m
BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NÔI
TRẦN THỊ HƯƠNG LIÊN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHOÁ 1999-
^ 4 M ơ ỉ> Ề
m
Người hướng dẫn : ThS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế
Thời gian thực hiện’. 1/8/2003 -10/5/2004
HÀ NỘI, 6 - 2004
i
Ẩ !ì fo ' e d iễ i tử t
Trong những lời đầu tiên này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất
tới thầy Nguyễn Trần Linh, người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp
đỡ em trong suốt quá trình làm thực nghiệm vừa qua.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô giáo và cán bộ kỹ thuật viên bộ
môn Bào chế đã tạo mọi điều kiện để em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp
này.
Cuối cùng, con xin chân thành cảm ơn gia đình và tất cả bạn bè đã luôn
luôn động viên và hết lòng giúp đỡ con trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, tháng 5 năm 2004
Sinh viên
Trần Thị Hương Liên
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ANN Mạng thần kinh nhân tạo
(Artificial neural network)
BP British Pharmacopeia
COX Cyclooxygenase

CT Công thức
ĐK Điều kiện
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)
PVP Polyvinyl pyrolidon
SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
ss Trạng thái cân bằng (Steady State)
TDKD Tác dụng kéo dài
USP The United States Pharmacopeia
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẨN 1. TỔNG QUAN
3
1.1. Vài nét về thuốc tác dụng kéo dài

.

3
1.1.1. Khái niệm

.


3
1.1.2. Phân loại

3
1.1.3. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 4
1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống


4
1.2. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào
chê tác dụng kéo dài 5
1.2.1. Một số mô hình động học 5
1.2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn mô hình phù hợp nhất với sự giải phóng
dược chất

.
7
1.3. Vài nét về aspirin

.
8
1.3.1. Công thức hoá học
.

.

8
1.3.2. Tính chất

8
1.3.3. Dược động học

.

.

9

1.3.4. Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý 9
1.3.5. Chỉ định, liều dùng

.

.

11
1.3.6. Độ ổn định của aspirin và vận dụng trong bào chế

11
1.4. Một số nghiên cứu gần đây về aspirin


.

15
1.4.1. Các nghiên cứu về dạng bào chế aspirin tác dụng kéo dài

15
1.4.2. Nghiên cứu về sinh khả dụng của aspirin tác dụng kéo dài

17
1.4.3. Nghiên cứu về độ ổn định của viên nén aspirin
18
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

.



2.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Phương pháp thiết kế thí nghiệm

.
2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén
2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên

2.2.4. Phương pháp đánh giá động học giải phóng aspirin từ viên nén
2.2.5. Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của các thông số bào chế tới
sự giải phóng aspirin từ viên nén
2.2.6. Phương pháp lựa chọn công thức tối ưu


2.2.7. Phương pháp sơ bộ đánh giá độ ổn định



2.3. Kết quả thực nghiệm và nhận xét


2.3.1. Quét phổ và xây dựng đường chuẩn
2.3.2. Khảo sát sơ bộ công thức viên nén aspirin tác dụng kéo dài

2.3.3. Thiết kế thí nghiệm


2.3.4. Bào chế viên nén aspirin tác dụng kéo dài


2.3.5. Khảo sát sự giải phóng aspirin từ viên nén
2.3.6. Khảo sát ảnh hưởng của các thông số bào chế tới khả năng
giải phóng hoạt chất từ viên nén
2.3.7. Tối ưu hoá công thức viên nén aspirin tác dụng kéo dài

2.3.8. Khảo sát một số đặc tính của viên nén aspirin bào chế theo
công thức tối ưu

2.3.9. Kết quả đánh giá sơ bộ độ ổn định
2.3.10. Áp dụng mô hình động học để dự đoán nồng độ dược chất
trong huyết tương
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

.

Tài liệu tham khảo
.19
19
20
20
20
20
22
22
23
23
24
24
25
30

32
32
36
40
42
45
49
53
55
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những năm gần đây các dạng thuốc tác dụng kéo dài đã và đang
được nghiên cứu, phát triển và ứng dụng rộng rãi nhằm mục đích tăng cường
sự an toàn, hiệu quả, tiện lợi cho bệnh nhân khi dùng thuốc. Vì các chế phẩm
này không những làm giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân mà điều quan
trọng hơn là duy trì nồng độ dược chất trong máu hằng định, tránh được hiện
tượng đỉnh - đáy.
Aspirin là một dược chất đã được phát hiện và sử dụng từ lâu, nhưng cho
đến nay nó vẫn được kê đơn rất nhiều cho các bệnh về khớp như viêm khớp
dạng thấp. Đa số các bệnh về khớp này đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc
thường xuyên nên dạng thuốc tác dụng kéo dài rất tiện lợi cho bệnh nhân. Đặc
biệt ngoài các ưu điểm chung như trên thì aspirin tác dụng kéo dài còn có một
ưu điểm riêng nữa là nếu uống thuốc vào buổi tối trước khi đi ngủ có thể giảm
đáng kể các triệu chứng viêm khớp, đau khớp, cứng khớp vào buổi sáng.
Aspirin còn có khả năng chống huyết khối - một đặc tính riêng của aspirin mà
các thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm khác không có, vì vậy nó có khả năng
làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ thoáng qua, phòng nhồi máu cơ tim, tắc
động mạch vành sau phẫu thuật ghép. Khi chỉ định cho những bệnh này thì chỉ
cần dùng aspirin liều thấp (<100mg/ngày) và mỗi ngày một lần là đủ. Tuy
nhiên, đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng kiểm soát tốc độ hấp thu aspirin có
thể ức chế hoàn toàn sự tổng hợp thromboxan A2 (một chất gây kết dính tiểu

