BỘYTẼ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
---------soCQlcs---------

BÙI THỊ HỔNG GIANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
GLICLAZID TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

Dược s ĩ KHÓA 2002

NGƯỜI HƯỚNG DẪN:

TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ

NƠI THỰC HIỆN:

BỘ MÔN BÀO CHẾ

THỜI GIAN THƯC HIÊN:

THÁNG 7/2006 ĐÊN t h á n g 5/2007

HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2007


kẻữ cÃar 0R
Nhân dịp hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi xin gửi lời cảm ơn
chân thành tới:

T.s Phạm Thị M inh Huệ
Người thầy đã hướng dẫn chỉ bảo tận tình cho tôi trong suốt quá trình
làm khóa luận, giúp tôi có những phương pháp nghiên cứu tốt nhất và đạt hiệu
quả cao nhất cho luận vãn của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào
chế, công ty Dược phẩm TWI, cùng các bạn đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn
thành khóa luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo của trường
Đại học Dược, những người đã dìu dắt tôi trưởng thành trong suốt năm năm
học vừa qua.
Cuối cùng, tôi xỉn gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè và
người thân, những người đã dành cho tôi sự quan tâm chăm sốc, giúp đỡ tôi
vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống.
Hà Nội, tháng 5 năm 2007
Sinh viên
Bùi Thị Hồng Giang


I

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể ...........................................................................................

\

PHẦN I: TỔNG QUAN.......................................................................

2


1.1.

Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài .............................................

2

1.1.1. Khái niệm.........................................................................................

2

1.1.2. Ưu điểm, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i.......................

2

1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo d à i...................................................

3

1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo d à i..............

4

1.1.5. Đặc điểm của dược chất dùng để bào chếdạng thuốc tác dụng

6

kéo dài
1.2.

Gliclazid..........................................................................................


6

1.2.1. Công thức và tính chất lý h ó a ........................................................

6

1.2.2. Dược động học................................................................................

7

1.2.3. Tác dụng dược lý.............................................................................

8

1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định.................................................................

8

1.2.5. Thận trọng........................................................................................

8

1.2.6. Liều lượng và cách dùng.................................................................

8

1.2.7. Tương tác thuốc..............................................................................

9


1.2.8. Tác dụng không mong muốn.........................................................

9

1.2.9. Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường

ọ

1.3.

Một sô nghiên cứu về bào chế gliclazid......................................

10

1.3.1. Hệ phân tán rắn gliclazid - |3- cyclodextrin..................................

10

1.3.2. Hệ cốt thân nước.............................................................................

[1

1.3.3. Hệ cốt sơ nước.................................................................................

12

1.3.4. Viên nang m ềm ..............................................................................

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ....................................


15


2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm............................

15

2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết b ị....................................................

15

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm................................................................

16

2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét..................................................

20

2.2.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn của dung dịch gliclaád trong

20

môi trường đệm phosphat pH 7.4
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng gliclazid từ viên đốichiếu...........
2.2.3. Lựa chọn tá dược và quy trình bào chế viêngliclaád tác dụng

22
23


kéo dài
2.2.4. . Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên gliclaãd tác

28

dụng kéo dài

PHẦN n i: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT ..............................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

