gj

m

— ............................ ■■■
BÔ Y TÊ'
TRl/ÔNG DAI HOC IH OC HÀ NÔI
------ ..............

NGUYÊN THITÛ

NGHIÊN CtJtJ BÀO CHÊ THUOC TIÊM
NATRI PHENOBARBITAL 20%
(KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP Dl/OC SÎ KHOÂ 1998 - 2003)

Ngitùi hit&ng dân:

PGS.TS. NGUYÊN VÀN LONG
DS. DINH THUŸ DUONG

Noi thuc hiên:
Thài gian thuc hiên:

BÔ MON BÀO CHÊ
8/2001 - 4/2003

>?\

v

t i

m

y

HÀ NÔI, 05 - 2003
1 UA
m


L d i cà m

Ont

Vâi long biê't an sâu sac, em xin trân trong güi ldi câm an tâi :
PGS TS. Nguyên Van Long
TS. Nguyên Dâng Hoà
DS. Dinh Thuy Duang
dâ tân tînh giûp dâ em hoàn thành khoâ luân tôt nghiêp này. Duôi su hiïàng
dân cüa câc thây, em dâ cô dieu kiên duac hoc hôi thêm rat nhiéu dieu trong
hoc tâp, nghiên cüu cüng nhif trong cuôc song.
Em cüng xin bày tô long biê't an den câc thây cô giâo, ky thuât viên cüa bô
mon Bào chedâ tao dieu kiên cho em trong thài gian nghiên cüu thuc nghiêm.

Hà Nôi, thâng 5 - 2003
Sinh viên
Nguyên Thi Tû


MUC LUC

Trang
DAT VAN DE.................................................................................................... 1

PHAN 1 - TÔNG QUAN................................................................................ 2
1.1. Dai cuong vê phénobarbital........................................................................ 2
1.1.1. Câu truc hoâ h oc.............................................................................. 2
1.1.2. Tfnh châ't vât lÿ................................................................................. 2
1.1.3. Dô on dinh và bien phâp làm tâng do on dinh..................................2
1.1.4. Câc phufüng phâp dinh luong............................................................5
1.1.5. Dâc tfnh diroc dông hoc................................................................... 6
1.1.6. Tac dung diroc lÿ và co ché.............................................................. 7
1.1.7. Chi dinh, lieu luong, câch dùng....................................................... 7
1.1.8. Tac dung không mong muôn........................................................... 8
1.1.9. Ché phàm ................ .........................................................................8
1.2. Câc yéu to ânh huang dén dô on dinh cüa thuoc tiêm chura duçfc
chat dê bi thùy phân................................................................................... 8
1.2.1. Câc yéu to ânh huông dén dô on dinh cüa dung dich thuôc tiêm....8
1.2.2. Mot sô duoc chat dê bi thüy phân...................................................11

PHAN 2 - THITC NGHIÊM VÀ KET QUÂ................................................13
2.1. Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm..........................................13
2.1.1. Nguyên vât lieu........................................................................... 13
2.1.2. Phuong tien thuc nghiêm............................................................. 13


2.1.3. Nôi dung nghiên cüu...................................................................14
2.1.4. Phuong phâp thuc nghiêm...........................................................14
2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân x ét............................................................. 18
2.2.1. Xây dung công thuc thuoc tiêm ................................................. 18
2.2.2. Nghiên cüru dô én dinh cüa thuôc tiêm....................................... 29


PHAN 3 - KÉT LUÂN VÀ DE XUAT........................................................35
3.1. Két luân.................................................................................................... 35
3.1.1. Vê phirang phâp dinh luang thuoc tiêm natri phénobarbital......35
3.1.2. Ành huông cüa dung môi, pH .................................................... 35
3.1.3. Vê xây dung công thü’c thuoc tiêm............................................. 35
3.2. Dê xuât..................................................................................................... 35