cầu), và ít tác dụng lên prostacyclin nội mạc (một chất chống kết dính tiểu
cầu) do đó đem lại hiệu quả chống huyết khối cao. Hơn nữa viên nén aspirin
TDKD có thể làm giảm đáng kể tác dụng phụ gây loét dạ dày, chảy máu dạ
dày dẫn tới thiếu máu nếu điều trị dài ngày.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu bào chê viên nén aspirin
tác dụng kéo dài" với mục tiêu:
1. Đánh giá được ảnh hưởng của một số yếu tố công thức và kỹ thuật bào
chế tới khả năng giải phóng aspirin từ viên nén.
2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén aspirin tác dụng kéo dài tối
ưu.
3. Đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén aspirin tác dụng
kéo dài bào chế theo công thức tối ưu.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược
chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong
phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị,
giảm tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [5].
1.1.2. Phân loại
Có thể chia thuốc tác dụng kéo dài ra thành: [5]
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release ).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát ( controlled-release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release).
A B C D
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc.
A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc giải phóng nhắc lại
B: Dạng thuốc tác dụng kéo dài D: Dạng thuốc giải phóng có kiểm soát

MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng
1.1.3. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
* ưu điểm: [5]
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm dao
động nồng độ dược chất trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy), do đó giảm
tác dụng không mong muốn.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. Thích hợp trong điều trị bệnh
mãn tính.
- Nâng cao sinh khả dụng do dược chất được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.
Trong một số trường hợp thuốc nhạy cảm với enzym, vi sinh vật và nhiều tác
nhân khác, có thể lựa chọn phương pháp thích hợp để bảo vệ thuốc đồng thời
kiểm soát sự giải phóng dược chất.
- Giảm tổng liều thuốc cho cả đợt điều trị do đó sẽ tối thiểu hóa hoặc loại
trừ được tác dụng bất lợi, tối thiểu hóa sự tích lũy thuốc trong điều trị bệnh
mãn tính đồng thời giúp tiết kiệm chi phí cho cả đợt điều trị [5].
* Nhược điểm: [5]
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không dung nạp thuốc thì
thuốc không thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc tác dụng kéo dài là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Do đó nếu
có sai sót trong kỹ thuật bào chế hoặc những thay đổi sinh học ở cá thể người
bệnh đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài.
1.1.4. Một sô hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
Có nhiều cách để phân loại thuốc tác dụng kéo dài nhưng hay gặp nhất là
cách phân loại dựa theo cơ chế giải phóng dược chất. Sau đây là một số hệ
thuốc TDKD chính được phân loại theo cách này [5],
• Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:
- Hệ màng bao khuếch tán
- Hệ cốt trơ khuếch tán
• Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan:

- Hệ màng bao hòa tan
- Hệ cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
• Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
• Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
1.2. MỘT SỐ MÔ HÌNH ĐỘNG HỌC GIẢI PHÓNG DƯỢC CHÂT TỪ
DẠNG BÀO CHẾ TÁC DỤNG KÉO DÀI
Đối với dạng thuốc tác dụng kéo dài, điều cần thiết là phải đảm bảo dược
chất được giải phóng theo đúng ý đồ thiết kế ban đầu. Do đó việc ứng dụng
các mô hình động học trong việc nghiên cứu sự giải phóng của dạng bào chế
là rất quan trọng nhằm các mục đích:
+ Hiểu được bản chất và cơ chế giải phóng dược chất từ dạng bào chế.
+ Giúp so sánh các đường cong giải phóng bằng phương pháp phụ thuộc
mô hình.
+ Thiết lập mối quan hệ giữa tốc độ giải phóng dược chất in vitro và tốc độ
hấp thu in vivo, từ đó có thể dự đoán được đồ thị nồng độ dược chất trong máu
[10].
1.2.1. Một sô mô hình động học
Sau đây là một số mô hình động học thường được ứng dụng để mô tả sự
giải phóng dược chất từ các dạng bào chế [10].
MÔ HÌNH
CÔNG THỨC
GHI CHÚ
Động học bậc 0
o
II
° o
o
ox
Mô hình lý tưởng đối với
dạng thuốc TDKD.