38


BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CAP

Cellulose acetat phthalat

CT

Công thức

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC


Hydroxy propyl methyl cellulose

LGVV

Lực gây vỡ viên

MgSt

Magnesi stearat

PVP

poly vinyl pyrroliđon

SKD

Sinh khả dụng

TDKD

Tác dụng kéo dài

TD

Tá dược


ĐẶT VÂN ĐỂ
Trong những năm gần đây, khi nền kinh tế ngày càng phát triển, mức

sống của người dân ngày càng được nâng cao thì nguy cơ mắc các bệnh về tim
mạch, lao phổi, HIV/AIDS, đái tháo đường...có xu hướng tăng lên ở nhiều
nước trên thế giới cũng như ở nước ta. Đái tháo đường là một bệnh mạn tính
gây ra bởi sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn
chuyển hóa hydro cacbon; bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường
huyết mạn tính và các rối loạn chuyển hóa [6]. Từ đó cho thấy bệnh nếu
không được điều trị sẽ gây ra các biến chứng rất nguy hiểm có thể dẫn đến tử
vong. Do đó đòi hỏi phải dùng thuốc dài ngày nên khả năng quên thuốc, dùng
sai thuốc, tuân thủ điều trị kém... của người bệnh là rất lớn. Dạng qui ước lại
dễ gây dao động nồng độ dược chất trong máu mạnh nên nguy cơ bị tác dụng
phụ của bệnh nhân cao. Dạng bào chế TDKD sẽ giúp bệnh nhân thuận tiện
trong sử dụng, giảm phiền hà khi dùng thuốc đồng thời giảm được tác dụng
phụ, tăng SKD của thuốc.
Gliclazid là thuốc chống đái tháo đường týp II nhóm sulíònylure có tác
dụng chủ yếu là kích thích tế bào p tuyến tụy giải phóng insulin, có thời gian
bán thải trung bình, nhưng lại dễ gây hạ đường huyết quá mức. Gliclazid bào
chế dạng TDKD cho phép kiểm soát tốt sự giải phóng dược chất đem lại hiệu
quả điều trị cao.
Hiện nay trên thế giới dạng bào chế gliclazid TDKD đã và đang tiếp tục
được nghiên cứu rất nhiều. Trên thị trường Việt Nam cũng xuất hiện rất nhiều
chế phẩm TDKD có chứa gliclazid nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản
xuất, Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận nào về dạng thuốc này.
Vì vậy, để hướng tới bào chế viên nén gliclazid TDKD có thể ứng dụng vào
thực tiễn trong nước, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào chế viên nén
gliclazid tác dụng kéo dài” với mục tiêu sau:
- Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclaiid 80 mg TDKD 12 giờ.
- Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng
gliclaĩid ra khỏi viên nén TDKD.
- Lựa chọn công thức tối ưu để bào chếviên nén glỉclazid TDKD.


1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1 .1 .

s ơ L ư ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

1.1.1. Khái niệm [5]
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm
duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, nâng cao hiệu quả
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn.

%Cp

A

Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu từ các dạng thuốc

c - Dạng giải phóng có kiểm soát

A - Thuốc quy ước
B - Dạng nhắc lại

D - Dạng giải phóng kéo dài

1.1.2. Ưu điểm, nhược điểm của thuốc TDKD [5], [9]
*


Ưu điểm:
-

Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được

giao động nồng độ máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong
muốn của thuốc.

2


- Giảm số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc bỏ thuốc...
do đó người bệnh dễ tuân thủ theo chế độ liều đã chỉ định, giúp nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc. Điều này có ý nghĩa trong nhiều bệnh mạn tính, kinh
niên hoặc những thuốc phải dùng nhiều lần trong ngày.
- Nâng cao được SKD của thuốc do được hấp thu đều đặn triệt để hơn,
phát huy được tối đa tác dụng.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh
nhân.
*

Hạn chế:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hoặc không

dung nạp thuốc thì không thải trừ thuốc nhanh ra khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất bào chế
được dưới dạng TDKD.
- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ
thuộc vào nhiều yếu tố nên nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những

thay đổi sinh học ở từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng
so với ý đồ thiết kế ban đầu.
1.1.3. Phân loại thuốc TDKD [5], [9]
- Thuốc giải phóng kéo dài (extended - release) là những chế phẩm có
khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn dể duy trì
nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release) duy trì nồng độ
dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release) tốc độ giải
phóng dược chất được kiểm soát theo một chương trình thòi gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release) dược chất được giải phóng
ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong
máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định.

3


I

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release) dược chất giải phóng
phần lớn tại nơi điều trị.
1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc TDKD [5], [9]
- Giải phóng theo cơ chế khuyếch tán.
- Giải phóng theo cơ chế hòa tan.
- Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion.
- Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Trong khóa luận này, chúng tôi chỉ đề cập đến một số đặc điểmcủa viên
nén TDKD dạng cốt dùng qua đường tiêu hóa giải

phóng dược chất theocơ


chế hòa tan.
*

Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc

vói sáp hay chất béo, sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong
đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Dược chất phân tán trong cốt

Thòi điểm ban đầu

Thòi điểm t

Hình 2: Mô hình hệ cốt ăn mòn
Với cốt thân nước:
- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà
tan trong nước: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC...
- Bào chế: dược chất được trộn vói tá dược và dập thành viên nén.