TÀI LIEU THAM KHÂO


c ih 'j c i â i

c m ? v iê t t a t

AB

Alcol benzylic

BP

Duac diën Anh

CT

Công thirc

DD

Duac diën


EtOH

Ethanol

HPLC

Sàc kÿ long hiêu nâng cao

KLPT

Khoi luong phân tu

nt
PEG

nhu trên
Polyethylen glycol

PG

Propylen glycol

TT

Thtitu

USP
vd
XNDP


Duoc diën Mÿ
Vùra dü
Xi nghiêp Duçfc Phàm


DAT VAN DE
Cựng vụi su phõt triởn cua cõc ngnh khoa hoc kù thuõt nụi chung, ngy
nay ngnh Duoc cỹng dang trờn d phõt triởn manh mờ. K thuõt bo chộ mụi
ra dụi cựng vụi su xuõt hiờn cỹa cõc loai mõy mục, thiet bi hiờn dai dõ tao ra
nhiờu dang bo chộ khõc nhau, trong do cụ dang thuục tiờm. Thuục tiờm l
dang thuoc thợch hop vụi nhiờu duoc chat khi dựng theo duụng uụng khụng cụ
tõc dung diờu tri bụi vi bi phõn hỹy bụi acid cỹa dich da dy v cõc men trong
ong tiờu hoõ hoõc khụng hõp thu duoc duụi duụng tiờu hoõ. So vụi cõc duụng
dựng khõc, thuục tiờm l dang thuục cụ sinh khõ dung cao v thfch hop trong
truụng hop cõp ciru.
Do dõc diộm cỹa thuục tiờm l thuục diroc tiờm truc tiộp vo cõc mụ, bụ
qua cõc hng ro bo vờ tir nhiờn cỹa co thộ nhu da v niờm mac nờn thuục
tiờm dụi hụi nghiờm ngõt vờ mõt chõ't lirỗmg, phõi tuyờt dụi vụ khuan, cụ dụ on
dinh v dụ tinh khiờt cao, an ton v hiờu qu.
Phộnobarbital l mot dõn chõ't cỹa acid barbituric cụ tõc dung an thõn v
chụng co giõt duoc sỹ dung rụng rõi trong lõm sng. Tuy nhiờn, dung dich
tiờm kộm on dinh, duoc chat dở bi thu phõn. Dở gụp phõn xõy dung cụng
thUc thuục tiờm natri phộnobarbital on dinh, trong pham vi cỹa khoõ luõn tụt
nghiờp ny, chỹng tụi chon dờ ti: Nghiờn cu*u bo chộ thuục tiờm natri
phộnobarbital 20% vụi mue tiờu:
>Dõnh giõ õnh hiùdng cỹa ty le dung mụi, pH toi dụ on dinh cỹa
dung dich tiờm natri phộnobarbital 20% tfr dụ xõy dung cụng thu'e
dung dich thuoc tiờm natri phộnobarbital.


-1-


PIIAN 1 - TONG QUAN
1.1. DAI ClTONG Vấ PHENOBARBITAL

1.1.1. Cõu truc hoõ hoc [1,16,8]:
1
6
2^NH CO 5/ C 2H5
~ C\

N H - G O / CX

S )

-Tờn khoa hoc:
Acid 5-ethyl-5-phenylbarbituric.
~Cụng thỷc phõn tu: C12H 12N 20 3.

-Khoi lirỗmg phõn tir: 232,24.
1.1.2. Tợnh chat võt I [12,14,18]:
- Phộnobarbital dang bot kột tinh mu trõng hoc dang tinh thộ khụng
mu, khụng mựi, ben vợợng ngoi khụng khi. Tan rat ft trong nirac (1/1000), ợt
tan trong cloroform (l/40ml), ợt tan trong ether (l/40ml), tan trong ethanol
(l/10ml). Tan trong dung dich kiờm, carbonat v dung dich nuac amoniac.
- Nhiờt dụ nụng chõy: khoõng 174C-178C, khoõng giỹa nhiờt dụ bõt
du nụng chõy den khi kột thuc khụng quõ 2C.
- pH: Dung dich bõo hoõ cỹa phộnobarbital trong nuục cụ pH khoõng 5,
pH cỹa dung dich thuoc tiờm natri phộnobarbital 10% khụng quõ 10,2. pH cỹa

dung dich thuoc tiờm natri phộnobarbital 20% trong khoõng tir 10,0 dộni 1,0.
- Hng so phõn ly: pKa=7,4 (25).
1.1.3. Dụ on dinh v bien phõp lm tõng dụ on dinh [11,17,20]:
- nh huụ'ng cỹa pH: Phộnobarbital cụ thộ bi kột tỹa lai tự dung dich
natri phộnobarbital, phu thuục vo nụng dụ v pH mụi trirụng.


Bàng 1: Anh huâng cüa pH dén dô on dinh cüa phénobarbital
Nông dô (mg/ml)

pH xây ra kê't tua

3

<7,5

6

<7,9

10

<8,3

20

<8,6

-


Phénobarbital on dinh trong không khi nhung lai bi thuÿ phân trong

dung dich, dâc biêt à pH cao dân toi m6 vèng acid barbituric tai vi tri 1,2 hoàc
vi tri 1,6 thành diamid hoàc ureid. Hai chât này co thë phân hüy tiép tao thành
câc chat khâc.

H
CH3CH2
CôH;

1Y
4 ^NH

OH'
b2

O
CO:

câc sân phâm khâc


C H 3C H 2

c 6h5

Y

O


4 JNH

OH'
U6

O

CkyO' N ^ o
CH3CH2J
I
>L
NH
C< & / Y
O
-C 0 2

T

H2
cõc sõn phc(m khõc ô*

C H 3C H 2

C6H5
O
- ễ nhiờt dụ 20C, toc dụ phõn hu cỹa dung dich natri phộnobarbital
10% nhu sau: 3%-4% trong 15 ngy, 6%- 8% trong 30 ngõy, khoõng 15% sau
90 ngy.
- Hõng sụ toc dụ phõn irng bõc mot cỹa phõn ỷng phõn hu
phộnobarbital nụng dụ 2mg/ml nhiờt dụ 80C trong dung dich nuục vụi hờ