Động học bậc 1
(Mô hình
Wagner)
C(0 = 100.(1 -e ~ K'l){%)
Mô tả sự giải phóng của
dược chất dễ tan trong nước
phối hợp trong cốt xốp.
Weibull
-tb
Ct = 100.(1 - e ° )(%) .
Mô hình có tính kinh
nghiệm.
Higuchi
C(í) = l-^ K H.th%)
"o
Phù hợp với hệ trị liệu qua
da, viên nén chứa dược chất
tan chậm.
Hixson -
Crowell
C(t) = lOO.(l-d-Kp.t)3) (%)
Phù hợp với viên nén dạng
cốt ăn mòn, viên ngậm.
Korsmeyer-
Peppas
C(t) = a .f (%)
Dùng để phân tích sự giải
phóng của dạng thuốc chứa
polyme, khi chưa rõ cơ chế.
Hopfenberg

C(t) = \ 00(1 — (1 — ẢTị xỴ )(%)
Mô tả sự giải phóng dược
chất từ cốt hình phiến, trụ,
cầu theo kiểu ăn mòn.
Trong đó:
- c (t) là phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm t.
- w0 là tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế.
- K0 là hằng số giải phóng bậc 0.
- Kjlà hằng số giải phóng bậc 1.
- Kh là hằng số giải phóng theo mô hình Higuchi.
- Kp là hằng số giải phóng theo mô hình Hixson - Crowell.
- kị là hằng số giải phóng theo mô hình Hopfenberg.
- Trong mô hình Weibull : a là tham số tỉ lệ, b là tham số hình
dạng.
- Trong mô hình Korsmeyer-Peppás:
+ a là hằng số liên quan đến cấu trúc và hình dạng của dạng bào
chế.
+ p là số mũ biểu thị cơ chế giải phóng.
- Trong mô hình Hopfenberg: + n = 1 với dạng cốt hình phiến.
+ n = 2 với dạng cốt hình trụ.
+ n = 3 với dạng cốt hình cầu.
1.2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn mô hình phù hợp nhất với sự giải phóng dược
chất
Có thể sử dụng một trong 2 chỉ số sau để lựa chọn mô hình phù hợp nhất
với sự giải phóng dược chất trên từ dạng bào chế.
* Chỉ số R2 hiệu chỉnh (R2hc)i
(n-X) Ẻ(C;-C,.)2
« ¿ = l - f - 4 - ( l - A 2) với « 2 = l - ặ — —
{n~p) ẳ (C ,-C )2
/=1

Trong đó:
+ n là số điểm lấy mẫu.
+ p là số tham số của mô hình.
+ c¡ là phần trăm dược chất giải phóng của mẫu tính toán theo mô
hình tại thời điểm tị.
+ c¡ là phần trăm dược chất giải phóng của mẫu thực tại thời điểm t¡.
+ c là phần trăm dược chất giải phóng trung bình của mẫu thực.
R2 và R2hc khác nhau ở chỗ giá trị R2 có khuynh hướng tăng lên khi thêm
vào các tham số của mô hình, không phụ thuộc vào ý nghĩa của các tham số
được thêm vào. Trong khi đó giá trị R2hc có thể giảm đi và hơn nữa nó còn chỉ
ra rằng liệu tham số mới được thêm vào này có thực sự cải thiện mô hình
không và có thực sự dẫn tới sự phù hợp tốt hơn không.
Giá trị R2hc của mô hình nào gần 1 nhất thì mô hình đó phù hợp nhất với sự
giải phóng dược chất từ dạng thuốc.
* Tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC - Akaike's information criterion)
AIC = nM Ê<jt-y \f) + 2.p
i=l
Trong đó:+ y ị là phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm tị.
+ y ị' là phần trăm dược chất giải phóng theo dự đoán của mô
hình tại thời điểm tị.
+ p là số lượng các tham số của mô hình.
+ n là số điểm lấy mẫu.
Giá trị AIC của mô hình nào là nhỏ nhất, thì mô hình đó phù hợp nhất với
sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc.
1.3. VÀI NÉT VỂ ASPIRIN
1.3.1. Công thức hóa học
Tên khoa học: Benzoic acid, 2-(Acetyloxy)
Công thức phân tử: CạHgQ*
Khối lượng phân tử: 180,16
1.3.2. Tính chất

Tinh thể hình kim, hình vẩy hoặc bột trắng, không mùi hoặc có mùi nhẹ.
tnc = 135°c. pKa = 3,6 (ở 25°C). ít tan trong nước (lg trong 300ml nước), dễ
tan trong nhiều dung môi hữu cơ như ethanol (lg trong 5 ml), cloroíorm (lg
trong 17 ml), ít tan trong ether.
Hòa tan và bị phân hủy trong các dung dịch kiềm, carbonat kiềm.
1.3.3. Dược động học
- Aspirin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa (khoảng 80-100%). Tuy nhiên
sinh khả dụng thật sự của aspirin thấp hơn nhiều vì thuốc bị thủy phân một
phần thành salicylat trong đường tiêu hóa (do pH, esterase ) và bị chuyển hóa
qua gan lần đầu. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2 giờ, duy trì tác
dụng điều trị từ 4-6 giờ.
- Aspirin phân bố nhanh và rộng khắp tới hầu hết các mô và dịch trong cơ
thể. Thể tích phân bố là 0,15 L/kg. Liên kết protein huyết tương khoảng 70-
80%.
- Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan và thải trừ qua nước tiểu ở dạng đã
chuyển hóa là acid salicyluric và acid gensitic: Thời gian bán thải tl/2=4h. Nếu
pH nước tiểu kiềm, thuốc thải trừ nhanh hơn và ngược lại. Hệ số thanh thải
Cl=39 L/h [12].
1.3.4. Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý
- Cơ chế giảm đau, hạ sốt, chống viêm: aspirin và sản phẩm chuyển hoá sơ
cấp là acid salicylic có khả năng ức chế enzym cyclooxygenase (COX) - là
enzym xúc tác cho phản ứng chuyển acid arachidonic thành prostaglandin.
Chất này gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt (tăng sinh nhiệt, giảm thải
nhiệt), làm tăng tính cảm thụ của các ngọn sợi thần kinh cảm giác với các chất
gây đau và là một chất trung gian hóa học gây viêm. Aspirin ức chế enzym
cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin, do đó làm giảm đau, hạ
sốt, chống viêm.
- Cơ chế chống kết dính tiểu cầu: aspirin ức chế enzym cyclooxygenase
tiểu cầu và ức chế enzym thromboxan synthethase tiểu cầu làm giảm tổng hợp
thromboxan A2 (là chất gây kết dính tiểu cầu) nên có tác dụng chống kết dính