4


- Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt qua các bước sau:
+ Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
+ Polỵme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá
trình giải phóng dược chất.
+ Môi trường hoà tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt
hoà tan dược chất và cốt.

+ Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trường
bên ngoài.
- Sự khuỵếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:
- = — A(Cs - C )
dt
h
5
Trong đó:

D: hệ số khuyếch tán của dược chất
H: bề dày khuyếch tán
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ vói môi trường hòa tan
c s: nồng độ bão hoà dược chất
C: nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan

Như vậy, quá trình giải phóng của cốt thân nước phụ thuộc vào bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất - tá dược, pH và nồng độ ion trong đường tiêu hoá...
Cốt sơ nước ăn m òn:'
- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước: các sáp và các tá dược béo
(alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hoá...), các polyme
ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP).
- Quá trình giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men thuỷ
phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hoá hoặc bậc thang pH đường tiêu hoá.
Sự giải phóng dược chất không tuân theo động học bậc không nên khó đạt
được nồng độ hằng định trong máu.
- Phương pháp bào chế: phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt, dập viên.

5



+ Với tá dược béo: phối hợp dược chất vào tá dược đã đun chảy, để
nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương pháp phun đông tụ.
+ Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích
hợp.
-

Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất và tốc độ giải

phóng dược chất: tá dược tạo cốt, tỉ lệ dược chất và tá dược, các yếu tố ngoại
môi như pH, hoạt động của hệ men đường tiêu hoá, kích thước tiểu phân dược
chất, các yếu tố của kỹ thuật bào chế.
1.1.5. Đặc điểm của dược chất dùng để bào chế dạng thuốc TDKD [5], [9]
-Y êu cầu của dược chất:
Có giói hạn an toàn rộng.
Thời gian bán thải thích hợp từ 2 đến 8 giờ.
Dược chất có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dạng thuốc TDKD
Hấp thu tốt theo đường uống.
Không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể.
- Không sử dụng những dược chất sau để bào chế dưới dạng TDKD:
Liều đơn cao và chính xác.
Phạm vi điều trị hẹp.
Sự hấp thu biến thiên theo ống tiêu hoá.
- Những dược chất đã được sử dụng để bào chế thuốc tác dụng kéo dài:
Tim mạch: nifedipin, captopril, propranolol hydroclorid, diltiazem...
Giảm đau, chống viêm hạ sốt: ketoproíen, ibuproíen, diclofenac...
Hen phế quản: theophyllin, salbutamol....
Kháng histamin: chlopheniramin....
Đái tháo đường: gliclazid, glipizide.....
1.2. GLICLAZID
1.2.1. Công thức và tính chất hoá lý [2], [11], [24]


6


- Công thức cấu tạo:

Gliclazid
- Công thức phân tử: C|5H2|N30 3S.
- Khối lượng phân tử: 323,41.
- Tên khoa học: l-(3- Azabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl)-3-(p- tolylsulfonyl)urea.
- Phân loại: gliclazid là thuốc chữa đái tháo đường nhóm sulíonylure thế hệ 2.
- Tính chất lý hóa:
Gliclazid ở dạng tinh thể màu trắng hoặc bột kết tinh trắng, không mùi,
không vị.
Gliclazid tan tốt trong chloroíòrm, dichloromethan; tan vừa trong aceton,
tan ít trong alcol, hầu như không tan trong nước.
- Bảo quản: theo quy định của thuốc độc bảng B.
1.2.2. Dược động học [2], [14], [17], [20]
Gliclazid hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh của thuốc
trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 2 - 4 giờ đối với dạng thuốc quy
ước. Gliclazid sẽ hấp thu chậm hơn khi dùng ở dạng TDKD, đạt nồng độ tối
đa trong huyết tương sau 6 giờ, nồng độ dược chất khá hằng định trong máu
trong khoảng 24 giờ.
Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương 85 - 94 %. Gliclazid
chuyển hoá ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính. Thuốc chưa
biến đổi và các chất chuyển hoá đào thải chủ yếu qua nước tiểu 60 - 70 %;
khoảng 1 0 - 2 0 % qua phân ở dạng đã chuyển hoá. Thời gian bán thải của
gliclazid khoảng 10 - 12 giờ.

