Ml — w .
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ QUỲNH NGA
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET OMEPRAZOLE
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIÊP Dược SỸ KHOÁ 2000 - 2005)
Nsửời4u(ơnzjỉđn : TS. Nguyễn Đăng Hoà
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : 3/2005 - 5/2005
HÀ NỘI, 5/2005
ìf i íffi
J H Ờ 3 @ c Á M Ơ Q l
J h ờ i ¿ tầ u tiê u eu t dein. bìuf fẢ ỉỉm iị. etìnỊ ổn. oltíĩn th à n h / là sâ tt
iắe tối tinh/ (ỊỈáo TS. Nguyễn Đăng Hòa, ntỊùòỉ đã tận tình
(Lẫn. !%ù
íỊÌúp
ĩtõ VIÌI
m òi
qjuả trình, ỉhưe. hiên. Ultoá
luận, nàụ
Sm. <*ìn ehản. ỉ/lìm ít oáttt ổn. tíuìiỊ tfiáo PGS.TS. Nguyên
Văn Long, Th.s Nguyễn Trần Linh , oáe ỉ/tíìi/ eô- tịìtìo, eátt
hô oỏtuỊ uítản oìèít bề- utôtt hào eh ỉ iià eáe han etituỊ thưa hiên.
Ulttìá luân. ti'í)iKj hò môn (Tã (fiúp ỉtõ ¿tể em lioỉiti tíùmli Ulioú
luân. này,.
¿Uti gìn Í/lít í (ìì ('ííiti ổn. tổ i iâ t eĂ eáe. ilu ỉụ í‘ồ ụ iá o , các oán
bà eôutỊ ttỉtâ tt niêu <Dai hjỌa n ) u ’Ợe, 'JÔCL (ìíò i. ¿tã iLạụ, (lo, t'h í
hÁO- ú ù t/iú p ỉĩõ’ ent trtìtHỊ 5 Itỉtíii ho e tiù ’a (¡na.
( ị u ế i (‘ùm / em xtít eẵtti ổn. ụia ĩĩĩttíi, ítíỊiiĩíì thân, tià ban b ỉ
¿tã Ítíêít ỉtòníỊ niên, tạo- m oi (Tiền l-iìèti ỊỊỈtíp vm OỈÙKỊ lm ’Ố4i irêtt

eon íTtiotu/ (Tã OỈKÌH.
Hà Nội, ngày 26 tháng 5 năm 2005
Sinh viên
(KạutỊỈn. vTíù Qiiụitíi (H(Ịti
K Ý H IỆU C H Ữ V IẾ T T Ắ T
- %: Phần trăm.
- DBP: Dibutyl phtalat.
- EtOH: Ethanol.
- MeOH: Methanol.
- PVP: Polyvinylpyrrolidon.
- CT: Công thức.
- HPLC: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. ư u - nhược điểm của pellet 2
1.1.3. Thành phần tá dược trong pellet 3
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 3
1.1.5. Bao màng pellet 5
1.1.6. Đánh giá chất lượng pellet 7
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOLE 8
1.2.1. Cấu trúc hoá học 8
1.2.2. Tính chất và độ ổn định 8
1.2.3. Đặc tính dược động học 9
1.2.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng 10
1.2.5. Chỉ định 10
1.2.6. Tác dụng khong mong muốn 10
1.2.7. Tương tác thuốc 11

1.2.8. Các dạng bào chế và liều lượng 11
1.2.9. Các phương pháp định lượng omeprazole 12
Phần II: THựC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả 13
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 13
2.1.1. Nguyên liệu 13
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu 13
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm 14
2.2. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 23
2.2.1. Phương pháp định lượng omeprazole trong pellet 23
2.2.2. Bào chế pellet omeprazole bao tan ở một 27
Phần III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 36
3.1. Kết luận 36
3.2. Để xuất 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
Loét dạ dày - tá tràng là một bệnh khá phổ biến và có xu hướng ngày
càng gia tăng. Thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng hiện có nhiều loại, thuộc
các nhóm khác nhau. Trong đó có omeprazole, là một thuốc ức chế bơm
proton, có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydrocloric, được sử dụng
kết hợp vói các thuốc khác, trong nhiều phác đồ điều trị viêm loét dạ dày - tá
tràng, mang lại hiệu quả điều trị cao.
Các biệt dược có chứa omeprazole, đang lưu hành trên thị trường Việt
Nam, chủ yếu được bào chế dưới dạng nang cứng hay viên nén đi từ hạt hoặc
pellet omeprazole bao tan ở ruột. Việc bào chế nang cứng hay viên nén
omeprazole, trên cơ sở pellet bao tan ở ruột, có nhiều ưu điểm hơn viên nén
bao tan ở ruột. Sau khi uống, viên nén hoặc nang bào chế từ pellet bao tan
trong ruột sẽ rã và giải phóng các pellet ở dạ dày, do có kích thước nhỏ, pellet
dễ dàng đi qua môn vị, xuống ruột non khá đều đặn, khắc phục được hiện
tượng dồn liều, đồng thời làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Hiện tại, các chế phẩm nang cứng omeprazole được sản xuất trong