tiểu cầu.
Sơ đồ cơ chế chống kết dính tiểu cầu của aspirin:
Chống kết dính tiểu cầu Gây kết dính tiểu cầu
Aspirin ức chế cyclooxygenase tiểu cầu bằng cách acetyl hoá cox. Sự
acetyl hoá này không thể đảo ngược để phục hồi cox nên tác dụng của
aspirin có hiệu lực trong suốt đời sống tiểu cầu. Trong khi các thuốc giảm đau
chống viêm khác ức chế cox có phục hồi nên không có tác dụng chống huyết
khối như aspirin. Aspirin ức chế cả prostacyclin nội mạc và thromboxan
synthetase, nên ức chế cả hai phản ứng tạo prostacylin và thromboxan A2, đây
là hai chất có tác dụng ngược nhau. Nhưng cyclooxygenase trong tiểu cầu
nhạy cảm hơn với cyclooxygenase trong nội mạc và cyclooxygenase trong
tiểu cầu không được tái tổng hợp như cyclooxygenase trong nội mạc nên chỉ
cần dùng liều thấp và một lần một ngày là đủ để gây ra tác dụng ức chế chọn
lọc lên sự tổng hợp thromboxan A2. Mặt khác đã có những nghiên cứu chỉ ra
rằng, giảm tốc độ hấp thu aspirin có thể tăng cường tác dụng chọn lọc này.
Trong một nghiên cứu trên người khỏe mạnh, khi uống viên nén aspirin 75 mg
dạng cốt giải phóng có kiểm soát, được thiết kế sao cho giải phóng 10 mg
aspirin/1 h, kết quả là aspirin ức chế hoàn toàn lên sự tổng hợp thromboxan
A2, trong khi đó lại rất ít ảnh hưởng lên prostacyclin nội mạc. Như vậy dạng
bào chế aspirin TDKD có khả năng ức chế chọn lọc và hoàn toàn lên sự tổng
hợp thromboxan A2 [8][12].
- Tác dụng dược lý: Tác dụng của aspirin tùy thuộc vào liều dùng:
+ Liều cao có tác dụng chống viêm
+ Liều trung bình có tác dụng hạ sốt và giảm đau
+ Liều thấp có tác dụng chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian
đông máu, do đó aspirin có tác dụng chống huyết khối, đặc biệt là huyết khối
động mạch.
1.3.5. Chỉ định, liều dùng
- Chỉ định:
+ Giảm đau: trong các trường hợp đau vừa và nhẹ như đau đầu, đau cơ,

đau khớp, đau dây thần kinh, đau sau phẫu thuật. Thường kết hợp với các
opioid để giảm đau trong ung thư.
+ Hạ sốt: sốt do cảm cúm, do nhiễm trùng
+ Chống viêm: dùng trong các trường hợp viêm khớp dạng thấp, viêm
màng hoạt dịch, viêm gân, viêm khớp do bệnh' vảy nến
+ Phòng và điều trị các chứng huyết khối, cơn đau thắt ngực, nhồi máu
cơ tim, chứng thiếu máu cục bộ ở tim và não
- Liều dùng:
+ Chống viêm: 3-6g/ngày, chia 3-4 lần.
■+ Hạ sốt, giảm đau: 0,5-2,0g/ngày, chia 2 lần.
+ Chống huyết khối: 0,l-0,5g/ngày, dùng hàng ngày.
1.3.6. Độ ổn định của aspirin và vận dụng trong bào chế
Aspirin ổn định trong không khí khô, dễ bị thuỷ phân trong không khí ẩm.
Sự thuỷ phân của aspirin là do 2 đặc điểm cấu trúc sau trong phân tử aspirin:
thứ nhất, aspirin là một ester thơm và thứ 2, vị trí của nhóm carboxylat rất gần
với vị trí của nhóm acetoxy (ở vị trí ortho so với nhau). Vì thế sự thuỷ phân
của nhóm ester trong phân tử aspirin chịu ảnh hưởng của sự xúc tác nội phân
tử. Sự xúc tác nội phân tử này dẫn đến sự không ổn định của aspirin trong các
môi trường trung tính. pKa của aspirin là 3,6 nên nó sẽ tồn tại chủ yếu ở dạng
anion ở pH>5. Sản phẩm của sự thuỷ phân là acid salicylic và acid acetic. Có
thể nhận biết được sự thủy phân này thông qua mùi đặc trưng của acid acetic,
đôi khi có thể nhìn thấy các tinh thể acid salicylic hình kim trên bề mặt dạng
thuốc rắn (do sự thăng hoa của acid salicylic). Phản ứng thuỷ phân của aspirin
tăng lên dưới xúc tác của acid và base [23].
- Cơ chế phản ứng thuỷ phân là cơ chế thế ái nhân, trong đó nhóm OH' của
nước đóng vai trò là tác nhân ái nhân, nguyên tử carbon trong nhóm este là
tác nhân ái điện tử. Thực chất đây là phản ứng chuyển nhóm acyl vào phân tử
nước.
- Phương trình phản ứng:
- Ở 25°c, aspirin bị thuỷ phân nhiều nhất khi pH <2 và pH >9, ổn định