dờm natri hydroxid 0,1M (pH 11,5) hoõc vụi hờ dờm natri hydroxid 0,033M
(pH 10,99) tuong rùng l 3 x 10'4/s v 1,5 x 10'4/s.
r- Dang thuục long:
Dụ on dinh cỹa natri phộnobarbital trong cõc dang thuục long phu thuục
vo tõ duoc long. So vụi dụ on dinh cỹa phộnobarbital trong dung dich nuục,
dung dich natri phộnobarbital nụng dụ 0,5 mg/ml cụ dụ on dinh cao nhõt trong
ethanol, tiộp sau dụ l propylen glycol v glycerol. ĩục tợnh Tl/2 (tai 50C,
pH khoõng 8) l 78, 95, 109 v 127 ngy tuong ỹtig vụi dung dich trong nuục
v trong cõc dung dich nuục cụ thờm 20% glycerol, propylen glycol, ethanol.
nh huụng cỹa hờ dờm phosphat v lue ion l khụng dõng kở.
Mot sụ tõc giõ sỹ dung phuong phõp HPLC v dõ chrùng minh rng
phộnobarbital (nụng dụ 4 mg/ml) on dinh trong :


- Nhỹ Wang (chỷa cholesterol, Span 85, dõu ngụ, hờ dờm Sorensen pH 5,
propylen glycol v Tween 85).
- Dung dich propylen glycol (hờ dờm Sorensen pH 5, propylen glycol).
- Elixir (Lilly, USA).
Tuy nhiờn, phộnobarbital lai khụng 6n dinh trong dung dich nuộe. Giõ tri
Tl/2 cỷa phõn lợng phõn hu bõc mot l 693 ( 240), 990 ( 163), 770 ( 27),
130 ( 11) tun tuong ỹng vụi nhỹ tuong propylen glycol, elixir, dung dich
propylen glycol v dung dich trong nuục.
Su phõn hỹy do thỹy phõn cỹa dung dich natri phộnobarbital 10%, pH 9,8
hoc 9,9 l khụng dõng kở khi bõo quõn nhiờt dụ lanh - 25C trong 8 tun.
Tuy nhiờn, nờu bo quõn 20C thợ sau 4 tuõn, nụng dụ con lai ban dõu cỹa
phộnobarbital l 93%.
Thuục tiờm natri phộnobarbital (nụng dụ 65 mg/ml), pha loõng thnh 10
mg/ml bng dung dich natri clorid 0,9% duoc chumg minh bng HPLC l on
dinh khi bo qun 4C trong 4 tun khụng cn diờu chợnh pH. Dung dich pha
loõng ny rat thich hop khi dựng cho trờ em.

Dở lm tng dụ on dinh cỹa dung dich tiờm natri phộnobarbital, mot sụ
tac giõ sỹ dung hụn hop dung mụi nuoc vụi propylen glycol, PEG 400, ethanol
v glycerin.
1.1.4. Cõc phuong phõp dinh luong
> Phuong phõp do bac [15]:
Cõn 2g chộ phõm vo 30ml nuục dõ ho tan 3g Na2C 03, khuõy cho tan
hon ton v dinh luỗmg bng dung dich AgN03 0,1M, lc dờu, manh dộn khi
xuõt hiờn tỹa trng nhin trờn nờn giõy den. 1ml AgN03 tuong ỹng vụi 25,42
mg Cl2HnN2Na03.
y Phuong phõp sac ky long hiờu nõng cao (HPLC) [19]:
Chuõn bi: Hờ dờm pH 4,5; pha dụng; dung dich chuõn nụi v hờ sõc k.
Hờ dờm pH 4,5:


Ho tan khoõng 6,6g natri acetat trihydrat v 3,0ml acid acetic bõng
bng nuục tinh khiột thnh 1000ml, nộu cõn cụ thộ dieu chợnh bõng acid acetic
bõng tụi pH 4,5 0,1.
Pha dụng: Loc v loai khi hụn hop hờ dờm pH 4,5 v methanol (3:2).
Dung dich chuõn nụi: Ho tan mot so luỗmg chmh xõc cafein trong hụn
hop hờ dờm pH 4,5 v methanol (1:1) dộ dat duoc nụng dụ khoõng 125|ig/l
ml.
Dung dich chuan:
Cõn chmh xõc khoõng 15mg phộnobarbital chuõn, cho vo bùnh dinh
mire 50ml, thờm 25 ml pha dụng, nộu cõn cụ thộ lõc siờu õm de ho tan. Thờm
15,0 ml dung dich chuõn nụi, pha loõng bng pha dụng dộn vach, lõc dờu dộn
khi duoc dung dich cụ nụng dụ khoõng 0,3 mg/ml.
Dung dich thỷ:
Lõ'y mot thở tich chmh xõc dung dich thuoc tiờm tuong duong vụi
khoõng 65mg natri phộnobarbital, cho vo bợnh dinh mut dung tich 100ml,
pha loõng bõng pha dụng tụi vach v lõc dờu. Lõy 25,0ml dung dich ny cho

vo binh dinh mue dung tich 50ml, thờm 15,0ml dung dich chuõn nụi, pha
loõng bng pha dụng tụi vach v lõc dờu.
Diộu kiờn:
- Detector UV, buục sụng 254nm.
- Cụt L,, kfch thuục 4mmx25cm.
- Toc dụ dụng: 2ml/phỹt.
1.1.5. Dõc tmh Dirac Dụng Hoc [13]:
'> Hap thu
Mue dụ hõp thu cỹa phộnobarbital khõc nhau theo dudng uụ'ng, ducmg
dõt truc trng v dudng tiờm, dang muụi hõp thu nhanh hỹn dang acid.