nước, đều được đóng nang từ pellet omeprazole bao tan ở ruột, nhập khẩu của
nước ngoài. Đã có một vài xí nghiệp Dược phẩm, nhập bột nguyên liệu
omeprazole, để tự sản xuất pellet omeprazole bao tan ở ruột, nhằm giảm giá
thành, nhưng chưa thành công. Có lẽ vì omeprazole là một dược chất rất
không ổn định, rất nhạy cảm vói ẩm, nhiệt và dung môi, là những yếu tố
không thể tránh khỏi trong quá trình bào chế pellet.
Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu bào chế pellet omeprazole” với mục tiêu:
Bước đầu lựa chọn được thành phần công thức và phương pháp bào chế
pellet omeprazole bao tan trong ruột, Ổn định được dược chất trong quá trình
bào chế.
ì
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET
1.1.1. Khái niệm
Pellet là các “hạt thuốc nhỏ” có hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường
có đường kính từ 0,25- 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các
tiểu phân dược chất vói các tá dược khác nhau [1].
Pellet chỉ là “sản phẩm trung gian” dùng để đóng nang hoặc dập viên.
1.1.2. Ưu - nhược điểm của pellet
Các loại viên nang hay viên nén bào chế từ pellet có ưu điểm hơn so với
viên thông thường cả về bào chế và sinh khả dụng [1]:
+ Giảm được tác dụng kích ứng tại chỗ của thuốc ồ dạ dày, do pellet dễ
phân bố đều trong dạ dày. Vói kích thước nhỏ, pellet dễ dàng đi qua môn vị
xuống ruột non, giảm được sự dao động trong tốc độ tháo rỗng dạ dày, cũng
như thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hoá, nên giảm được sự dao
động trong tốc độ hấp thụ thuốc và nồng độ thuốc trong máu.
+ Pellet bao tan ở ruột giúp khắc phục được hiện tượng dồn liều.
+ Dựa trên pellet có thể tạo được dạng thuốc tác dụng kéo dài, giải
phóng dược chất từ từ ở đường tiêu hoá, tránh được hiện tượng bùng liều.

+ Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc được thuận lọi hơn, nhất là khi
trong thành phần pellet có các dược chất tương kỵ vói nhau.
+ Pellet có khả năng tron chảy tốt, do đó dễ dàng thu được các viên
nén, viên nang có độ đồng đều cao về khối lượng và hàm lượng.
+ Tuy vậy, bào chế pellet cũng có những hạn chế như: quá trình sản
xuất một mẻ pellet thường tốn nhiều thòi gian và cần phải có thiết bị chuyên
dụng. Hơn nữa, trong quá trình bào chế pellet có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng
đến chất lượng của pellet thu được (đặc biệt là độ ổn định của dược chất và
2
khả năng giải phóng dược chất từ pellet), đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu
đầy đủ, mới có thể bào chế được sản phẩm pellet có chất lượng như mong
muốn.
1.1.3. Thành phần tá dược trong pellet
Cũng giống như các dạng thuốc rắn khác, trong bào chế pellet, tá dược
được sử dụng để:
- Tạo thuận lọi cho quá trình sản xuất.
- Tạo cho dạng thuốc có những đặc tính, tính chất như mong muốn.
Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet, về cơ bản giống như
các loại tá dược dùng cho viên nén, bao gồm: tá dược độn, tá dược dính, tá
dược chống dính, tá dược rã, tá dược điều khiển giải phóng, tá dược bao
Thành phần tá dược khác biệt so vóti viên nén là tá dược tạo cầu, là
thành phần không thể thiếu khi bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ
bột hay bằng phương pháp đùn - tạo cầu [5], [7]. Tá dược tạo cầu thông dụng
nhất là cellulose vi tinh thể (Avicel) và một số chất khác như chitosan [1].
Ngoài ra, trong thành phần của pellet còn có thể có thêm tá dược đệm,
khi cần tăng nhanh tốc độ hoà tan của dược chất là các acid yếu hay base
yếu
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
Có rất nhiều phương pháp bào chế pellet như đùn - tạo cầu, bồi dần từ
bột, bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch, phun sấy, phun đông tụ Dưới đây