nhất ở pH =2,5, ở pH 7,0 hằng số tốc độ thuỷ phân là 3,7 X 10'6.
♦♦♦ Một số biện pháp làm tăng độ ổn định của aspirin trong viên nén:
Cách duy nhất tránh sự thuỷ phân aspirin là ngăn không cho tiếp xúc với
nước nên thường ưu tiên sản xuất dưới dạng viên nén hoặc viên nang. Tuy
nhiên, aspirin vẫn hấp thu nước từ không khí lên bề mặt rắn, hoà tan aspirin
trong lớp hấp thu này và aspirin đã hoà tan sẽ bị thuỷ phân nhanh chóng. Để
hạn chế sự thuỷ phân của aspirin trong viên nén thì phải kết hợp các biện pháp
sau:
- 12-
• Lựa chọn loại aspirin: aspirin trong nguyên liệu tồn tại ở dạng tinh thể
càng nhiều càng tốt vì dạng tinh thể có năng lượng bề mặt cao hơn nên
phản ứng thuỷ phân khó xảy ra hơn. Hơn nữa, dạng vô định hình sẽ hấp thu
nước lên bề mặt dễ dàng hơn và các phân tử aspirin trong dạng vô định
hình di chuyển dễ dàng hơn so với dạng tinh thể nên phản ứng thuỷ phân
xảy ra nhanh hơn.
• Lựa chọn tá dược:
> Mỗi một loại tá dược có chứa một lượng nước khác nhau và mức độ
liên kết với nước cũng khác nhau. Nói chung nước tồn tại ở 2 dạng: liên kết
chặt chẽ trong tinh thể hoặc liên kết lỏng lẻo trên bề mặt vô định hình.
Loại nước liên kết lỏng lẻo này là loại nước sẫn sàng tham gia vào phản
ứng thuỷ phân. Vì vậy không nên lựa chọn loại tá dược chứa nước liên kết
lỏng này. Đã có nghiên cứu chứng minh rằng công thức aspirin có chứa
dicalci phosphat dihydrat cho tốc độ thuỷ phân cao gấp 10 lần so với công
thức có chứa lactose và cao gấp 2 lần so với công thức có chứa cellulose vi
tinh thể. Ở đây, tốc độ thuỷ phân không phụ thuộc vào lượng nước trong
công thức vì lactose chứa lượng nước cao nhất nhưng tốc độ thuỷ phân của
công thức này lại thấp nhất, mà phụ thuộc vào mức độ liên kết của nước
trong viên vì nước trong dicalci photphat dihydrat được liên kết lỏng lẻo
nhất [9].
> Tá dược trơn có tính kiềm (các muối stearat) có ảnh hưởng đáng kể

đến độ ổn định của aspirin trong các dạng thuốc rắn. Các tá dược trơn này
làm cho pH tăng lên, đồng thời aspirin sẽ phản úng với chúng để tạo thành
muối của aspirin (muối Ca, Mg và Al). Tồn tại ở dạng muối, aspirin sẽ dễ
dàng hoà tan nên cuối cùng tốc độ thuỷ phân của aspirin tăng lên. Vì vậy
không nên sử dụng các muối stearat làm tá dược trơn trong viên nén
aspirin. Moso khi quan sát ảnh hưởng của các tá dược trơn này lên độ ổn
định của aspirin đã kết luận rằng tốc độ thuỷ phân của aspirin tăng lên khi
- 13-
I
tăng nồng độ các tá dược trơn [23]. Gore và Banker đã nghiên cứu ảnh
hưởng của silic dioxyd keo tới độ ổn định của viên nén aspirin đã nhận xét
rằng độ ổn định tối ưu đạt được của viên nén aspirin khi nồng độ silic
dioxyd keo là 3% [23].
> Lựa chọn tá dược dính khan nước như cồn PVP, cồn EG
> Nên kết hợp các tá dược sơ nước vào công thức để hạn chế sự thuỷ
phân.
• Độ acid (hoặc base) của công thức: vì sự thuỷ phân được xúc tác bởi cả 2
điều kiện acid và base nên nếu hỗn hợp dược chất - tá dược tạo ra một vùng
micro pH khác với pH tối ưu sẽ làm giảm độ ổn định của dược chất.
• Kết hợp với các dược chất khác: aspirin là một tác nhân acetyl hoá (vì nó
là một phenylacetat thế) nên nó có thể phản ứng với nhóm amin
(phenylephrin) hoặc nhóm hydroxy (acetaminophen) của dược chất khác
để tạo thành amid hoặc este tương ứng. Vì vậy không nên kết hợp với
những dược chất này.
• Quá trình bào chế: quá trình này chắc chắn sẽ làm tăng sự phân huỷ của
aspirin vì làm tăng sự tiếp xúc với không khí ẩm và sự hình thành các dạng
vô định hình. Có thể khắc phục như sau:
> Tiến hành sản xuất trong môi trường có độ ẩm thấp, các dụng cụ sản
xuất phải khô.
> Trong quá trình trộn bột kép và tạo khối ẩm không nên nghiền trộn