Phénobarbital co tâc dung kéo dài khi dùng theo duông uong, tâc dung manh
trong vong 1 giô dàu, kéo dài tâc dung trong khoâng tù 10-12h.
^ Phân bo
Duoc hâp thu, phân bo nhanh toi câc mô, dich long cüa co thé và dat
nông dô cao trong dich nâo tuÿ, gan và thân. T1/2 cüa phénobarbital trong
huyét tuong à nguôi lôn nâm trong khoâng tù 53-118h (nghîa là 79 giô). Dôi
vôi trê em: T1/2= 60-180h (nghîa là 110 giô). Giâ tri T1/2duoc xâc dinh cho tré
so sinh là < 48h.
y Chuyén hoâ
50-70% phénobarbital duoc chuyën hoâ làn dàu bàng hê men gan.
r" Thdi trù
25-50% duoc thâi trù qua nuôc tiëu duôi dang không chuyén hoâ, phân
nhô duoc thâi trù qua phân. Dang chuyën hoâ không côn hoat tmh cüa câc
barbiturat duoc thâi trù qua nuôc tiëu duôi dang liên két vôi acid glucuronic.
1.1.6. Tâc dung dirac lÿ và co ché.
> Tâc dung [7]:
- Chông co giât, dông kinh eue bô và dông kinh con nhô. Phông tâi phât
co giât do sot cao à trê so sinh. Uu tu dàc biêt do roi loan chûc nâng và do

biëu hiên co thë mât ngü. An thân.
> Co che tâc dung [8]:
- Liêu dièu tri barbituric tâc dung lên nâo dôi, gây giâc ngü. Liêu cao
hon së tâc dung lên vô nâo và liêu rat cao sê ûc ché hê thân kinh trung uong.
1.1.7. Chî dinh, liêu luong, câch dùng [6,131:
- Chông co giât (tri con dông kinh, con ho uôn vân, ngô dôc strychnin)
Ngudi lân: An thân, uong 30-120mg chia 2-3 làn. Gây ngü: 100320mg/làn. Chông co giât: 50-100mg/làn, 2-3 làn/ngày. Liêu thuông dùng
30-600mg/ngày.


Trộ em; Uong: An thõn 2mg/kg, 3 ln/ ngy. Gõy ngu: phõn liờu theo
kinh nghiờm cỷa bõc s. Chong co giõt: 3-5 mg/kg/ngy cho dộn khi dat nụng
dụ 10-15 mg/ml mõu.
1.1.8. Tac dung khụng mong muon [13]:
Thiộu mõu dai hụng cu do thiộu acid folie, dau khap, nhuyờn xuang,
coi xuang trờ em, roi loan tõm thõn.
1.1.9. Chộ phõm [6,13,22]:
Elixir phộnobarbital 20mg/5ml. Viờn nộn: 15mg; 30mg; 60mg
vlOOmg. Thuụ'c tiờm natri phộnobarbital: 30mg/ml; 60mg/ml; 65mg/ml;
130mg/ml. Thuục tiờm dụng khụ 40 mg/2 ml; 200 mg/4 ml.
1.2.

CAC YẫU Tễ NH CC Hl/ễNG DEN Dễ ễN DINH CA THUễC TIấM
CHA DITOC CHAT Dấ BI THY PHN.

1.2.1. Cõc yộu to õnh hiromg dộn dụ on dinh cỹa dung dich thuục
a) pH [5,10,21]
Vụi nhỹng duac chat dở bi thu phõn, dung mụi nuục v pH l mụi trung
tao diờu kiờn tụt cho phõn ỹng phõn hu duac chõt. pH khụng nhỹng lm tõng
dụ on dinh cỷa thuục tiờm m cụn cụ tac dung lm gim dau, tõng hoat tfnh

sinh l.. .Duụng cong pH duac sir dung dở xõc dinh tuoi tho cỹa thuục tai giõ
tri pH cụ dụ on dinh lụn nhõt. pH cụ tợnh nhay cõm lụn dụi vụi tuoi tho cỹa
thuục. Nguỗfc lai, nộu cụ thở dat duac tuoi tho trờn hai nõm trong mot khoõng
pH rụng thù trong cụng thuc cụ thộ lua chon pH dua võo nhiờu yộu tụ khõc
nhu: khõ nõng ho tan v hoat tfnh cỹa thuục, kh nõng dung nap tai vi tri tiờm
v dụ on dinh, dụ tan cỹa tõ duac.
Dụi vụi dang thuục uụng v tiờm, truục tiờn quan tõm dộn dụ tan cỹa duac
chõt v tõ duac tai giõ tri pH on dinh nhõt. Nộu tai giõ tri pH dụ duac chat
khụng tan, nờn dựng cõc phuong phõp lm tõng dụ tan nhu : sỹ dung hụn hap
dung mụi, dựng chõt trung gian tao phỹc dờ tan hoõc dựng chõt diờn hoat. Vụi
nhỹng phuong phõp lm tõng dụ tan ny, cụ thở lm thay doi õnh huụng cỹa