xin đề cập đến 2 phương pháp sẽ được áp dụng trong khoá luận.
1.1.4.1, Phương pháp đùn - tạo cầu
Phương pháp đùn tạo cầu là phương pháp được áp dụng phổ biến nhất
trong sản xuất pellet, do hiệu suất cao, thời giản sản xuất một mẻ pellet không
3
quá dài, pellet thu được có kích thước khá đồng nhất, độ chắc cao và độ cầu
cao
Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu gồm 5 giai
đoạn kế tiếp nhau [1]:
+ Tạo khối bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược.
+ Thêm tá dược dính lỏng, nhào trộn thành khối bột đủ dẻo, đồng nhất.
+ Đùn khối bột dẻo qua sàng, có đường kính mắt sàng thích hợp thành
các sọi hình trụ và cắt đoạn nhờ máy đùn.
+ Tạo cầu các đoạn sợi hình trụ thành pellet bằng máy tạo cầu.
+ Làm khô pellet bằng thiết bị thích hợp (tủ sấy hay máy sấy tầng sôi),
sàng lấy pellet có kích thước đã định.
Phương pháp đùn tạo cầu đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng là thiết bị
đùn sợi và thiết bị tạo cầu.
Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu, có rất nhiều
các thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng của pellet như: lượng tá dược
dính lỏng, trình tự phối hợp các thành phần, thời gian nhào ẩm, thòi gian ủ
khối bột ẩm, tốc độ đùn, tốc độ tạo cầu, thời gian tạo cầu, khối lượng một mẻ
tạo cầu, nhiệt độ và phương pháp làm khô pellet Vì vậy, trong quá trình
nghiên cứu, phải xác định được các thống số trên phù hợp vói từng công thức
pellet, để thu được pellet có chất lượng mong muốn.
1.1.4.2. Phương pháp bồi lớp từ hỗn dịch
Phương pháp bồi lớp từ hỗn dịch thường được áp dụng để bào chế các
pellet có hàm lượng dược chất thấp.
Nguyên tắc chung là dược chất được phân tán trong dung dịch tá dược
dính thành hỗn dịch, sau đó hỗn dịch này được phun lên bề mặt của các nhân

chế sẵn (thường là pellet trơ - pellet không có dược chất) đang chuyển động
xáo trộn liên tục trong thiết bị bao, kết hợp với thổi gió nóng vào khối nhân
đó, dung môi bay hoi đi, để lại một lớp mỏng chứa dược chất và tá dược bao
4
quanh nhân, quá trình cứ tiếp diễn cho tới khi thu được pellet đạt được hàm
lượng dược chất theo yêu cầu [1].
Có thể thực hiện việc bồi lớp tạo pellet bằng nồi bao truyền thống, nồi
bao cải tiến hoặc thiết bị bao tầng sôi.
Phương pháp bồi lớp từ hỗn dịch cho phép tạo được pellet có độ đồng
nhất cao về kích thước và tính chất bề mặt. Thòi gian tạo pellet tương đối
nhanh, giảm được thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm và nhiệt nên có thể hạn
chế được sự phân huỷ dược chất, nhất là các dược chất không bền với ẩm và
nhiệt.
Khả năng bám dính của lớp dược chất trên bề mặt nhân, phụ thuộc rất
nhiều vào khả năng kết dính của tá dược dính đã sử dụng, vì thế, phải nghiên
cứu lựa chọn loại tá dược dính, cũng như nồng độ tá dược dính, đảm bảo được
sự bám chắc của lớp dược chất xung quanh nhân.
1.1.5. Bao màng pellet
Tuỳ theo yêu cầu về bào chế và tính chất của dược chất, pellet có thể
được bao màng để bảo vệ dược chất, hạn chế tác động bất lợi của môi trường
như độ ẩm, oxy trong không khí đến độ ổn định của dược chất trong pellet.
Hoặc bao màng pellet để điều khiển quá trình giải phóng dược chất, nhằm tạo
ra các thuốc tác dụng kéo dài. Hoặc bao màng tan ở ruột để trì hoãn quá trình
giải phóng dược chất.
- Bao màng tan ở ruột nhằm:
+ Bảo vệ dược chất, áp dụng với các dược chất bị phân huỷ trong môi
trường acid của dịch vị như enzym, kháng sinh, các thuốc ức chế bơm proton
H+/K+ATPase (lansoprazole, omeprazole, pantoprazole) [4].
+ Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng với các dược chất kích ứng mạnh
niêm mạc dạ dày như aspirin [6], các thuốc chống viêm phi steroid như

