TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA HÓA HỌC
======

TẠ VĂN TOÀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN
XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ
VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

HÀ NỘI - 2015


TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA HÓA HỌC
======

TẠ VĂN TOÀN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN
XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ
VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học
ThS. Lục Quang Tấn

HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp này đƣợc hoàn thành tại phòng Hóa dƣợc, Viện
Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời
cảm ơn đến ThS. Lục Quang Tấn đã định hƣớng và hƣớng dẫn em tận tình
trong suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến và
các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dƣợc, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm
Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ để em đƣợc
nghiên cứu, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình.
Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trƣờng Đại học
Sƣ phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thể các Thầy Cô trong
Khoa Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đỡ em trong suốt quá
trình học tập tại trƣờng và hoàn thiện khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn gia đình, ngƣời thân, bạn bè đã luôn tạo
điều kiện, động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu khóa
luận tốt nghiệp cuả mình.
Hà Nội, tháng 4 năm 2015
Sinh viên

Tạ Văn Toàn


LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu đƣợc trình bày
trong khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của

indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh” dƣới sự hƣớng dẫn của
ThS. Lục Quang Tấn là hoàn toàn trung thực và không trùng với kết quả của
tác giả khác.
Hà Nội, ngày 14 tháng 4 năm 2015
Sinh viên

Tạ Văn Toàn


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
MỞ ĐẦU ........................................................................................................ 1
1. Lí do chọn đề tài ........................................................................................ 1
2. Mục đích nghiên cứu ................................................................................. 3
3. Nhiệm vụ nghiên cứu ................................................................................. 4
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................... 5
1.1. Tổng quan về indenoisoquinolin ....................................................... 5
1.1.1. Công thức cấu tạo ........................................................................ 5
1.1.2. Danh pháp ..................................................................................... 5
1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian ............................................... 5
1.1.4. Công thức phân tử ....................................................................... 5
1.2. Tình hình nghiên cứu .......................................................................... 6
1.2.1. Trên thế giới ................................................................................ 6
1.2.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc …………………………...... 22
1.3. Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinolin ............ 23
1.3.1. Các


dẫn

xuất

indenoisoquinolin

có

nhóm

thế

dimethylaminopropyl ........................................................................... 23
1.3.2. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl ...... 24
1.4. Tổng quan về các phƣơng pháp nghiên cứu trong tổng hợp hữu cơ ....25
1.4.1. Phƣơng pháp sắc kí bản mỏng ................................................... 25
1.4.2. Chiết ......................................................................................... 27
1.4.3. Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp ............................................... 27
1.4.4. Sắc kí cột ................................................................................... 27


1.4.5. Phƣơng pháp nhồi cột huyền phù .............................................. 27
1.4.6. Phƣơng pháo lựa chọn chất hấp phụ và dung môi chạy cột
sắc kí .................................................................................................... 28
1.5. Tổng quan về các phƣơng pháp xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ ... 32
1.5.1. Điểm nóng chảy.......................................................................... 32
1.5.2. Độ quay cực ............................................................................... 32
1.5.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân ....................................................... 33
1.5.4. Phổ khối lƣợng ......................................................................... 34
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..... 36

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................ 36
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 36
2.3. Địa điểm nghiên cứu .......................................................................... 37
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ................. 38
3.1. Quy trình tổng hợp............................................................................. 38
3.1.1. Tổng hợp hợp chất indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione ....... 38
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinoline................................ 39
3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phổ của các hợp chất .......................... 40
3.2.1.