pH dên tôi phàn rïng thuÿ phân và két quâ làm thay doi tuoi tho cùa thuoc.
Néu bào ché thuoc tiêm dung dich không dàm bào dô on dinh, cô thé chuyën
sang dang tiêm dông khô. Vôi câc ché phâm dông khô, viêc chon pH cùa
dung dich de dông khô cô thé ành huông dén dô on dinh cùa ché phâm.
b) Hê dêm [5,10,21]
Hê dêm thich hop dùng cho thuoc tiêm phâi không dôc và duoc lua chon
sao cho duy tri duoc pH dé dung dich on dinh nhât. Tiêu chuân lua chon hê
dêm là khoâng pH và dung luong dêm.
Bàng 2: Nhîtng hê dêm thu&ng sü dung trong công thûc thuoc tiêm
Hê dêm

Khoâng dêm (giâ tri pH)

PKU
2.34, 9.8

1.5-3.5,8.8-10,8


Acid glutamic

2.1, 4.3, 9.7

2-5.3

Acid phosphoric

2.1, 7.2, 12.7

2-3.1, 6.2-8.2

Acid tartric

3.0, 4.3

2.0-5.3

Acid citric

3.14, 4.8, 6.4

2.1-7.4

Acid lactic

3.1

2.1-4.1


Acid malic

3.4, 5.1

2.4-6.1

Glycin

Acid benzoic

4.2

3 2 - 5.2

Acid ascorbic

4.2, 11.6

3 . 2-52

Acid succinic

4.2, 5.6

3 . 2 - 6.6

Acid adipic

4.41,5.28


3 . 4-63

Acid acetic

4.8

3.8-5.8

Triethanolamin

8.0

7-9

Tromethamin(TRIS)

8.1

7.1-9.1

Diethanolamin

9.0

8.0-10.0

'



Dung luong dờm cụ thộ tõng khi sir dung nụng dụ hờ dờm cao. Tuy
nhiờn, phn irng thựy phõn cỷa duoc chõt cụ thở tõng bụi hờ dờm. Mõt khõc,
dụi vụi cõc chộ' phõm thuục tiờm, dung lirỗmg dờm cao dõn tụi khụng thở diờu
chợnh duoc pH sinh l cỹa co thộ. Do võy, cụ thở gõy kfch utng manh noi tiờm.
Hụn hop dung mụi, chõt diờn hoat v chõt trung gian ho tan cụ thở õnh
huụng dộn dung luong dờm v pH cỹa dung dich thuục do su thay dụi pKa cỷa
hờ dờm hoõc tuong tõc truc tiộp vụi cõc thnh phõn cỹa hờ dờm. Vi võy, pH v
dung luong dờm cn duoc tmh toõn cõ su õnh huụng tụi dụ ụn dinh v tuụi tho
cỹa chộ phõm. Trong truụng hop cụ tuong tõc bõt loi, nờn thay doi hờ dờm
thợch hop hon.
c) Dụng gụi:
y Võt liờu:
Bao bợ dung thuục tiờm cụ thở l thựy tinh, chõt dờo cụ vai trụ bo vờ,
duy tri dụ vụ khuan cỹa thuục, tao diờu kiờn thuõn loi cho quõ trợnh võn
chuyộn, bo quõn v sỹ dung thuục. Dụi vụi cõc chộ phõm dở bi thỹy phõn,
bao bi dụng gụi cụ nh huụng dộn on dinh thuục. Truục tiờn, cn xem xột
luong hoi nuục cụ sõn trong bao bợ v trong dang thuục cỹng nhu toc dụ thõm
hoi nuục thõm qua thnh bao gụi. Dụi vụi cõ dang thuục long v rõn, cụ thở
dụng gụi duụi diờu kiờn dụ õm thõp dở giõm tụi da dụ m cụ sõn trong bao bi.
Toc dụ thõm hoi nuục qua bao bù phu thuục vo nguyờn liờu chộ tao. Bng 3
liờt kờ toc dụ thõm hoi nuục qua mot sụ nguyờn liờu sỹ dung lm bao bi. Rụ
rng l, chi cụ thỹy tinh v kim loai l hng ro tụt ngn cn su xõm nhõp cỹa
hoi nuục.