diclofenac, ketoprofen, [l].
5
+ Phát huy tối đa tác dụng của thuốc, thường áp dụng vói các thuốc có
tác dụng tại chỗ ở ruột hoặc các thuốc chỉ hấp thu ở ruột non nên cần tập trung
nồng độ thuốc cao tại vùng hấp thu [1].
- Để tạo màng bao tan ỏ ruột, người ta thường dùng các polyme có độ
tan phụ thuộc vào pH như acetyl phtalyl cellulose, polyvinyl acetat phthalat,
hydroxypropylmethyl cellulose phtalat, shellac, polyme acrylic vói các tên
thương mại như Eudragit L100, Eudragit S100,
- Màng bao tan ở ruột phải đáp ứng các yêu cầu: kháng dịch vị, dễ thấm
dịch ruột, bền vững, không độc. Vì vậy, ngoài polyme tạo màng, người ta phải
thêm vào thành phần màng bao các thành phần khác, bao gồm:
+ Chất hoá dẻo: có tác dụng làm tăng độ dẻo dai của màng bao, tránh
nứt vỡ và làm tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao. Một số
chất hoá dẻo hay dùng như dibutyl phtalat, diethyl phtalat, polyethylen glycol,
triacetin, glycerin,
+ Các chất chống dính như: talc, titan dioxyd, có tác dụng làm giảm
hiện tượng dính các pellet vói nhau khi bao, tăng độ dày màng bao.
+ Các chất làm tăng khả năng thấm nước của màng bao như natri
laurylsulfat, Tween,
+ Các chất màu được đưa vào công thức bao màng nhằm làm tăng vẻ
đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản ánh sáng để tăng độ ổn
định thuốc
- Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là
phương tiện để hình thành lớp màng bao trên nhân. Dung môi hoà tan hoặc
phân tán polyme và các chất khác, để đảm bảo thu được màng bao film liên
tục, nhẵn, có độ bền thích hợp. Các dung môi dùng trong kỹ thuật bao màng
có thể là dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol, hoặc nước.
Tuỳ thuộc vào đặc tính hoà tan của polyme tạo màng và dung môi sử dụng mà
thực hiện bao dung dịch, hay bao hỗn dịch.

6
- Thiết bị bao màng đối với pellet, thông dụng nhất là nồi bao có kèm
theo thiết bị phun dịch bao và thổi gió nóng, tốt nhất là bao pellet bằng thiết bị
bao tầng sôi.
1.1.6. Đánh giá chất lượng pellet
Để đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô mẻ,
phải kiểm tra chất lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc. Một số chỉ
tiêu cần được đánh giá bao gồm [1]:
- Phân bố kích thước pellet: pellet có kích thước càng đồng nhất càng
tốt. Để xác định kích thước pellet, đơn giản nhất là dùng rây có kích thước mắt
rây khác nhau để phân loại kích thước pellet; cũng có thể dùng kính hiển vi
quang học hoặc dùng kính hiển vi điện tử quét; cũng có thể sử dụng thiết bị
phân tích hình ảnh nhờ máy tính vói phần mềm thích hợp.
- Khối lượng riêng biểu kiến: xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt. Đây là
thông số cần thiết để tính toán khi đóng nang pellet.
- Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn. Đây là thông số cần
thiết để đảm bảo pellet không bị bở vụn trong quá trình bao màng hoặc đóng
nang.
- Độ ẩm: có thể dùng cân xác định độ ẩm nhanh hoặc sấy trong tủ sấy ở
nhiệt độ thích họp đến khối lượng không đổi và cân. Pellet phải đạt độ ẩm quy
định cho từng sản phẩm cụ thể, để đảm bảo độ ổn định của dược chất, nhất là
đối với các dược chất không bền với ẩm như omeprazole [18].
- Định lượng hàm lượng dược chất: xác định bằng phương pháp thích
hợp, pellet phải đảm bảo hàm lượng dược chất quy định.
- Xác định khả năng giải phóng dược chất từ pellet: sử dụng thiết bị thử
độ hoà tan. Đối với các chế phẩm bao tan ở ruột nói chung, pellet bao tan ở
ruột nói riêng, các Dược điển đều quy định thử 2 giờ đầu, trong môi trường
acid hydrocloric 0,1N, không được giải phóng quá 10 % lượng dược chất ghi
7
trên nhãn và sau 45 phút, trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, lượng dược