Hợp

chất

134a:

6-(4-metoxybenzyl)-5H-indeno[1,2-

c]isoquinolin-5,11(6H)-dion ................................................................. 40
3.2.2. Hợp chất 134b: Tổng hợp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion ............................................ 40
3.2.3. Hợp chất 134c: Tổng hợp hợp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5Hindeno[1,2-c]isoquinolin-5,11(6H)-dion ............................................ 40
3.3. Kết quả và thảo luận ........................................................................... 41
KẾT LUẬN.................................................................................................. 46
DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................. 47


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

[α]D


Độ quay cực Specific Optical Rotation

1

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton

H – NMR

Proton Magnetic Resonance Spectroscopy
13

C – NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân cacbon 13
Carbon – 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy

1

H - 1H COSY

2D – NMR

1

H - 1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều
Two – Dimentional NMR

AIBN


Azobisisobutyronitrile

CC

Sắc kí cột

DIAD

Diisopropyl azodicarboxylate
Column Chromatography

DEPT

Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer

DMAP

4-Dimethylaminopyridine

DMF

Dimethylfomamide

EDCI

1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

EI – MS


Phổ khối lƣợng va chạm elctron
Electron Impact Mass Spectrometry

ESI – MS

Phổ khối lƣợng phun mù điện tử
Electron Spray ionizasion Mass Spectra

EtOAc

Ethylacetat

FAB–MS

Phổ khối lƣợng bắn phá nguyên tử nhanh
Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry


HBTU

2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium
hexafluorophosphate

HMBC

Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity

HMQC

Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence


HR – FAB – MS Phổ khối lƣợng bắn phá nguyên tử nhanh phân giải cao
High

Resolution

Fast

Atom

Bombardment

Spectrometry
IR

Phổ hồng ngoại Infrared Spectroscopy

o

Độ Cencius

C

Me

Nhóm Methyl

NBS

N-Bromosuccinimide


MS

Phổ khối lƣợng Mass Spectroscopy

NOESY

Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

PTSA

p-Toluenesulfonic acid

TCL

Sắc kí lớp mỏng Thin Layer Chromatography

THF

Tetrahidrofuran

DMAP

4-Dimethylaminopyridine

DMF

Dimethylfomamide

EDCI


1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

NBS

N-Bromsuccinimide

TDP 1

Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I

TOP1

Topoisomerase I

VAL

Valine

THR

Threonine

PRO

Proline

LYS

Lysine


HIS

Histidine

Mass


TYR

Tyrosyl

N

Asparagine

Q

Glutamine

E

Glutamic-acid


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.

Camptothecin và các dẫn xuất của nó ............................................ 3


Hình 2.

Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bƣớc đầu đƣợc nghiên
cứu bởi Mark Cushman .................................................................. 6

Hình 3.

Các dẫn chất có nhóm thế NO2 ở vòng A và các nhóm thế
halogen nhƣ Cl, F và R1 là các nhóm amin vòng, amin bậc 1
và bậc 2 ......................................................................................... 18

Hình 4.

Một số dẫn chất mới của indenoisoquinolin đã đƣợc tổng hợp
ở Việt Nam ................................................................................... 22

Hình 5.

Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế dimethylpropyl..... 23

Hình 6.

Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl ......... 24

Hình 7.

Phổ 13C – NMRcủa hợp chất 1 ..................................................... 42

Hình 8.


Cấu trúc hóa học của hợp chất 1 .................................................. 41

Hình 9.

Phổ 1H – NMR của hợp chất 2 ..................................................... 43

Hình 10. Cấu trúc hóa học của hợp chất 2 .................................................. 44
Hình 11. Phổ 1H – NMR của hợp chất 3 ..................................................... 44
Hình 12. Cấu trúc hóa học của hợp chất 3 .................................................. 45
Bảng 1. Hoạt tính chống ung thƣ của các dẫn chất 100 – 102 .................. 18
Bảng 2. Hoạt tính gây độc(GI50 µM) của các dẫn chất từ 128 – 130 ........ 24
Bảng 3. Hoạt tính gây độc(GI50 µM) của các dẫn chất từ 131 – 133 ........ 25
Sơ đồ 1. Các hƣớng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin ..................... 7
Sơ đồ 2. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ
của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau ......... 8
Sơ đồ 3. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn và cộng sự
………………………………………………………………..... 10
Sơ đồ 4. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin Martin CondaSheridan và cộng sự...................................................................... 11