7



1.2.3. Tác dụng dược lý [2], [14], [17], [20]
Thuốc có tác dụng kích thích tế bào ị3 tuyến tuỵ giải phóng insulin. Vì
vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh khi tụy còn khả năng sản xuất insulin
và có thể iàm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải hormon này
ở gan.
1.2.4. Chỉ định, Chống chỉ định [2], [20]
*

Chỉ định
Đái tháo đường không phụ thuộc insulin typ 2 mà chế độ ãn kiêng đơn

thuần không kiểm soát được glucose - huyết.
Gliclazid nên dùng cho người cao tuổi bị đái tháo đường.
*

Chống chỉ định
Không được dùng gliclazid cho các trường hợp sau:
- Đái tháo đường phụ thuộc insulin ( typ 1 ).
- Hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường.
- Suy gan nặng, suy thận nặng.
- Có tiền sử dị ứng với sulíonamid và các sulfonylure khác.
- Phối hợp vối miconazol viên.
- Nhiễm khuẩn nặng hoặc chấn thương nặng, phẫu thuật lớn.

1.2.5. Thận trọng [2], [20]
Trong khi dùng gliclazid vẫn phải theo chế độ ăn kiêng. Điều đó sẽ giúp
gliclazid phát huy tác dụng tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết, cần phải
điều chỉnh liều của gliclazid cho thích hợp. Trong trường hợp suy thận, suy

gan, cần phải giảm liều.
1.2.6. Liều lượng và cách dùng [2], [17], [20]
Liều gliclazid phải phù hợp cho từng trường hợp cụ thể và phải dựa theo
lượng đường huyết của người bệnh.
- Thường dùng 80 mg/ngày và tối đa là 320 mg/ngày.
- Bắt đầu dùng với liều: 40 - 80 mg , rồi tăng dần nếu cần.

8


- Trong đa số trường hợp: Uống 160 mg/ngày.
Uống trong bữa ăn sáng.
1.2.7. Tương tác thuốc [2], [20]
Sự phối hợp của một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ
đường huyết của gliclazid:
- Một số thuốc có khả năng làm tăng tác dụng hạ đường huyết của
gliclazid như thuốc chống viêm không steroid (đặc biệt là aspirin), sulíamid
kháng khuẩn, coumarin, thuốc chống đông máu, thuốc chẹn p, điazepam,
tetracyclin, cloramphenicol, cloĩibrat, miconazol viên, uống rượu cũng có thể
làm tăng tác dụng hạ đường huyết của gliclazid.
- Một số thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết của gliclaád:
barbituric, corticosteroid, thuốc lợi tiểu, thuốc tránh thai uống....
1.2.8. Tác dụng không mong muốn [2], [17], [20]
Tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua.
> Hay gặp:
- Thần kinh trung ương: Đau đầu.
- Tiêu hoá: Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn.
- Da: Phát ban.
> ít gặp:
- Rối loạn máu (thường hồi phục): Giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt,

giảm bạch cầu, thiếu máu.
- Da: Phản ứng da, niêm mạc, tái xanh.
- Thần kinh trung ương: Trạng thái lơ mơ, vã mồ hôi.
- Tim mạch: Tăng tẩn số tim.
- Tiêu hoá: Nôn, đói cồn cào.
1.2.9. Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazỉd có trên thị trường

9


Bảng 1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường
Dạng
bào chế

Tên biệt dược

Hãng sản xuất

Hàm lượng

Diabrezide®

Molteni, Ý.

80 mg

Diabezidum®

Jelfa, Jelenia Góra


Viên
qui ước

Viên

80 mg

Hà Lan.
ICA

Zidenol®

80 mg

Pharmaceuticals.

Gliclazid tablets BP

Micro labs limited,

Diabesulí

Ấn Độ.

Novadiab

Nova argentia, Italy.

80 mg


Diamicron® MR

Servier, Pháp.

30 mg

Diamicron®

Servier, Pháp.

80 mg

Azukon® MR

Torrent Phar.Ltd

80 mg

Azukon® M

Torrent Phar.Ltd

Diaprel®

Servier, Hà Lan.

80 mg

Diaprel®MR


Servier, Hà Lan.