Bàng 3: Toc dô thâm hoi nitâc âôï vôi mot sopolyme dùng chê tao bao bi
Toc dô thâm hoi mfôc [g.mml(m2ngày)]
Nguyên lieu

tai 38°C và dô dm 90%


PVC

1,8

Polypropylen

0,54

HDPE

0,12

Aclar UltRx

0,006

Aclar 22A

0,011

Nylonô

7,5-7,9

Oriented PET

0,39-0,51

1.2.2. Mot so diroc chat dê bi thüy phân

Mot sô nhôm chiîc cô dô nhay câm dâc biêt vôi thüy phân và sir cô mât
cüa chüng cô thé dân dén tmh không 6n dinh do phàn ung thüy phân, thâm chi
ngay câ khi không cô châ't xüc tac. Câc nhôm dure này là: acetal, ketal, hemiacetal, hemi-ketal, imin, ester phosphat, ester sulfat. Cô râ't nhiêu yéu tô lien
quan dén câu truc hoa hoc cüa duoc chat, vi vây nên xem xét kÿ van dé thüy
phân trong quâ trïnh thuc nghiêm.


Bâng 4: Mot sô vi du vê khâ nâng thüy phân duoc chât
Nhôm chûc
Amid
Lactam

Duç/c chât
Acetaminophen, cloramphenicol, oxazepam
Penicillin G (khâng sinh P-lactam)

Loratadin, pipazetat
Ester carbamic
Ester
Atropin
Warfarin
Lacton
Imid
Barbiturat
Alkyl clorid
Chlorambucil
Erythromycin
Acetal
Diazepam, oxazepam, clordiazepoxid
Imin

Mot so phân üng thüy phân xây ra eue châm, nhung do yêu eau cûa
ngành duoc doi hoi cao vé dô tinh khiét nên mâc dù toc dô phàn üng rat châm
cüng càn nghiêrt cün dày dü.
Bâng 5: Hang so toc dô phân ûng thüy phân mot so duoc chât
Duoc chât
AcetaminophenCloramphenicol
Oxazepam

Nhôm chûc T
pH
(°C)
25
6
Amid
Amid
25
6
Amid
70 3,2

k (sec1)

Ghi chu

1 x 10'9
7,5 x 10'9
1,3 x 10'4 Thuÿ phân làn dàu

Atropin


Ester

40

2

~10"9

Clordiazepoxid

Imin

80

1

~8x 10'5

Erythromycin

Acetal

60

5

Clorambucil

Alkyl clorid


25

2

~1,3
~2x îcr5

Imin

80

2

~lx ÎO3 Thuÿ phân làn dàu

Diazepam

80
7 2,6x10 6
Imin
Phénobarbital
Thuông thi toc dô phân ûng thüy phân khi không cô chât xüc tâc sê
châm hon khi cô chât xüc tâc. Dôi vôi ester và amid tripeptid, phàn üng thùy
phân phâi cô xüc tâc hoâ hoc hoâc enzym, trong khi dôi vôi imid, phân üng
thüy phân xây ra ngay câ khi không cô chât xüc tâc. Thü tu khâ nâng phân
üng thüy phân sâp xép nhu sau:
RC=NR > RC02C0R >RCOSR >RC02R >RCON2.


l»HÂi\ 2

2.1.

-

TIII/C
NGIIIÊM
VÀ K Ê Ï (HJÂ.
•
•

Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm

2.1.1. Nguyên vât lieu
Bàng 6: Nguyên vât lieu sü dung trong quâ trinh thuc nghiêm

Hoâ chat

STT

Nguon goc

Tiêu chuan

1

Phénobarbital

Trung Quoc

BP 98


2

Natri hydroxyd

Trung Quoc

Tinh khiêt hoâ hoc

3

Propylen glycol

Mÿ

USP24

4

Ethanol

Xi nghiêp Hoâ duoc

Tinh khiét hoâ hoc

5

Alcol benzylic

Prolabo


Tinh khiêt hoâ hoc

6

PEG 400

Mÿ

USP24

7

Methanol

Prolabo

Dùng cho HPLC

8

Acid acetic

Prolabo

Dùng cho HPLC

9

Niroc câ't pha tiêm

A/
^
Ong tiêm thuy tinh

XNDPII

DD Viêt Nam III

Hà Lan

USP24

10

2.1.2. Phuong tien thuc nghiêm
- May do pH: MP220, Mettler Toledo.
- May dong- hàn ong thuoc tiêm ROTA.
- May loc nén SARTORIUS vôi màng loc cellulose acetat, lô xop 0,45|um
- May dông khô LSL SECFROID.
- Câc dung eu thuÿ tinh dùng trong bào ché và phân tich.
rri 9 /v'

- Tu am.