Sơ đồ 5. Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin ................................ 12
Sơ đồ 6. Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ 2carboxybenzaldehyde và phthalide ...................................................13
Sơ đồ 7. Tổng hợp các indenoisoquinolin theo Mark Cushman và cộng
sự................................................................................................... 14
Sơ đồ 8. Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngƣng tụ của
6-cyano-3-hydroxyphthalide với phthalide .................................. 15
Sơ đồ 9. Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin có mạch nhánh
là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ
2 đến 3 cacbon .............................................................................. 16

Sơ đồ 10. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin sulfonate và
sulfonamide .................................................................................. 17
Sơ đồ 11. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch
nhánh là các ancol, aminoancol .................................................... 20
Sơ đồ 12. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch
nhánh diol ..................................................................................... 20
Sơ đồ 13. Tổng hợp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch
nhánh diol ..................................................................................... 21
Sơ đồ 14. Tổng hợp các dẫn chất với mạch nhánh chứa các amin vòng no,
các amin vòng thơm và ancol ................................................................. 22
Sơ đồ 15. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin
có dị vòng thơm ở mạch nhánh………………………………36


MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Theo số liệu năm 2012, số ngƣời tử vong vì ung thƣ là 8,2 triệu, nhiều
hơn các ca tử vong về HIV/AIDS, lao và sốt rét cộng lại. Riêng tại Việt
Nam, số ngƣời tử vong vì ung thƣ mỗi năm lên tới 75.000 ngƣời, gấp 7 lần
so với tỷ lệ tử vong vì tai nạn giao thông. Với sự phát triển của khoa học
công nghệ hay công nghệ sinh học, bệnh nhân ung thƣ đang ngày càng đƣợc
nâng cao chất lƣợng điều trị và đem lại hiệu quả cao. Đây là căn bệnh đƣợc
nhiều quốc gia trên thế giới đầu tƣ nghiên cứu để tìm ra các phƣơng pháp
điều trị phù hợp cho mỗi loại ung thƣ nhƣng nó vẫn là thách thức lớn đối với
y học. Nếu không đƣợc chữa trị sớm, hầu hết các loại ung thƣ có thể gây tử
vong , đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong chính trong những
nƣớc phát triển. Hầu hết các bệnh ung thƣ có thể chữa trị và nhiều bệnh có
thể chữa lành, nếu đƣợc phát hiện và điều trị sớm.Dƣới đây là những thông
tin có thể bạn chƣa bao giờ biết về căn bệnh đáng sợ này:
Hơn 20.000 ngƣời chết vì ung thƣ trên toàn thế giới mỗi ngày. Các loại

ung thƣ phổ biến nhất có tỷ lệ tử vong cao là ung thƣ phổi, gan, dạ dày, đại
tràng, vú, và thực quản [18].
Theo thông tin đƣợc đƣa ra tại hội thảo khoa học Ung bƣớu quốc gia lần
thứ VII vào năm 2013, mỗi năm Việt Nam có khoảng 150.000 ngƣời mới
mắc ung thƣ và 75.000 ngƣời tử vong vì căn bệnh này, tức 205 ngƣời/ngày
và con số này dự báo sẽ ngày càng tăng cao [19].
Tất cả những số liệu trên đủ để thấy ung thƣ đang có ảnh hƣởng nhƣ thế
nào đối với sức khỏe và tính mạng của con ngƣời không chỉ ở Việt Nam mà
còn ở trên toàn thế giới. Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thƣ trên cấp
độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, Topoisomerase là