30 mg

80 mg

Gliclazid: 80 mg
Metíormin: 500 mg

TDKD

Global pharma,
30 mg

Emicron®

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN

Ấn Độ

cứu VỂ BÀO CHẾ GLICLAZID

1.3.1. Hệ phân tán rắn gliclazid - p-cyclodextrin
Gliclazid là một dược chất không tan trong nước, chính vì vậy để tăng độ
tan của gliclazid, p. York và cộng sự [12] đã tiến hành tạo hệ phân tán rắn
gliclazid với Ị3-cyclodextrin và nghiên cứu cấu trúc của hệ này:

10



- Hệ phân tán rắn gliclazid - (3-cyclodextrin (1:2) được bào chế như sau:
gliclazid hòa tan trong m ethanol, ị3-cyclodextrin hòa tan trong nước. Phối hợp
hai dung dịch với nhau kết hợp khuấy trộn ở nhiệt độ phòng (25°c ± 2) trong
48h tạo kết tủa phức, lọc nhanh qua màng lọc 0,22 ỊLim lấy tủa, rửa tủa bằng
dung dịch methanol lạnh, thu được phức gliclazid - P-cyclodextrin.
- Sử dụng các phương pháp HPLC, phân tích nhiệt, phổ chiếu xạ tia X để
phân tích cấu trúc hệ phân tán rắn đã bào chế được. Kết quả đã chỉ ra cấu trúc
của hệ phân tán rắn như sau: mỗi phân tử gliclaád liên kết với 2 phân tử Pcyclodextrin ở vị trí vòng benzen và nhóm azabicyclooctyl. Cấu trúc này của
hệ phân tán rắn cũng đã cho thấy có sự tương tác riêng giữa nhóm cacbonyl
của gliclaád vói một phân tử P-cyclodextrin và nhóm suíonỵl với 2 phân tử Pcyclodextrin. Nhờ đó mà hệ phân tán rắn tạo thành có khả năng tan tốt trong
nước hon so với gliclazid nguyên liệu.
1.3.2. Hệ cốt thân nước
>T. w . Hermann và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên
nén gliclazid TDKD với tá dược kéo dài maltodextrin, HPMC cùng các tá
dược: lactose, Kolliđon SR, talc, MgSt. Kết quả cho thấy:
- Dược chất giải phóng từ các viên tạo thành rất chậm (sau 8 giờ chỉ có
khoảng 70% dược chất giải phóng ra khỏi viên).
- Khi sử dụng tá dược maltodextrin viên giải phóng chậm hơn là sử dụng
tá dược HPMC với cùng tỷ lệ trong viên.
- Khi thay đổi độ dài mạch đường maltodextrin thì tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi viên cũng thay đổi.
- Khi tăng tỷ lệ Kollidon SR (80% vinyl acetat; 19% PVP; 0,8% natri
lauryl sulfat; 0,2% colloidal Silicon dioxid) cũng làm chậm sự giải phóng dược
chất ra khỏi viên.

11


>V õ Thụy cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp [7], [8] đã tiến
hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 30 mg giải phóng kéo dài có

khung thân nước từ một số polyme và các tá dược như MgSt, arosil bằng
phương pháp dập thẳng. Thiết kế công thức bằng cách sử dụng phần mềm
Design-Expert VÓ.06, phần mềm INForm v3.4 kết quả cho thấy:
- Đã đánh giá được ảnh hưởng của polyme và arosil đến quá trình giải
phóng dược chất ra khỏi viên. Chỉ có polyme là có ảnh hưởng lớn đến sự giải
phóng dược chất trong khi arosil không có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất và
tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên.
- Đã tìm ra được công thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30 mg TDKD có
sự giải phóng hoạt chất in vitro trong những điều kiện xác định là tương
đương với viên đối chiếu Diamicron.
1.3.3. Hệ cốt sơ nước
Enose. A. Amo và cộng sự [13] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên
nén phối hợp metíòrmin - gliclaziđ TDKD với các tá dược Eudragit NE30D,
Colloidal anhydrid silica, calci hydro phosphat, PVP, MgSt bằng phương pháp
xát hạt ướt nhằm mục đích:
- Phối hợp hai thuốc chống đái tháo đường có cơ chế tác dụng khác nhau
để tăng hiệu quả điều trị bệnh.
- Giảm số lần dùng thuốc metíormin do thòi gian bán thải của metíormin
là rất ngắn t 1/2=l,5 - 4,5 giờ.
Viên tạo thành được đánh giá theo quy định của dược điển Ấn Độ:
- Các đặc tính: độ rã, độ bở, độ cứng, độ đồng đều khối lượng.
- Thử nghiệm độ hòa tan: Trong môi trường đệm phosphat pH 7,4; tốc độ
quay 50 vòng/phút; t° = 37°c ± 2; định lượng dược chất giải phóng bằng
HPLC.
- Định lượng hàm lượng metíormin và gliclazid có trong viên bằng HPLC.
Kết quả cho thấy:

