone

60 (54,5%)

67 (61%)

Khơng

Sẩy thai trong vòng 4 giờ sau

70 (63,6%)

81 (73,6%)

Khơng


Misoprostol


19

Ngoài ra thời điểm ra huyết âm đạo cũng thay đổi với liều dùng và
đường dùng Misoprostol. Theo nghiên cứu của Jean Pierre Guengant và cộng
sự [57]: 92 đối tượng nghiên cứu có thai dưới 50 ngày vô kinh sử dụng phác
đồ 600 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol uống sau 48 giờ, ghi nhận
khoảng 1/5 các trường hợp (19.6%) có hiện tượng ra huyết âm đạo sau uống
Mifepristone, trung bình 16,7 giờ sau uống Mifepristone. 68,2% đối tượng
nghiên cứu có ra huyết âm đạo sau uống Misoprostol, trung bình 3,4 giờ, mặc
dù có người ra huyết âm đạo sau 15 phút và cũng có người sau 48 giờ dùng
Misoprostol.
Nghiên cứu của Ashima T và cộng sự (2005) [22], 100 phụ nữ với tuổi
thai dưới 50 ngày vô kinh tham gia nghiên cứu thực hiện PTNK với phác đồ
200 mg Mifepristone uống và 24 giờ sau uống 800 mcg Misoprostol, thời gian
bắt đầu ra huyết âm đạo trung bình là 4,3 giờ sau uống Misoprostol .
Nghiên cứu Lara J và cộng sự (2000) [65] ở 2,302 phụ nữ tham gia
nghiên cứu PTNK cho các thai kỳ dưới 8 tuần vô kinh với 200 mg
Mifepristone và 800 mcg Misoprostol đặt âm đạo sau hoặc 24 giờ, hoặc 48
giờ hoặc 72 giờ cho thấy thời điểm ra huyết âm đạo: 21% ra huyết trước khi
dùng Misoprostol, cụ thể là 11% ở nhóm dùng Misoprostol sau 24 giờ, 22% ở
nhóm dùng sau 48 giờ và 33% ở nhóm dùng sau 72 giờ, với sự khác biệt
mang ý nghĩa thống kê (p< 0,001). Các trường hợp ra huyết sau khi dùng
Misoprostol, khoảng 50% ra huyết âm đạo sau 2 giờ dùng Misoprostol và
85% sau 4 giờ. Thời điểm ra huyết âm đạo trung bình lần lượt ở 3 nhóm dùng
Misosprostol sau 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ là: 2 giờ 42 phút ± 1giờ 52; 2giờ 36
phút ± 2giờ, 2giờ 46 phút ± 2 giờ (p=0,442) sau dùng Misoprostol.
3.2 Thời gian ra huyết âm đạo

Thời gian ra huyết âm đạo trong PTNK thường dài hơn so với phá thai
ngoại khoa trung bình là 11,06 ngày so với 5,1 ngày (t test = 24,47, p=0,001),


20

Nguyễn T.B. Nga (2006) [11]. Kết quả này cũng tương tự trong các nghiên
cứu của Elul B [38], Nguyễn Thị Như Ngọc [72]
Tuy nhiên thời gian ra huyết trung bình trong PTNK sớm cũng thay đổi
qua các nghiên cứu, có lẽ là do sử dụng các phác đồ phá thai khác nhau, khác
về liều dùng, đường dùng và khoảng cách dùng của Misoprostol, trung bình
từ 9-13 ngày [77]
Bảng 1.6 So sánh thời gian ra huyết âm đạo trung bình trong phá thai nội
khoa sớm giữa các phác đồ khác nhau
Nghiên cứu

Cỡ
mẫu

NguyễnT.BạchNga[11]

431

Phác đồ

Thời gian Ý nghĩa
ra huyết thống
trung
kê
bình

200 mg Mifepristone, 48 giờ 11,06
sau Misoprostol 400mcg

HoàngT.DiễmTuyết[19] 600

ngày

200 mg Mifepristone, 24 giờ 9±4 ngày
sau Misoprostol 600 mcg

Oi Shan Tang [73]