1


đích đến hiệu quả trong việc nghiên cứu và tổng hợp thuốc điều trị ung thƣ
vì Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thƣ do tế bào này phân
chia rất nhanh chóng.
Trong cơ thể sống, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho
nhiều thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho
những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thƣ nhƣ
phiên mã, sao mã và phân ly vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top I là để tháo
xoắn DNA bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất. Trong đó enzyme sẽ
liên kết hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Nhƣ vậy sự tồn tại và phát
triển của tế bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I. Do đó, nó là mục
đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thƣ. Có hai con đƣờng
có thể ức chế Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và
phƣơng pháp thứ 2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó nhƣ một phức
hợp cộng hóa trị với DNA.[8]
Trƣớc đây, ngƣời ta sử dụng camptothecin (1) nhƣ chất gây ức chế
Top I. Các dẫn xuất Camptothecin nhƣ Topotecan (2), Irinotecan (3) là các

chất gây ức chế Top I duy nhất hiện đƣợc Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc
phẩm Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc
chống ung thƣ [8]. Các hợp chất này là sản phẩm tan trong nƣớc đƣợc bán
tổng hợp từ campothecin. Topotecan (2) (Hycamtin) đƣợc sử dụng cho
chống ung thƣ buồng trứng và ung thƣ phổi tế bào nhỏ (SCL). Irinotecan (3)
(Camptosar, Campto) đƣợc sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính
ở đƣờng tiêu hóa (colorectal và gastroesophageal). Topotecan và Irinotecan
cũng đƣợc dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas),
sarcomas... Tuy nhiên, hai hợp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có
nhiều nhƣợc điểm nhƣ: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính do thủy phân

2


vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trƣờng pH sinh lý và độc với tủy
xƣơng. [7]
N

N

O
N

HO
O

N

O


N

O

N
O

N

N

O

OH O
HO

N

O

O
HO

2 ( topotecan )

1 ( campothecin )

O

O


3 ( Irinotecan )

Hình 1. Camptothecin và một số dẫn xuất
Do những nhƣợc điểm của Camptothecin nhƣ vậy, các nhà khoa học
đã nghiên cứu và tổng hợp các indenoisoquinolin để gây ức chế Top I.
Indenisoquinolin là lớp chất có tính ổn định, không bị thủy phân, không gây
độc giống nhƣ Camptothecin nhƣng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất
nhiều. Do vậy, các cuộc nghiên cứu đã đƣợc tiến hành nhằm cải thiện và
nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Việc nâng cao hoạt
tính sinh học của các indenoisoquinolincó ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan
trọng trong việc điều trị ung thƣ trên thế giới cũng nhƣ là ở Việt Nam.
Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là:
Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng
thơm ở mạch nhánh
2. Mục đích nghiên cứu
Nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất của indenoisoquinolin bằng cách
đính các nhóm thế có dị vòng thơm vào khung indenoisoquinolin nhằm tăng
hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Từ đó tạo cơ sở cho những
nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất hữu cơ nói chung

3


và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của indenoisoquinolin nói
riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới cũng nhƣ y học Việt
Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thƣ.
3.Nhiệm vụ nghiên cứu
- Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề tài (các đề tài, bài
báo cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài).

- Nghiên cứu các hƣớng tổng hợp, các cơ chế và dự đoán các hƣớng sản
phẩm của các phản ứng.
- Tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở
mạch ở mạch nhánh.
- Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm
tổng hợp.

4


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về indenoisoquinolin
1.1.1. Công thức cấu tạo
O

D
C
A

B
N
R
O

Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin
và vòng C và D là vòng indeno
1.1.2. Danh pháp
6-R-6H-indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-dion.
1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian


1.1.4. Công thức phân tử: C16H8NO2R

5


1.2. Tình hình nghiên cứu
1.2.1. Trên thế giới
Indenoisoquinolin là nhóm chất có khả năng ức chế topoisomerase I
(top 1), hợp chất indenoisoquinolin (4) (NSC 314622) đƣợc tổng hợp lần
đầu tiên vào năm 1978 bởi Mark Cushman và cộng sự. Do hoạt tính giá trị
của indenoisoquinolin nên trong thời gian gần đây đã có nhiều công trình
nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin và nghiên cứu hoạt
tính ức chế topoisomerase I của nó nhƣ : Indotecan (5) và Indimitecan (6) đã
đƣợc đƣa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các hợp chất
này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ campothecin nhƣng không gây hiệu
ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng lactam. [10].
Đây là kết quả hết sức có ý nghĩa trong việc góp phần nghiên cứu và phát
triển thuốc điều trị ung thƣ mới.
O