12



- Khi hàm lượng Eudragit NE30D trong viên từ 9% đến 13,45% viên tạo
thành dễ dàng và đạt được các tiêu chuẩn quy định trong dược điển Ân Độ về
viên nén gliclazid.
- Hàm lượng Eudragit NE30D có trong viên càng lớn viên giải phóng càng
chậm nhưng nếu lớn hơn 13,45% viên nén sẽ không được tạo thành do khi sử
dụng Eudragit NE30D ở nồng độ cao sẽ làm các cho hạt dính vào nhau và khó
sấy khô đến độ ẩm thích hợp.
1.3.4. Viên nang mềm
Hong và cộng sự [16] đã tiến hành nghiên cứu bào chế thành công viên
nang mềm gliclaziđ từ các tá dược: PEG 400, PEG 4000, tween 20, glycerin
với vỏ nang là gelatin. Viên tạo thành được so sánh với viên Diamicron in
vitro và in vivo:
- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường pH 1,2; 4,0; 7,2.
- In vivo: tiến hành nghiên cứu trên 16 người Hàn Quốc tình nguyện, khỏe
mạnh.
Kết quả thu được:
- Trong môi trường pH 7,2 cho thấy viên nang và viên Diamicron có tốc độ
giải phóng dược chất là tương đương nhau. Tuy nhiên trong môi trường pH
1,2; 4,0 thì viên nang giải phóng nhanh hơn so với viên Diamicron.
- Các số liệu về in vivo (AƯC, Cmax) cho thấy viên nang và viên Diamicron
là không có sự khác nhau. Tuy nhiên thòi gian đạt nồng độ đỉnh (tmax) trong
huyết tương của viên nang nhỏ hơn so vói viên Diamicron. Điều này được giải
thích là do dược chất giải phóng từ viên nang nhanh hơn so vói viên
Diamicron trong dạ dày
❖

Trong một nghiên cứu khác, F. K. Glowka và cộng sự [14], [23] đã

tiến hành nghiên cứu SKD hai dạng chế phẩm trên thị trường chứa gliclazid:
- Viên quy ước: Diabezid 80 mg (Jelfa, Balan), Diabrezide 80 mg

(Molteni, Italia).

13


- Viên kéo dài: Diaprel 80 mg (Servier, Balan).
Quá trình tiến hành:
- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường HC1 0,1 M với
thiết bị cánh khuấy. Mẫu được định lượng bằng phương pháp đo ƯV ở bước
sóng 230 nm.
- In vivo: thực hiện nghiên cứu trên những người tình nguyện từ 20 đến 37
tuổi, sau đó lấy mẫu máu tại các thời điểm khác nhau theo quy định, tiến hành
xử lý và phân tích mẫu.
Kết quả thu được:
- Viên quy ước rã rất nhanh (khoảng 8 phút), khi tiến hành thử nghiệm hòa
tan nhận thấy viên này trong 15 phút đầu đã giải phóng trên 40% dược chất,
sau 4 giờ viên giải phóng được trên 70% do đó nồng độ gliclazid trong huyết
tương tăng nhanh và chỉ khoảng 5 giờ sau khi uống, thuốc đã đạt nồng độ đỉnh
(khoảng 3,5 mg/1) nồng độ này duy trì trong khoảng thời gian 4 - 6 giờ sau đó
nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giảm nhanh chóng.
- Trái lại, viên kéo dài rã chậm hơn (khoảng 58 phút), sau 4 giờ thì chỉ có
khoảng 9% dược chất được giải phóng ra khỏi viên. Kết quả thử nghiệm in
vivo cũng cho thấy, với viên kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương chậm hơn (khoảng 13 giờ sau khi uống), Cmax = 0,7 mg/1, nồng độ này
duy trì ổn định trong máu trong vòng 24 giờ.