150

200 mg Mifepristone, 48 giờ 15,6 ngày

Không

sau 800 mcg Misoprostol uống
hay đặt ÂD

Ra huyết âm đạo kéo dài
Ra huyết âm đạo trong PTNK sớm trung bình 9-13 ngày, được đánh giá
là dài hơn so với phá thai ngoại khoa bằng hút thai [11], chính vì lẽ đó ra
huyết âm đạo trong PTNK là một trong những yếu tố làm giảm khả năng chấp
nhận của bệnh nhân. Khắc phục tình trạng ra huyết âm đạo kéo dài sau PTNK
sẽ góp phần làm tăng mức độ hài lòng và sự chấp nhận của bệnh nhân hơn với
phương pháp phá thai này.
Tỉ lệ ra huyết kéo dài thường thay đổi trong các nghiên cứu. Có những
nghiên cứu sử dụng việc đánh giá ra huyết âm đạo kéo dài dựa vào cảm giaùc



21

chủ quan của bệnh nhân ví dụ như so sánh với số ngày hành kinh như trong
nghiên cứu của Nguyễn Như Ngọc và cộng sự [72], 49% bệnh nhân PTNK
đánh giá ra huyết âm đạo dài hơn dự kiến và có sự khác biệt mang ý nghĩa
thống kê so với nhóm phá thai ngoại khoa là 24%.
Ngoài ra, ra huyết âm đạo trên 14 ngày thường được chọn là mốc để
xem là ra huyết kéo dài trong đa số các nghiên cứu trong và ngoài nước. Thực
vậy, ở đa số các trung tâm cung cấp dịch vụ phá thai, 14 ngày sau phá thai nội
khoa là thời điểm khuyến cáo bệnh nhân quay trở lại cơ sở y tế để tái khám
đánh giá kết quả điều trị. Phần lớn các trường hợp PTNK đều không còn ra
huyết âm đạo ở thời điểm này, do đó nếu còn ra huyết có thể xem là bất
thường. Bên cạnh đó, ra huyết âm đạo kéo dài trên 14 ngày bắt đầu gây khó
khăn cho sinh hoạt hàng ngày, những hoạt động trong cuộc sống và công việc
của người phụ nữ.
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Nga [11], chỉ có 14,4% bệnh
nhân phá thai nội khoa cho rằng phá thai nội khoa dài hơn mong đợi so với
5,4% ở nhóm phá thai ngoại khoa. Tỉ lệ bệnh nhân phá thai nội khoa có số
ngày ra huyết trên 14 ngày thay đổi từ 6.8% đến 25%, có lẽ liên quan đến tuổi
thai và phác đồ sử dụng.. Đối với nghiên cứu Nguyễn Thị Bạch Tuyết [18], tỉ
lệ ra huyết âm đạo trên 14 ngày là 15%, tương đương với nghiên cứu của Jean
Piere Guengant và cộng sự [57] tỉ lệ ra huyết âm đạo trên 2 tuần 18,5% mặc
dù phác đồ sử dụng khác (600 mg Mifepristone và 400 mcg Misoprostol sau
36-48 giờ bằng đường âm đạo) với cùng tuổi thai dưới 50 ngày vô kinh .
Ra huyết âm đạo sau PTNK trên 2 tuần dược xem là ra huyết âm đạo
kéo dài. Trong các nghiên cứu cho thấy ra huyết âm đạo kéo dài sau PTNK
sớm thường có mối liên quan với hiện tượng buồng tử cung còn sót mô thai
[53].