O

MeO
N

N
O

O
MeO


MeO

MeO

O

O
O

O
MeO

O

O

O

O

CH3

N

MeO

N

N

O

4 (NSC314622)

5

N

6

Hình 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cứu bởi
Mark Cushman.
1.2.1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp
Hiện nay có 4 phƣơng pháp chính tổng hợp khung indenoisoquinolin,
trong bài khóa luận này em xin đƣợc trình bày 2 trong 4 phƣơng pháp chính
tổng hợp khung indenoisoquinolin:

6


Sơ đồ 1: Các hướng chính tổng hợp khung indenoisoquinolin.
1.2.1.1.1. Phương pháp thứ nhất
Tổng hợp khung indenoisoquinolin nhờ phản ứng ngƣng tụ của
homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau.
Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất
của indotecan (5) và indimitecan (6) nhƣ mô tả trong sơ đồ 2. Bƣớc chìa
khóa tổng hợp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngƣng tụ homophthalic
anhydride (20) với bazơ Schiff (22) nhận đƣợc axit 23 chọn lọc ở dạng cis.
Tiếp theo, cis axit phản ứng với SOCl2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ
phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận đƣợc chất 24.

Sau cùng hợp chất 24 đƣợc phản ứng với các amin nhận đƣợc các dẫn chất
của indotecan (5) và indimitecan (6).

7


MeO

COOH

O

MeO

a

1

O

R1O

RO

MeO

b

17


COOH

1

R O

COOH

19

18

c
H

H

O

Br

N

d

O

MeO
+


O

O

21

22

N

R1O

R

O

MeO
N

R1O

O

O

HOOC
g

f


25

O
O

MeO

R1O

O

O
O

N

20

e

O

O
O
MeO

O

R1O


O
O

O

24

Br

23

Br

Sơ đồ 2. Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của
homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau.
Sơ đồ 2: Tác nhân và điều kiện phản ứng: a) H2CO, H2O, HCl, AcOH,
120°C đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H2O, nhiệt độ phòng, (ii) KMnO4,
H2O, 0°C đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lƣu; (c) AcCl, đun hồi
lƣu; (d) 3-bromopropylamine, HBr, Et3N, Na2SO4, CHCl3, nhiệt độ phòng;
(e) CHCl3, 0°C đến nhiệt độ phòng; (g) SOCl2, nhiệt độ phòng; (f) imidazole
hoặc morpholine, NaI, DMF, 70°C.
Cũng theo phƣơng pháp này Gang Ahn và cộng sự đã tổng hợp các
dẫn chất indenoisoquinolindione từ 51 – 60 dễ dàng đƣợc tổ hợp nhƣ mô tả
trong sơ đồ 3. Thực tế, đầu tiên của quá trình tổng hợp là O-ankyl hóa 2, 3
hoặc 4 – hydroxyl – benzaldehyde với 2-dimethylaminoetyl hoặc 3dimethylaminopropyl clorua đƣợc các dẫn chất hydroxylbenzaldehyde
tƣơng ứng với từ 26 – 30. Tiếp theo ngƣng tụ với dimetylaminoethyl-,
propyl- và butylamine đƣợc các hợp chất chức imin từ 31 – 40, sau đó cho
phản ứng với homophthalic anhydride để đƣợc hỗn hợp diastereomeric của

8



3- aryl- 4 – carboxylisoquinolones 41 – 50. Tiếp theo, cis axit phản ứng với
SOCl2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel−Crafts
(axyl hóa nội phân tử) nhận đƣợc chất từ 51 – 60. [3].
R4

4

HO

a

b

H

3

H

3

R

2

R2

O


O

26: R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
27: R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
28: R2, R4 = H; ; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2
29: R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
30: R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2