14


PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
Nguyên vật liệu

>

Bảng 2: Nguyên vật liệu
STT Nguyên vật liệu và hoá chất Nguồn gốc

Theo tiêu chuẩn

1

Gliclazid

Trung Quốc

CP2000

2

HPMC E6

Trung Quốc

BP2000

3

Lactose


Trung Quốc

Eur.Ph 2000

4

Talc

Trung Quốc

BP 1998

5

Magnesi

Pháp

USP24

6

PVP

Đài loan

BP 2000

7


Ethanol

Việt Nam

DĐVN III

8

Methanol

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

9

Kali dihydro phosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

10

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học


11

Acetonitrile

Mecrk (Đức)

HPLC

12

Nước cất

Việt Nam

DĐVN III

>

Trang thiết bị
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius ( Đức).
- Cân phân tích, cân kĩ thuật Sartorius.
- Máy đo độ cứng ERWEKA.
- Tủ sấy Heraeus.
- Máy siêu âm ULTRASONIC LC60H.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI.
- Máy đo PH: Eutech PH510.

15



- Máy thử hòa tan Vankel-Varian 7010.
- Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMATEST PTFT 20E.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finnigan
của Mỹ).
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Bào chế viên nén
Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 300 viên.
- Nghiền, rây nguyên liệu qua rây 250.
- Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng.
- Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem nhào ẩm với lượng vừa đủ dung
môi (nước hoặc cồn), sau đó xát hạt qua rây 1 mm, hạt được sấy ở nhiệt độ
60°c trong khoảng 15 phút.
- Sửa hạt: hạt được sấy ở trên được sửa qua rây 0,8 mm, sấy tiếp ở 60°c
đến khi đạt độ ẩm < 3%.
- Dập viên: hạt sau khi sấy đạt độ ẩm đem trộn với tá dược trơn. Dập
viên chày cối có đường kính (ị)8 mm, khối lượng trung bình viên 140 mg.
2.1.2.2. Phương pháp khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của viên nén
gliclaiid TDKD
* Độ cứng: thực hiện trên máy đo độ cứng EWERKA.
* Độ bở viên [22]: thực hiện trên máy đo độ bở. Cân một lượng chính
xác khoảng 6,5 g viên nén (ni!), số vòng quay 100 vòng. Làm sạch bụi, cân
khối lượng viên còn lại (m2). Tính độ bở X (% ) theo công thức:
m, —m,
X = —!— 2~ x 100%

ntị

Tiêu chuẩn: yêu cầu dưới 1%.

* Phương pháp thử độ đồng đều khối lượng [1]: Cân 20 viên, tính khối
lượng trung bình viên. Cân từng viên, so sánh với khối lượng trung bình. Tiêu

16


chuẩn: không quá 2 viên có khối lượng lệch ra ngoài khoảng quy định và
không có viên nào chênh lệch quá gấp hai lần độ lệch tính theo tỷ lệ phần
trăm (phần trăm chênh lệch khối lượng với viên nén thực nghiệm là ± 7,5%).
*

Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén

glicỉaiid TDKD [11 ỉ
Tiến hành trên máy thử độ hòa tan Vankel-Varian 7010:
s Điều kiện:
Máy cánh khuấy.
Tốc độ quay: 100 ± 1 vòng/phút.
Môi trường: 900 ml môi trường đệm phosphat pH 7,4.

Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.
Thời gian lấy mẫu: 1 giờ, 2 giờ, 3giờ, 4 giờ, 5 giờ, 6 giờ, 7 giờ,
8 giờ. Tại mỗi thòi điểm lấy mẫu hút 10 ml dịch hòa tan, lọc qua giấy lọc và
bù lại bằng 10 ml môi trường. Lấy 7 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50
ml, thêm đệm phosphat pH 7,4 cho vừa đủ.
Đo quang tại bước sóng 225 nm và 290 nm. Tính hiệu số độ
hấp thụ rồi so sánh với chuẩn.
s Tiến hành:
- Mẫu thử: cân chính xác khối lượng viên và thử độ giải phóng dược
chất từ viên theo các điều kiện đã được mô tả ở mục trên.

- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 50 mg gliclazid chuẩn, cho vào
bình định mức 25 ml, thêm khoảng 20 ml methanol, siêu âm 15 phút, bổ sung
methanol đến vạch. Lấy 1 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml,
thêm đệm phosphat pH 7,4 đến vạch, lắc đều.
- Mẫu trắng: môi trường đệm phosphat pH 7,4.
s Cách tính kết quả: nồng độ gliclaãd trong mẫu thử ở lần hút thứ n được
tính theo công thức:

17


V

c n = c n0ft + —
y x Cn-1.
Trong đó:

c„: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|j.g/ml).
Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|ng/ml).
V0: Thể tích dịch đã hút.
V: Thể tích môi trường hòa tan.

c„. |I Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 ([J.g/ml).
Với c„0được tính theo công thức:
_

ADnOn
AD0

IS


ADn0= Dn0225 - Dn0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch thử.
AD0= D0225 - D0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
C0: Nồng độ dung dịch chuẩn.
K: Hệ số pha loãng.
Từ đó tính được % gliclazid giải phóng từ viên.
* Phương pháp định lượng [11 ĩ
Sử dụng phương pháp HPLC.
s Điều kiện:
Cột chạy: cột thép không ri C8 (25 cm X 4 mm).
Pha động: là hỗn hợp gồm acetonitril và nước (tỉ lệ 45 : 55).
Tốc độ dòng: 0,9 ml/phút.
Detector tử ngoại X = 235 nm.
Thể tích tiêm: 20 |nl.
s Tiến hành:
-

Mẫu thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành

bột. Lấy một lượng bột chứa khoảng 0,4 g gliclazid cho vào bình định mức
100 ml, thêm 90 ml acetonitril, siêu âm 1 giờ, bổ xung acetonitril đến vạch,
lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu, lấy 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức

18


100 ml, thêm hỗn hợp acetonitril và nước cất (2 : 3) đến vạch, lắc đều, lọc qua
màng 0,45 ịim.
-


Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg gliclazid cho vào bình định

mức 100 ml, thêm 5 ml acetonitril hoà tan hết dược chất, thêm hỗn hợp
actonitril và nước cất (2:3) đến vạch, lọc qua màng 0,45 um.
s Hàm lượng % gliclazid trong viên được tính theo công thức:

Trong đó:

m .A.Sc
G: Hàm lượng % gliclazid trong viên.
D: Khối lượng trung bình của viên.
mc: Khối lượng gliclazid chuẩn,
m: Khối lượng bột cân.
s t: Diện tích píc của dung dịch thử.
Sc: Diện tích píc của dung dịch chuẩn.
A: Hàm lượng % gliclazid ghi trên nhãn,
k: Hệ số pha loãng.

2.I.2.3. Thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén
gliclazid TDKD [3], [21].
Các thí nghiệm được bố trí theo phương pháp mạng đơn hình (simplex
latice) với sự trợ giúp của phần mềm MODDE - 5.0.
*

Phương pháp so sánh hai đồ thị giải phóng dược chất in vitro

Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất
được tính như sau:
-0 ,5


.100

1

1
£

Trong đó:

______ 1

/ 2 = 50-lg [i + i . y ^ - r , ) 2

n: Số điểm lấy mẫu thử.
R„ Tt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử.

19


Giá trị f2 = 50 - 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau. Nếu f2 = 100 hai
đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn, nếu f2 = 50 thì 2 đồ thị có sự sai khác
trung bình tại mỗi thời điểm là 10%.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn dung dịch gliclazỉd trong môi
trường đệm phosphat pH 7,4
2.2.1.1 Quét phổ tìm bước sóng cực đại
Do gliclazid rất khó tan trong nước cũng như trong môi trường đệm
phosphat pH 7,4 nên dùng methanol làm dung môi hoà tan sau đó pha loãng
bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,4.
Tiến hành: Cân 50 mg gliclazid cho vào bình định mức 25 ml cho

methanol vào, siêu âm 15 phút, thêm methanol đến vạch, lắc đều. Lấy 1 ml
dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, cho đệm phosphat pH 7,4 đến vạch.
Từ dung dịch trên pha thành dung dịch gliclazid có nồng độ khoảng 10 |ng/ml.
Quét phổ ở bước sóng từ 200 nm đến 400 nm. Kết quả được mô tả ở hình 3:

VVavelength (nm)

Hình 3: Phổ của dung dịch glicìazid trong đệm phosphat pH 7,4
20