chất được giải phóng không dưới 80 % [9], [21].
- Các thử nghiệm khác: xác định mức độ đồng đều về hàm lượng dược
chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén),
giói hạn tạp chất tuỳ từng chuyên luận.
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOLE
1.2.1. Cấu trúc hoá học
Omeprazole là một thuốc chống loét dạ dày tá tràng, thuộc nhóm ức chế
bơm proton, có công thức phân tử là C17H19N30 3S, khối lượng phân tử là 345,2
và công thức cấu tạo là [9], [13], [19]:
5-methoxy-2- {[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridiny l)methyl] sulfinyl} -1H-
benzimidazole.
1.2.2. Tính chất và độ ổn định
- Omeprazole là bột trắng hoặc gần như trắng. Tan tốt trong methyl
clorid, tan một phần trong alcol và methanol. Hoà tan trong dung dịch
hydroxyd kiềm loãng [9]. Rất ít tan trong nước, độ tan trong nước ở 25 °c
khoảng 0,4 % [8].
- Nhiệt độ nóng chảy 156 °c [19].
- Omeprazole là một base yếu có pKaj = 4,2 và pKa2 = 9 và là một hợp
chất thân dầu [10], [16].
8
í
- Omeprazole rất khống bén dưới tác dộng của( hod ẩm. nhict và- ánh J
sáng. Chính vì thế, Dược điển các nước đều quy định bảo quản nguyên liệu
này trong bao bì đóng kín, tránh ánh sáng và ở nhiệt độ thấp từ 2°c - 8°c [9],
[13]. Đồng thời quy định hàm ẩm cho phép đối vói nguyên liệu rất thấp, dưói
0,5% [21] hoặc dưới 0,2 % [9]. Do đặc tính rất không ổn định dưới tác động
của nhiệt và ẩm, đây lại là hai yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình
bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chế pellet omeprazole sẽ rất khó
đảm bảo được độ ổn định của dược chất ngay trong quá trình bào chế.
- Omeprazole bị phân huỷ nhanh trong môi trường acid. Mức độ và tốc

độ phân huỷ omeprazole thay đổi theo pH của môi trường. Trong môi trường
pH 3, ờ 20°c, sau 30 phút, lượng omeprazole còn lại chỉ là 38,7 %, nhưng ở
pH 6,8, lượng omeprazole còn lại là 95 % sau 84 phút [12]. Cũng ở trong môi
trường acid (pH 4) nhưng có thêm natri clorid với nồng độ 0,025 M thì
omeprazole hầu như không bị phân huỷ [11]. Để bảo vệ dược chất tránh được
tác động phân huỷ của acid dịch vị, đảm bảo được tác dụng điều trị của thuốc,
các chế phẩm omeprazole dùng theo đường uống đều được bào chế dưới dạng
hạt hay pellet bao tan ở ruột, rồi đem đổng thành nang cứng.
- Độ ổn định của omeprazole trong hạt hay pellet bao tan ò ruột còn phụ
thuộc vào dung môi dùng bao màng và cả cấụ trúc của polyme tạo màng bao
tan ở ruột. Riedel (2005) qua nghiên cứu đã cho thấy bao bằng dung dịch
polyme trong dung môi hữu cơ gây phân huỷ dược chất ít hơn khi bao bằng
hỗn dịch polyme trong nước và tỷ lệ omeprazole bị phân huỷ còn phụ thuộc
vào số lượng nhóm chức acid có trong cấu trúc của polyme dùng bao màng tan
ở ruột [18].
- Omeprazole rất nhạy cảm với các dung môi hữu cơ. Khi tiếp xúc vói
các điều kiện không thích hợp nó sẽ chuyển sang màu tía.
1.2.3. Đặc tính dược động học
Đặc tính dược động học của omeprazole có thể tóm tắt như sau [3]:
9
- Omeprazole được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng
phụ thuộc vào liều và pH dịch vị, có thể đạt 70 - 80%.
- Thuốc gắn nhiều với protein huyết tương (khoảng 95%), được phân bố
ở các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày. Thòi gian bán thải ngắn
(khoảng 40 phút) nhưng tác dụng ức chế bài tiết acid lại kéo dài, nên mỗi ngày
chỉ cần dùng một lần.
- Omeprazole bị chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan và thải trừ nhanh
chóng, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân.
1.2.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng
- Tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế đặc hiệu và không hồi phục bơm