2-, 3-, or 4hydroxybenzaldehyde

R4

O

c

+
O

3

R

R2

N

O


R1

31: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
32: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
33: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
34: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
35: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
36: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
37: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
38: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
39: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
40: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;

R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2

HO

4

O


R

3

d, e

R
N

R

2

R1
O

41: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
42: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
43: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
44: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
45: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
46: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
47: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
48: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
49: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
50: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;

R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H

R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2

9


R

4

9

O

3

8
7

R
N

R

2


1

R
O

51: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
52: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
53: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
54: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
55: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
56: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
57: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;
58: R1 = (CH2)4-N(CH3)2;
59: R1 = (CH2)2-N(CH3)2;
60: R1 = (CH2)3-N(CH3)2;

R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)2-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2 = O-(CH2)3-N(CH3)2; R3, R4 = H
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)2-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R4 = H; R3 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2
R2, R3 = H; R4 = O-(CH2)3-N(CH3)2

Sơ đồ 3: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn
và cộng sự [3]

Sơ đồ 3: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) dimethylamino alkyl
chloride Cl-(CH2)n-N(CH3)2 (n = 2 hoặc 3), K2CO3,DMF,đun hồi lƣu, 6 h;
(b) R1-NH2, MgSO4, CHCl3,rt,18 h. Đối với quá trình tổng hợp các hợp chất
35 và 38, TEA cũng đã bổ sung; (c) THF ( MeOH cho quá trình tổng hợp
các hợp chất 45, 46 và 48 ), 0 0C, 1 h; (d) SOCl2, đun hồi lƣu, 18 h; (e)
AlCl3, CH2Cl2, 0 0C, 3 h.
Phƣơng pháp này cũng đƣợc Muthukaman Nagarajan và cộng sự sử
dụng để tổng hợp các dẫn chất chứa khung indenoisoquinolin đƣợc mô tả cụ
thể trong sơ đồ 4 dƣới đây:

10


O
COOH

a
H3C

O
H3C

COOH

O

62

61


O
N

OH

CH3

c

62

N

H3C

b

CH3

O

64

63

O

O

d

N
H3C

N
OHC

CH3

CH3

O

O

66, 5%

65, 14%

Sơ đồ 4: Tổng hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin Martin Conda-Sheridan
và cộng sự [16].
Sơ đồ 4.Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) AcCl, đun hồi lƣu; (b)
CHCl3; (c) (i) SOCl2, PhH, (ii) AlCl3, PhNO2, (ClCH2)2; (d) (i) NBS, AIBN,
hv, CCl4, đun hồi lƣu, (ii) AgNO3, dioxane.
Ở sơ đồ trên, ngƣời ta đi từ chất ban đầu là 4-methylbenzene-1,2-dioic acid
(61) để tạo ra 5-methylhomophthalic anhydride (62) nhờ phản ứng vòng hóa,
sau đó cho 62 phản ứng với bazơ Schiff 63 thu đƣợc hợp chất trung gian 64
(với sự có mặt của thionyl chloride), tiếp theo sử dụng Friedel−Crafts với sự có
mặt của nhôm clorua để tạo indenoisoquinoline metyl- thay thế 65, cuối cùng
oxi hóa 65 để đƣợc aldehyde 66. [16]
Ngƣời ta cũng nghiên cứu phƣơng pháp tổng hợp dẫn chất của

indenoisoqunolin với vòng D là dị tố, nhƣ là nitơ đƣợc tóm tắt trong sơ
đồ 5 . [17]

11


R
N

R2

HOOC

O
2

O

1

R

+

N

RO

N


N

R1O

O

R

O
67

68

69
axyl hóa Friedel-Crafts

O
R2O

N
N

R1O

R

O
70

Sơ đồ 5. Tổng hợp hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin [17].