22

Bên cạnh đó, cũng có khá nhiều các trường hợp buồng tử cung hoàn
toàn trống nhưng vẫn ra huyết âm đạo. Trong những trường hợp này, nguyên
nhân không biết rõ, một số cho rằng có sự mất quân bình nồng độ Estrogen và
Progesterone, nhưng cũng có quan điểm cho rằng có hiện tượng viêm mãn
tính nội mạc tử cung. Đã có vài nghiên cứu sử dụng nhiều biện pháp khác
nhau để giảm tình trạng ra huyết kéo dài trong phá thai nội khoa: dùng liều
Misoprostol lập lại như trong nghiên cứu của Suneetal và cộng sự (2005)
[90]. Oi Shan Tang[75], sử dụng thuốc ngừa thai kết hợp ngay vào ngày dùng
Misoprostol để đánh giá lượng máu mất và thời gian ra huyết trong phá thai
nội khoa.
Các nghiên cứu đều cho kết quả là không có sự khác biệt mang ý nghĩa
thống kê về phương diện thời gian ra huyết âm đạo và lượng máu mất trong
PTNK khi có những can thiệp như dùng thuốc ngừa thai uống dạng kết hợp,
hay dùng liều Misoprostol lập lại trong 1 tuần sau liều đầu tiên… Tuy nhiên
các nghiên cứu này cỡ mẫu nhỏ chưa đủ thuyết phục hay có một số nhược
điểm về phương diện thiết kế để có thể kết luận chính xác và đưa ra khuyến
cáo.
Do đó, cho đến nay vẫn chưa có biện pháp nào khắc phục được tình trạng ra
huyết âm đạo kéo dài sau PTNK.
3.3 Lượng máu mất
Đánh giá trực tiếp lượng máu mất trong PTNK thường gặp nhiều khó
khăn nên ít có các nghiên cứu liên quan đến vấn đề này. Đa số các nghiên cứu
đánh giá lượng máu mất dựa vào yếu tố chủ quan tự đánh giá của bệnh nhân
bằng cách so sánh lượng máu mất với lượng máu kinh: nhiều hơn, bằng hay ít
hơn lượng máu kinh[64]. Lượng máu mất trong PTNK trung bình khoảng 75
ml so với lượng máu mất khi hành kinh 50 ml [78]



23

Trong khi đó, lượng máu mất ở nghiên cứu của Oi Shan Tang [74]
được ghi nhận 82,8 gam (19,7-272,2), 94,7 gam (20-318,2) và 88,5 gam (17372,7) lần lượt ở các nhóm uống 800mcg Misoprostol, đặt âm đạo 800 mcg
và nhóm uống 400 mcg. Không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về
lượng máu mất giữa các nhóm.
Nếu so sánh với lượng máu kinh, lượng máu mất trong PTNK rất thay
đổi, có khi ít hơn máu kinh, có khi bằng nhưng cũng có những trường hợp ghi
nhận nhiều hơn máu kinh. Đa số các trường hợp PTNK được ghi nhận có
lượng máu mất nhiều hơn máu kinh
Bảng 1.7 Lượng máu mất qua một số nghiên cứu tại Việt Nam
Nghiên cứu

Phác đồ

Nhiều

Bằng

Ít hơn

hơn kinh

kinh

kinh

18,4%


13%

17,2%

13,4%

31,8%

13,9%

NKHoa [10] 200 mg mif 48g 400 mcg 65,9%
miso uống
200 mg mif 48g 400 mcg 62,4%
miso ngậm dưới lưỡi
NTBNga

200 mg mif 48g 400 mcg 54,3%

[11]

miso uống
Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng hay sử dụng nồng độ huyết sắc tố để

gián tiếp đánh giá tình trạng mất máu trong phá thai nội khoa như Harper C
(1998) [52] trong thử nghiệm lâm sàng tại Trung quốc, Cuba và Ấn độ,
Jensen JT (1999) [56] tại Hoa kỳ. Mặc dù PTNK có tình trạng ra huyết âm
đạo kéo dài hơn hút thai [22] [26] [56]nhưng nhìn chung các nghiên cứu đều
thống nhất là việc ra huyết âm đạo trong PTNK không gây ra sự khác biệt có