mạnh để tránh tạo ra các dạng vô định hình và tăng nhiệt độ sẽ dẫn tới tăng
phản ứng thuỷ phân.
> Sấy ở nhiệt độ thấp và không nên sấy lâu.
> Chỉ nên dập viên ở lực nén vừa đủ vì nếu lực nén lớn quá sẽ làm giải
phóng nước kết tinh (mà đáng lẽ lượng nước này sẽ không tham gia vào
phản ứng thuỷ phân) đồng thời làm cho aspirin chuyển sang dạng vô định
hình nên thúc đẩy phản ứng thuỷ phân tăng lên.
• Lựa chọn phương pháp bào chế dập thẳng hoặc tạo hạt khô sẽ làm giảm sự
thuỷ phân của aspirin do dược chất không tiếp xúc với ẩm và nhiệt.
- 14-
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứu GẦN ĐÂY VỂ ASPIRIN
1.4.1. Các nghiên cứu về dạng bào chế aspirin tác dụng kéo dài
1.4.1.1. Dạng cốt
Đây là dạng bào chế đơn giản nhất và có thể dễ dàng áp dụng trên quy
mô lớn vì vậy được nhiều tác giả tập trung nghiên cứu.
+ Dùng polyme thân nước làm tá dược kéo dài: Heng và cộng sự đã sử
dụng HPMC làm tá dược tạo cốt nhằm kiểm soát sự giải phóng dược chất.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi tỉ lệ HPMC trong cốt càng tăng thì càng kéo dài
sự giải phóng dược chất. Khi kích thước tiểu phân HPMC thay đổi thì tốc độ
và cơ chế giải phóng dược chất cũng thay đổi. Đó là rã ngay khi kích thước
tiểu phân lớn, giải phóng theo cơ chế khuếch tán khi kích thước tiểu phân
trung bình và kết hợp giữa cơ chế khuếch tán và ăn mòn khi kích thước tiểu
phân nhỏ. Tác giả đã giải thích kết quả này như sau: khi kích thước tiểu phân
lớn, các phân tử HPMC đang trương nở không thể kết dính lại với nhau một
cách có hiệu quả với các phân tử ở sát nó, dỏ đó loại HPMC kích thước lớn
đóng vai trò như một yếu tố gây rã viên chứ không phải là yếu tố kéo dài sự
giải phóng. Khi kích thước tiểu phân giảm thì các tiểu phân polyme này sẽ dễ
dàng dính lại với nhau khi trương nở, do đó sự giải phóng dược chất được
kiểm soát chủ yếu bởi độ xốp của polyme và các kênh khuếch tán tức là phù
hợp với cơ chế khuếch tán của mô hình Higuchi. Khi giảm hơn nữa kích thước