-13-


- May sâc kÿ long hiêu nâng cao Thermo Finigan vôi hê thông bom cao âp
bon bom P 4000, hê thông bom mâu tur dông và on dinh nhiêt dô côt AS 3000,
detector UV 6000 LP. Côt HYPURITY C l8, kich thuôc côt 150 x 4,6 mm,

kîch thuôc hat 5(im. Hê thông diêu hành vôi phân mêm Chrom Quest Vesion
2.51.
2.1.3. Nôi dung nghiên cthi
> Nghiên cûu ânh huâng cüa mot so yêu tô dén dô on dinh cüa natri
phénobarbital trong dung dich
- Tÿ le PG trong hôn hop dung môi
- pH.
- Nhiêt dô.
> So sânh dô on dinh cüa dung dich thuoc tiêm natri phénobarbital 20%
vôi thuoc tiêm dông khô natri phénobarbital
2.1.4. Phuong phâp thuc nghiêm
♦ Pha ché thuôc tiêm
> Bào chê dung dich tiêm natri phénobarbital 20% vâi hôn hop dung
môi
Qua tham khâo tài lieu và dua trên câc két quâ nghiên cüu thâm dô
công thü'c, chüng tôi dâ pha thuôc tiêm phénobarbital 20% cô thành phân nhu
sau de thuc hiên nôi dung trên:
Phénobarbital

18,4 g

Natri hydroxyd

2,0 g

Propylen glycol

68,0 ml

Ethanol


10,0 ml

Alcol benzylic
Nuôc cât pha tiêm vùa dù

2,0 ml
100,0 ml


Tien hành pha ché theo câc buôc nhu mô tâ trong so dô 1 duoc âp dung
cho tât câ câc công thûc nghiên cCru.

Hinh 1: Sodo câc giai âoan pha ché thuôc tiêm natri phénobarbital 20%


Mô ta: Hoà tan NaOH vào mot ît nuôc, hoà tan phénobarbital sau do thêm
propylen glycol, alcol benzylic, ethanol. Thêm nuôc vùa dû thë tîch sau dô loc
và kiëm nghiêm ban thành phâm. Dông thuôc vào ông tiêm dâ duoc xû lÿ, tiêt
khuân, dan nhân và kiëm nghiêm thành phâm.
> Bào ché thuoc tiêm dông khô natri phénobarbital
Qua qua trînh thü nghiêm chüng tôi dua ra công thüc du kiên sau:
Phénobarbital

9,8 g

Natri hydroxyd

2,0 g


Nuôc càt vùa dû

50,0 ml

- Hoà tan natri hydroxyd trong 40ml nuôc càt, cho phénobarbital vào,
khuâ'y cho tan hêt. Thêm nuôc vùra dû 50ml. Loc so bô. Loc qua màng 0,22
|jm. Dông môi lo 2ml. Dông khô.
Thông sô:
- Dông lanh : thôi gian 2 giô, nhiêt dô - 40°C.
- Dông khô : 20 giô, nhiêt dô dông tu - 44°C, p = 0,25 mbar.
- Sây khô
•

: 24 giô, nhiêt dô 35°C.

Xâc dinh dô dm thuôc tiêm dông khô natri phénobarbital: theo

phuong phâp 1, pl-98 [2]
Tien hành:
- Chén càn cô nâp mài làm bi dung mâu thû.
- Làm khô bi trong 30 phüt.
- Càn dë xâc dinh bi, duoc khôi luong m,.
- Cân ngay vào bi mot luong chînh xâc mâu thû (sai sô ± 10%) duoc khôi
luong m2.
- Dàn mông khôi bot thành lôp cô dô dày < 5 mm.
- Sây trong tü sây t°= 108°C trong 4 giô à âp suât thuông.
Sau khi sây, làm nguôi dén nhiêt dô phông trong binh hüt âm cô
Silicagel, mang di cân, duoc khôi luong m3.

-16-



♦ Phuong phâp dinh lurong natri phénobarbital trong ché phâm thuôc
tiêm
Dë xâc dinh hàm luong natri phénobarbital côn lai trong câc mâu thuoc
tiêm sau khi tâc dông nhiêt chüng tôi sir dung 2 phuong phâp:
a. Dinh luong bàng phuong phâp do bac
Cân chfnh xâc 2g ché phâm, hoà vào 30ml nuôc cât dâ hôa tan truôc 3g
natri carbonat, khuây dêu cho dén khi tan hoàn toàn và dinh luong bàng dung
dich chuân AgN03 0,1M cho dén khi xuât hiên két tüa trâng nhin trên nên
giâ'y den (lâc dêu, manh trong quâ trinh dinh luong). 1ml AgN03 0,1M tuong
ring vôi 25,42mg C12HnN2N a03.
b. Dinh luong bàng sac ky long hiêu nâng cao (HPLC)
Vôi câc diêu kiên khi su" dung sâc kÿ long hiêu nâng cao nhu dà nêu à mue
2.1.2, qua tham khâo tài lieu, két hop vôi quâ trînh nghiên ctfu, chüng tôi dâ
chon duoc pha dông gôm: Hôn hop dung dich dêm acetic-acetat pH 4,5 vôi
methanol theo tÿ le 3:2, detector UV chon à buôc sông 254nm, toc dô dông
1,4 ml/phüt. Dung dich mâu chuân và dung dich mâu thü natri phénobarbital
nông dô 0,3mg/ml (pha loâng bàng pha dông).
Tmh hàm luong C,2H,1N2N a03bàng câch so sânh diên tîch pic cûa mâu thü
và mâu chuân.
♦ Phuong phâp dânh giâ dô on dinh cüa dung dich thuoc tiêm
a. Lâo hoâ cap toc
-

Dun soi liên tue trong thôi gian dài: Câc mâu thuôc sau khi pha ché luôc

vôi nuôc soi liên tue tir 1 giô dén 14 giô.
b. D éô diêu kiên binh thudng
-


Câc mâu thuôc tiêm duoc bào quân trong phông thi nghiêm, nhiêt dô:

20-30°C, dô âm: 65-90%.
Sau nhüng khoâng thôi gian nhât dinh kiëm tra câc chî tiêu chât luong cüa
ché phâm dë à diêu kiên binh thuông và lâo hôa câp toc.