proton H+/K+ATPase, do tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên thuốc
tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác. Tỉ lệ liền sẹo có thể đạt 95%
sau 8 tuần điều trị.
- Cơ chế tác dụng : omeprazole là dẫn xuất của benzimidazole, khi vào
trong cơ thể, ò pH < 5 nó được proton hoá thành 2 dạng: acid sulphenic và
acid sulphenamic. Hai chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulfhydryl của
enzym H+/ K+ATPase ở tế bào thành của dạ dày, nên ức chế bài tiết acid
hydrocloric do bất kỳ nguyên nhân nào gây tăng bài tiết acid hydrocloric.
1.2.5. Chỉ định
- Omeprazole được chỉ định trong các trường hợp loét dạ dày - tá tràng
tiến triển hay đối với các trường hợp dùng thuốc kháng H2 không hiệu quả.
- Hội chứng Zollinger - Ellison và chứng trào ngược dạ dày - thực quản.
1.2.6. Tác dụng không mong muốn
Nói chung thuốc dung nạp tốt, tuy nhiên có thể gây:
- Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, táo bón hay tiêu chảy.
- Rối loạn thần kinh trung ương: chóng mặt, đau đầu, ngủ gà.
10
- Do ức chế tiết acid nên pH dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi
khuẩn phát triển nên gây ung thư.
1.2.7. Tương tác thuốc
Do ức chế Cytochrom P450, nên làm tăng tác dụng của diazepam,
warfarin, phenytoin.
1.2.8. Các dạng bào chế và liều lượng
- Các chế phẩm omeprazole đang được lưu hành ồ Việt nam dưới rất
nhiều tên biệt dược khác nhau, đã được Cục quản lý Dược cấp số đăng ký:
+ Dạng viên nang 20 mg, có các biệt dược như: Losec( Astra, Sweden),
Ome (Medopharm), Omegast (Asia Pharm), Omepar (Dee Pharma, India),
Omicap (Micro Lab Ltd, India)
+ Dạng viên nén 20 mg có các biệt dược: Lomac (Cipla Ltd, India),
Omeplus (Unimax Labs, India).

+ Thuốc tiêm 40 mg bột omeprazole (Astra, Sweden)
- Liều lượng [3]:
+ Điều trị loét dạ dày tá tràng: uống vói liều 20 - 40 mg/ngày, dùng 4
tuần nếu loét tá tràng, 8 tuần nếu loét dạ dày.
+ Điều trị trào ngược dạ dày - thực quản: uống 20 - 40 mg/ngày, uống
một lần, dùng trong thcd gian 4 -8 tuần.
+ Điều trị hội chứng Zollinger- Ellison: mõi ngày uống 1 lần 60 mg,
nếu dùng liều cao hơn 80 mg thì chia làm 2 lần mỗi ngày.
- Ngoài ra còn có dạng thuốc đạn [14] và dạng viên ngậm [22] đang
được nghiên cứu phát triển.
11
1.2.9. Các phương pháp định lượng omeprazole
Để định lượng omeprazole nguyên liệu và omeprazole trong các dạng
bào chế, phương pháp HPLC là phương pháp được ghi trong rất nhiều Dược
điển [9], [13], [21].
Phương pháp HPLC là phương pháp định lượng omeprazole được áp
dụng trong nhiều công trình nghiên cứu về omeprazole [11], [12], [14], [22].
Ngoài phương pháp HPLC, người ta còn định lượng omeprazole bằng
phương pháp đo quang phổ hấp thụ UY sau khi tạo dẫn chất [10].
12
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên liệu
Để thực hiện khoá luận này, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu như
ghi ở bảng 1.
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Omeprazole

An độ
7
Dược điến An độ
Avicel pH 101
An độ
Tiêu chuẩn dược dụng
Lactose
Đức
Tiêu chuẩn dược dụng
Polyvinylpyrrolidon
Singapore
Tiêu chuẩn dược dụng
Eudragit L 100
Đức
Tiêu chuẩn dược dụng
Methanol
Trung Quốc Tinh khiết hoá học
Ethanol
Trung Quốc Tinh khiết hoá học
Isopropanol
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Talc
Trung Quốc Tiêu chuẩn dược dụng
Magnesi carbonat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn dược dụng
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc Tiêu chuẩn dược dụng
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu

- Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech)
- Máy tạo cầu Spheriodzer - 250 (Umang pharmatech)
- Hệ thống thử độ hoà tan Vankel 7010 (Mỹ)
- Máy đo quang phổ UV-VIS (Mỹ)
- Máy bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức)
13
- Máy nhào trộn Erweka AR 400 (Đức)
- Máy đo khối lượng riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức)
- Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức)
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức)
- Máy xác định độ mài mòn và độ bở Pharma Test PTF - 20 E
- Máy đo pH Mettler Toledo
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm
2.1.3.1. Phương pháp định lượng omeprazole
Để định lượng omeprazole nguyên liệu và thành phẩm, phương pháp
được áp dụng phổ biến là phương pháp HPLC, nhưng do khó khăn về thiết bị
và kinh phí nên chúng tôi chọn phương pháp đo quang để định lượng hàm
lượng omeprazole trong pellet và đánh giá độ hoà tan của dược chất từ pellet.
Để đảm bảo độ tin cậy của phương pháp, chúng tôi đã tiến hành các thực
nghiệm sau:
* Chọn bước sóng để định lượng:
- Trong môi trường MeOH:
Pha dung dịch omeprazole có nồng độ 8,84 |ig/ml trong MeOH. Quét
phổ của dung dịch trong vùng bước sóng từ 250 - 350 nm để xác định bước
sóng hấp thụ cực đại A.max
- Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8:
Pha dung dịch omeprazole có nồng độ 11 1-Lg/ml trong dung dịch đệm
phosphat pH 6,8, quét phổ dung dịch này trong vùng bước sóng 250 - 350 nm.
Từ đó tìm được bước sóng hấp thụ cực đại À,max.
* Khảo sát sự phụ thuộc giữa nồng độ omeprazole và mật độ quang ở