tiểu phân dẫn tới sự giảm độ xốp của polyme và các kênh khuếch tán, lúc này
các polyme dính chặt lại với nhau nên cơ chế giải phóng ở đây là kết hợp giữa
ăn mòn và khuếch tán [13].
+ Một trong những hạn chế đối với viên nén aspirin TDKD dùng để chống
viêm là liều quá lớn nên viên thuốc cuối cùng sẽ rất to và làm bệnh nhân khó
nuốt. Mulhbacher và cộng sự đã nghiên cứu một dạng dẫn xuất mới của tinh
bột là AE-HASCL6 (aminoethyl cross-linked high amylose starch) có khả
năng kéo dài rất tốt sự giải phóng của aspirin ra khỏi viên nén dạng cốt chứa
- 15-
polyme này, trong đó aspirin chiếm tới 60% khối lượng viên. Đó là do sự
tương tác hút nhau giữa nhóm aminoethyl mang điện âm và nhóm carboxylic
mang điện dương của aspirin.
+ Dùng polyme ăn mòn theo pH làm tá dược kéo dài: Ibric và cộng sự đã
sử dụng Eudragit RS làm tá dược kéo dài và sử dụng mạng thần kinh nhân tạo
(ANN - Artificial Neural Networks) để tối ưu hoá công thức bào chế viên nén
này, đồng thời so sánh với cách tối ưu hoá dùng hàm mục tiêu bậc 2. Kết quả
chỉ ra là tăng lực nén sẽ làm giảm phần trăm giải phóng dược chất từ 1 đến 8h
do làm giảm độ xốp của viên. Ảnh hưởng của Eudragit RS (trong khoảng từ 2-
6%) là không đáng kể, điều này chứng tỏ lực nén là nhân tố chính kiểm soát
sự giải phóng dược chất ra khỏi cốt. Khi so sánh mặt đáp của 2 phương pháp
tối ưu tác giả nhận thấy rằng bề mặt đáp ứng dạng đa thức bậc 2 khá đơn
giản, không phản ánh được hết mối quan hệ phức tạp và phi tuyến giữa các
biến độc lập và biến phụ thuộc. ANN tỏ ra hữu ích hơn. Công thức tối ưu tìm
được theo ANN cũng cho kết quả sát với công thức dự đoán hơn (được đánh
giá thông qua chỉ số thể hiện sự giống nhau giữa 2 đường cong giải phóng -
f2). Nghiên cứu này đã chỉ ra khả năng ứng dụng của ANN trong việc tối ưu
hoá công thức viên nén TDKD và ưu điểm của ANN trong việc giải quyết mối
quan hệ phi tuyến giữa các thông số bào chế tới khả năng giải phóng hoạt chất
từ viên nén [16].
1.4.1.2. Dạng vi nang

Kỹ thuật phối hợp dược chất vào vi nang có vỏ là polyme đang được quan
tâm rất nhiều do đạt được khả năng kéo dài sự giải phóng. Yang và cộng sự đã
tiến hành bào chế vi nang aspirin với màng bao là ethylcellulose (EC) bằng
phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương dầu trong nước. Trong đó pha nội
là methylen clorid, pha ngoại là nước. Kết quả cho thấy nồng độ EC là 6% có
thể kéo dài sự giải phóng aspirin ra khỏi vi nang tới 24h, nồng độ EC càng
tăng thì tốc độ giải phóng dược chất càng giảm [25].
Một nhóm tác giả đã tiến hành bào chế viên nén aspirin TDKD bằng cách
nén vi nang aspirin có vỏ bao là EC thành viên, trong đó lực nén được chọn
làm yếu tố chính ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén. Kết
quả chỉ ra rằng tăng lực nén có thể làm tăng hoặc giảm tốc độ giải phóng dược
chất, điều này phụ thuộc vào độ xốp của viên nén và tính nguyên vẹn của vi
nang. Đó là do khi tăng lực nén thì cấu trúc xốp và hệ thống vi mao quản
trong viên giảm nên làm giảm khả năng giải phóng dược chất, nhưng nếu lực
nén tăng quá nhiều thì sẽ làm vỡ các vi nang nên tốc độ giải phóng dược chất
tăng lên [18].
1.4.2. Nghiên cứu vê sinh khả dụng của aspirỉn tác dụng kéo dài
Một nghiên cứu về sinh khả dụng của các viên nén aspirin có tốc độ giải
phóng khác nhau đã được tiến hành bởi Torrado và cộng sự. Sinh khả dụng
được đánh giá trên người tình nguyện bằng cách định lượng tổng lượng
salicylat thải trừ qua đường niệu và tốc độ thải trừ của chúng. Kết quả cho
thấy không có sự khác nhau giữa sinh khả dụng của các viên nén được bào chế
từ công thức có tốc độ giải phóng dược chất nhanh và trung bình. Tuy nhiên
đối với viên giải phóng chậm thì sinh khả dụng thấp hơn (được so sánh với
mức ý nghĩa p<0,05). Như vậy tổng lượng thuốc được hấp thu vào tuần hoàn
bị ảnh hưởng bởi tốc độ hoà tan. Điều này có thể giải thích là do khả năng hấp
thu aspirin ở phần dưới đường tiêu hoá kém hơn phần trên.Từ đó có thể kết
luận rằng sinh khả dụng của viên nén aspirin TDKD thấp hơn các viên nén
khác [21].
Vial và cộng sự đã nghiên cứu khả năng ức chế chọn lọc trên cox tiểu