-17-


c. Dõnh giõ
Dõnh giõ tõc dụng cỷa mot sụ yộu tụ thuục vố cụng thuc v k thuõt bo
chộ dộn dụ on dinh cỹa natri phộnobarbital trong cõc dung dich tiờm nghiờn
cỹu dua trờn cõc chợ tiờu sau dõy:
- Cõm quan: Quan sõt v so sõnh dụ trong v mu sõc dung dich tiờm
sau khi tõc dụng nhiờt so vụi truục khi tõc dụng nhiờt.
- Hm luting natri phộnobarbital
- Tap chat phõn hỹy: xõc dinh bõng sõc k lụp mụng.
Diờu kiờn tiộn hnh [18] :
. Pha tinh: ban mụng silicagel trõng sõn.
. Pha dụng: Hụn hop dung mụi amoniac + ethanol + cloroform
(5 : 15 : 80).
. Dung dich chõm sõc kù: 0,9mg/ml (pha loõng bng ethanol).
. Luong chõm:

I O jlxI

dung dich thir v dung dich chuõn.

. Quan sõt duụi dốn tỹ ngoai buục song 254nm.

2.2.

Kột quõ thuc nghiờm v nhõn xột

2.2.1. Xõy dung cụng thuc thuoc tiờm
* Thuục tiờm natri phộnobarbital 20% dung mụi dụng tan või nitõc
-

nh huong cỹa propylen glycol
+ Cdm quan:
Dõ so bụ khõo sõt dụ tan cỷa natri phộnobarbital trong cõc hụn hỗfp

dung mụi dur kiộn sỹ dung trong thnh phõn thuục tiờm. Kột quõ duoc trinh
by bõng 7.


Bàng7: Khâ nâng hoà tan cüa natri phénobarbital trong mot sô dung môi sü
dung trong thuoc tiêm phénobarbital 20%
TT Phénobarbital

Nitôc
vâ

(g)

(ml)

Thành phàn dung môi
(%)
EtOH AB PG


Két quâ

PEG 400

1

9,2

50

5

1

30

dung dich trong

2

9,2

50

5

1

40


nt

3

9,2

50

5

1

50

nt

4

9,2

50

5

1

60

nt


5

9,2

50

5

1

68

nt

6

9,2

50

5

1

80

nt

7


9,2

50

5

1

90

nt

8

9,2

50

5

1

60

két tüa

9

9,2


50

5

1

70

két tùa

Nhân xét:
- Không thë dùng dung môi là PEG 400 vi phénobarbital két tüa trong
dung dich.
- Cô thë dùng hôn hop dung môi ethanol, alcol benzylic, propylen glycol
dë pha thuôc tiêm natri phénobarbital 20%.
+ Hàm luçfng:
> Phuang phâp do bac
Tÿ lê propylen glycol trong hôn hop dung môi dùng cho dung dich tiêm
natri phénobarbital 20% duoc thay déi nhu dâ ghi à bâng 8 và cô dinh tâ't câ
câc thành phàn khâc nhu trong công thuc ban dâu:


Tien hnh pha chộ v tõc dụng nhiờt nhu dõ ghi mue 2.1.4. Kột quõ
nghiờn ciru dụ on dinh cỹa cõc dung dich tiờm phộnobarbital 20% pha chộ
theo CT1, CT2, CT3, CT4, CT5, CT6 tUỹng ỹng vụi cõc hm luỗmg propylen
glycol l : 40, 50, 60, 68, 70 v 80% sau khi luục soi liờn tue 100C trong
cõc khoõng thụi gian khõc nhau duoc ghi trong bõng 8. Phộp dinh luỗfng tien
hnh ba ln, lõy kột quõ trung bùnh dụi vụi tõt cõ cõc thf nghiờm.
Bõng 8 : Anh h wong cỹa ty le propylen glycol dộn dụ on dinh cỹa natri

phộnobarbital trong dung dich
tiờu
Cụng

% natri phộnobarbital

Cõmquan pH

cụn lai

T = 8h
T= 0h

T= 8h

T= 0h

T= 8h
88,7

CT1 (40% PG)

Kột tỷa

12,3

12,0

100,0


CT2 (50% PG)

nt

12,3

12,1

100,0

94,2

CT3 (60% PG)

nt

12,3

12,2

100,0

95,4

CT4 (68% PG)

nt

12,3


12,3

100,0

98,3

CT5 (70% PG)

nt

12,3

12,3

100,0

98,8

CT6 (80% PG)

nt

12,3

12,3

100,0

99,4