Trong trƣờng hợp này, hợp chất 7-aza-indenoisoquinolin 70 đƣợc
tổng hợp nhờ phản ứng ngƣng tụ của 2-pyridyl Schiff với homophthalic
anhydride tạo thành hợp chất cis-axit 69, sau đó axyl hóa nội phân tử
nhờ phản ứng Friedel−Crafts. Phƣơng pháp này cho phép tạo ra hợp chất
indenoisoquinolin với vòng D chứa dị vòng, để tạo ra các hợp chất mới.
Tuy nhiên, trong trƣờng hợp này do pyridin có khả năng phản ứng thế
electrophin rất thấp nên phản ứng vòng hóa chất 69 thành chất 70 rất
khó khăn.

12


1.2.1.1.2. Phương pháp thứ hai
Đặc điểm chung của phƣơng pháp này là cho các hợp chất indeno[1,2c]isochromene-5,11-dione phản ứng với một amin bậc 1. Dƣới đây là một số
sơ đồ tổng hợp các dẫn chất chứa khung indenoisoquinolin:
Để tổng hợp các indenoisoquinolin theo phƣơng pháp này, Andrew
Morrell, Mark Cushman và cộng sự đã tiến hành tổng hợp indeno[1,2c]isochromene-5,11-dione

nhờ

phản

ứng

ngƣng

tụ

của


2-

carboxybenzaldehyde (71) và phthalide (72) với sự có mặt của NaOMe,
MeOH tạo thành sản phẩm trung gian 73, sau đó chuyển hóa thành
indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione (74) nhờ phản ứng vòng hóa trong môi
trƣờng axit chỉ trong một bƣớc phản ứng nhờ thiết bị loại nƣớc Dean−Stark.
Sau đó, indeno[1,2-c]isochromene-5,11-dione (74) đƣợc chuyển thành
indenoisoquinolin khi phản ứng với amin bậc một (sơ đồ 6).[3]
CHO

O

+ O
COOH

O

O

NaOMe
MeOH/EtOAc
6h, 65oC

O
COOH

TsOH
toluen



O

74

O

71

73

72

RNH2
CH2Cl2
25oC
O

N

R

O

Sơ đồ 6. Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ 2carboxybenzaldehyde và phthalide.
Sơ đồ 6: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) NaOMe, MeOH, EtOAc,
65°C; (b) HCl, PTSA, benzene, đun hồi lƣu.

13



Cũng theo phƣơng pháp này, Mark Cushman và cộng sự đã tổng hợp
các dẫn chất khác nhau của indenoisoquinolin khi cho Ethyl 3-oxo-1,3dihydroisobenzofuran-5-carboxylate(75) phản ứng với N-bromosuccinimide
để đƣợc hợp chất trung gian 76. Thủy phân 76 để đƣợc tiền chất 77, tiếp
theo cho 77 ngƣng tụ với phthalic (72) để đƣợc methyl 5,11-dioxo-5,11dihydroindeno[1,2-c]isochromene-3-carboxylate (78) sau đó cho 78 phản
ứng với amin bậc 1 là metyl amin (79) thu đƣợc indenoisoquinoline 80. Khi
thủy phân 80 thu đƣợc 6-methyl-5,11-dioxo-6,11-dihydro-5H-indeno-[1,2c]isoquinoline-3-carboxylic acid (81). Hợp chất 81 đƣợc chuyển đổi thành
dẫn xuất clorua axit và đƣợc xử lý với ammoniac để cung cấp các amit
tƣơng tự 82 (sơ đồ 7). [16]
Br

a

O

b

O

O

O
O

O

O

O

75


76, 79%

O

O

OH

O

72
O
O
H3CO

c

O

O

O
O

77, 98%

O

78, 18%

O

80 R= OCH3 ,65%

NH2

H3C

79

e

81.R= OH , 76%
R

N

d

f
CH3

O

O

82.R= NH2 ,83%

Sơ đồ 7: Tổng hợp các indenoisoquinolin Mark Cushman và cộng sự [16]
Sơ đồ 7: Tác nhân và điều kiện phản ứng: (a) NBS, CCl4, AIBN, hv,

đun hồi lƣu; (b) H2O, đun hồi lƣu; (c) (i) EtOAc, MeOH, NaOMe, đun hồi

14