cầu của viên nén aspirin TDKD liều thấp và so sánh với viên nén aspirin qui
ước. Kết quả cho thấy chức năng tiểu cầu và sự tổng hợp thromboxan A2 bị ức
chế hoàn toàn với các công thức có liều aspirin từ 50mg trở lên, và không bị
ức chế với các công thức aspirin TDKD liều dưới 50mg. Sự thải trừ theo đường
niệu của 6-ceto-PGFl alpha (sản phẩm chuyển hoá chính của prostacyclin)
giảm đáng kể đối với aspirin TDKD liều trên lOOmg và với tất cả các công
thức aspirin qui ước (50mg, lOOmg, 300mg), chứng tỏ với những công thức
này sự tổng hợp prostacyclin (một chất chống kết dính tiểu cầu) đã bị ức chế.
Còn với aspirin TDKD 50mg và lOOmg sản phẩm chuyển hoá này của
prostacyclin giảm không đáng kể, chứng tỏ sự tổng hợp prostacylin không bị
ức chế. Như vậy tác dụng ức chế chọn lọc lên chức năng tiểu cầu và sự tổng
hợp thromboxan A2 đã đạt được với aspirin TDKD 50 và lOOmg [8]. Tương tự
Chairmen khi thiết kế xây dựng công thức aspirin sao cho ức chế tổng hợp
thromboxan A2 tối đa mà không ảnh hưởng gì tới việc tới việc tổng hợp
prostacyclin đã nhận thấy công thức aspirin TDKD 75mg cho kết quả tốt nhất
[12].
1.4.3. Nghiên cứu về độ ổn định của viên nén aspirin
Vì aspirin là dược chất nhạy cảm với ẩm và nhiệt nên việc lựa chọn tá
dược nhằm tối thiểu hoá sự tiếp xúc của dược chất với ẩm là điều rất quan
trọng. Jianping đã nghiên cứu ảnh hưởng của lactose- một loại tá dược phổ
biến trong các dạng thuốc rắn tới độ ổn định của aspirin. Tác giả đã đánh giá
ảnh hưởng của 2 loại lactose là lactose khan (chứa <1% nước) và lactose
monohydrat (chứa từ 4,5 đến 5,5% nước) tới độ ổn định của aspirin được bảo
quản trong các điều kiện khác nhau: 25°C-60%RH, 40°C-80%RH, 60°C-
60%RH, 60°C-80%RH, 80°C-80%RH. Kết quả chỉ ra rằng độ ổn định của
viên nén aspirin chứa lactose khan và lactose monohydrat là như nhau ở các
điều kiện thử nghiệm ngoại trừ ở điều kiện 80°C-80%RH, aspirin trong viên
nén có chứa lactose khan bị thuỷ phân nhanh hơn aspirin trong viên nén có
chứa lactose monohydrat. Đó là do lactose khan hấp thu nước nhanh hơn
lactose monohydrat. Kết quả này phù hợp với dự đoán rằng nước ở trong cấu

trúc tinh thể hoặc nước kết hợp trên bề mặt rắn không ảnh hưởng tới sự thuỷ
phân, mà tốc độ thuỷ phân của aspirin trong viên nén chịu ảnh hưởng bởi tốc
độ hấp thu nước của viên (nước này tồn tại ở dạng tự do trong viên) và tốc độ
khuếch tán dược chất vào các lớp được hấp thu này [11].
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 1: Nguyên liệu và hóa chất thí nghiệm.
Nguyên liệu
Nước sản xuất
Tiêu chuẩn
Aspirin
Trung Quốc
USP24
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc •
Tinh khiết phân tích
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
Ethanol
Việt Nam
DĐ Việt Nam III
PVP
Trung Quốc
USP24
Talc Nhật
USP24
Lactose monohydrat
Đức (Hãng Meggle)

USP24
Gôm xanthan
Trung Quốc
USP24
Acetonitril
Mỹ (Hãng Baker)
Loại dùng cho HPLC
Natri-1 -heptansulfonat
monohydrat
Mỹ (Hãng ICN
Biomedicals Inc.)
Loại dùng cho HPLC
Eudragit LI00
Đức (Hãng Rohm
GmbH & Co.KG)
BP 98
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Hệ thống thử độ hòa tan Vankel - Varian (Mỹ).
- Máy dập viên tâm sai KORSCH, với bộ chày cối dập viên (ị) = 8mm và
bộ chày cối dập viên caplet.
- Máy đo pH Mettler Toledo MP 220.
- Máy xác định độ cứng của viên ERWEKA TBH 200.
- Cân xác đinh đô ẩm Sartorius MA 30.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finigan
Mỹ).
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức).
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.2.1. Phương pháp thiết kế thí nghiệm
Thiết kế thí nghiệm theo phương pháp mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp
của phần mềm MODDE 5.0.

2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén
Viên nén aspirin TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.
- Cân nguyên liệu: aspirin, tá dược kéo dài, tá dược độn được cân theo
công thức và được trộn đều.
- Hỗn hợp bột đem tạo khối ẩm bằng cồn PVP 5%.
- Xát hạt qua rây lmm, hạt thu được đem sấy ở 50°c đến độ ẩm 2-3%.
- Sửa lại hạt qua rây 0,8mm.
- Trộn hạt với tá dược trơn (talc).
- Dập viên:
+ Dùng bộ chày cối dập viên caplet cho viên nén aspirin TDKD hàm
lượng 500mg, khối lượng viên là 750mg.
+ Dùng bộ chày cối (ị) = 8mm cho viên nén aspirin TDKD hàm lượng
lOOmg, khối lượng viên là 250mg.
2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên
2.2.3.1. Phương pháp xác định độ cứng
Xác định độ cứng của viên nhờ thiết bị đo độ cứng viên ERWEKA - TBH
200.
2.2.32. Phương pháp xác định độ mài mòn
Sử dụng thiết bị đo độ mài mòn ERWEKA TA10. Sàng viên, cân một
lượng viên khoảng 6,5 g cho vào trống quay, quay 100 vòng trong 4 phút (25