bước sóng Ằnmx:
- Trong môi trường MeOH:
14
Pha các dung dịch omeprazole trong MeOH ở các nồng độ khác nhau
và đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng ^max. Từ kết quả đó
tính được hệ số tương quan R2, dựa vào phương trình hồi quy thực nghiệm và
suy ra khoảng phụ thuộc tuyến tính.
- Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8:
Pha các dung dịch omeprazole trong đệm phosphat pH 6,8 ở các nồng
độ khác nhau và đo mật độ quang ở bước sóng X,max Từ kết quả đó tính được
hệ số tương quan R2, dựa vào phương trình hồi quy thực nghiệm và suy ra
khoảng phụ thuộc tuyến tính.
* Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đối với dược chất trong phương pháp
đo quang:
- Trong môi trường MeOH:
Đo độ hấp thụ của dược chất và của tá dược trong MeOH ứng với lượng
dược chất trên tại bước sóng Ằmax để khẳng định là giá trị mật độ quang của
dược chất tại bước sóng khảo sát là độ hấp thụ của dược chất.
- Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Làm tương tự như trên
* Định lượng omeprazole trong pellet:
Các bước tiến hành:
+ Mẫu thử: Cân một lượng pellet khoảng 1,5 g, nghiền thành bột mịn,
cân chính xác khoảng 1 g bột pellet cho vào bình nón, thêm khoảng 50 ml
MeOH vào, đậy nút, lắc siêu âm khoảng 15 phút, gạn dịch MeOH vào bình
định mức 100 ml. Thêm khoảng 15 ml MeOH vào cắn, tiếp tục lắc siêu âm
khoảng 5 phút, làm như thế 3 lần, cuối cùng thêm MeOH vừa đủ đến vạch.
Hút chính xác 0,5 ml dung dịch này, cho vào bình định mức 50 ml, thêm
MeOH đến vạch, đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng hấp thụ
cực đại /Vmax nm, mẫu trắng là MeOH được giá trị Dt.

15
+ Mẫu chuẩn : cân chính xác khoảng 50 mg omeprazole, hoà tan trong
MeOH trong bình định mức 50 ml, thêm MeOH vừa đủ đến vạch (dung dịch
1). Pha loãng dung dịch 1 đến nồng độ thích hợp Cc, đo độ hấp thụ của dung
dịch này ở bước sóng hấp thụ cực đại, được giá trị Dc.
Nồng độ omeprazole trong dung dịch thử được tính theo công thức:
Q= A xQ
Đc
Trong đó:
Ct : nồng độ dung dịch thử (ng/ml).
Cc : nồng độ dung dịch chuẩn (ịig/ml).
Dc : mật độ quang của dung dịch chuẩn.
Dt : mật độ quang của dung dịch chuẩn.
Từ đó ta tính được lượng omeprazole có trong mẫu pellet đem định lượng.
2.1.3.2. Phương pháp bào chế pellet omeprazole bao tan ở ruột
Để bào chế pellet omeprazole bao tan ở ruột, trước hết, chúng tôi nghiên
cứu bào chế pellet omeprazole theo 2 phương pháp sau:
* Phương pháp đùn tạo cầu:
Thành phần tạo pellet gồm:
Omeprazole : lOg
Avicel : 35 g
Lactose : 50g
PVP : 5g
Dung môi hoà tan PVP là nước cất hoặc EtOH hoặc Isopropanol được các
dung dịch tá dược dính là dung dịch PVP/nước cất hoặc dung dịch PVP/EtOH
hoặc dung dịch PVP/ĩsopropanol.
Trình tự tiến hành: được thực hiện qua các giai đoạn như mô tả trong sơ
đồ ở hình 1.
16
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu

* Bào chế pellet omeprazole theo phương pháp bồi lớp lên pellet trơ
Quá trình bào chế qua 3 bước:
Bước 1: Bào chếpellet trơ
Thành phần pellet trơ:
+Avicel
:Tá dược tạo cầu
+Lactose
:Tá dược độn
+Tinh bột
:Tá dược độn
+Talc :Tá dược trơn
+Nước cất
:Tá dược dính
Trình tự tiến hành:
Pellet trơ được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu, qua các giai
đoạn như mô tả trong sơ đồ hình 1, cụ thể gồm 5 giai đoạn:
- Tạo hỗn hợp bột kép: trộn bột kép theo nguyên tắc đổng lượng.
- Nhào trộn ẩm: cho bột kép trên vào máy trộn, thêm từ từ tá dược dính
vào, đậy kín, cho máy quay khoảng 5 phút. Lấy khối bột ra, ủ trong khoảng 2
giờ.
- Đùn và cắt đoạn: cho khối bột ẩm, dẻo đã ủ trên vào máy đùn và cắt
đoạn, vói tốc độ 60 vòng/ phút thu được các đoạn sợi hình trụ.
- Tạo cầu: các sọi hình trụ trên được cho vào máy tạo cầu, cho máy
quay vói tốc độ 650 - 700 vòng/phút, trong khoảng 10 phút, thu được các
pellet hình cầu.
- Làm khô sản phẩm: sấy khô pellet thu được ở 50° c, trong khoảng
8giờ, sau đó đem rây lấy pellet có kích thước 0,8-1 mm và đánh giá một số chỉ
tiêu.
Bước 2: Bồi lớp tạo pellet omeprazole
- Chọn pellet trơ có kích thước 0,8 - 1 mm, đảm bảo độ chắc. Đem bồi

lóp dược chất với hỗn dịch omeprazole phân tán trong dung dịch tá dược dính
là PVP trong dung môi isopropanol. Công thức hỗn dịch này được xây dựng
trên cơ sở dự kiến hàm lượng omeprazole đem đóng nang số 1 (dung tích
0,47ml) là 20 mg, tương đương khoảng 0,35g pellet.
18
- Công thức pha hỗn dịch bao cho 100 g pellet trơ gồm :
Omeprazole 10 g
PVP thay đổi theo từng công thức
Isopropanol 150 ml
- Chuẩn bị dịch bao: hoà tan PVP trong 1 lượng isopropanol, phân tán
omeprazole vào lượng isopropanol còn lại, phối hợp 2 dịch trên vói nhau,
đồng thòi khuấy bằng máy khuấy từ được hỗn dịch để bồi lớp.
- Bồi lóp dược chất bằng máy bao tầng sôi với các thông số của thiết bị
được thiết lập như sau:
+ Nhiệt độ khí thổi vào
+ Lưu lượng khí
+ Tốc độ phun dịch
+ Áp suất vòi phun
+ Áp suất khí vào
+ Đường kính vòi phun
+ Thời gian rũ
Bước 3: Bao màng tan trong ruột
Pellet omeprazole thu được ở trên được đem bao màng tan trong ruột
với polyme tạo màng là Eudragit L 100.
Trên cơ sở tính tổng diện tích bề mặt của lượng pellet bao màng chúng
tôi sơ bộ tính lượng polyme bao màng
- Công thức màng bao cho lOOg pellet như sau:
Eudragit L 100 :43,5 g
40 (°C)
45 -55 (m3/giờ)

15-20 (ml/phút)
1,25 - 1,5 (bar)
4 (bar)
1 (mm)
30 (giây/lần)
DBP
Titan dioxyd
Talc
Isopropanol
:3,6 g
:3,6 g
:3,6 g
:350 ml
19
- Chuẩn bị dịch bao:
Hoà tan DBP trong khoảng 300 ml isopropanol, cho từng ít Eudragit L
100 vào, khuấy bằng máy khuấy từ đến tan hết (a). Nghiền, rây talc và titan
dioxyd qua rây 125|j.m, thêm isopropanol vào, kéo dần vào cốc chứa dịch(a).
Tiếp tục khuấy. Lọc qua rây 125um.
- Tiến hành bao pellet omeprazole theo công thức dịch bao như trên
bằng máy bao tầng sôi với các thông số của máy bao tương tự như khi bồi lớp
dược chất, có thay đổi một vài thông số như sau:
+ Nhiệt độ khí thổi vào 60 (°C)
+ Tốc độ bơm dịch 12 (ml/phút)
+ Lưu lượng khí 60 (m3/giờ)
2.1.3.3. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của pellet
* Xác định khối lượng riêng biểu kiến:
Được tiến hành trên máy đo ERWEKA SVM. Cân một lượng pellet
(mg) cho vào ống đong, rung đến thể tích không đổi (Vml). Khối lượng riêng
biểu kiến được tính theo công thức: d = m/v.

Trong đó:
d: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
m: khối lượng pellet (g)
V: thể tích biểu kiến của pellet (ml)
* Xác định độ mài mòn:
Tiến hành trên máy ERWEKA TA 10. Cân chính xác một lượng pellet
(m,g) cho vào trống quay, quay 100 vòng, sau đó đem sàng qua rây, cân lại
mẫu pellet sau khi rây (m2g). Kết quả được tính theo công thức:
X(%)= m' ~ m2 xioo
mt
20