BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ NGỌC TRANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN MINI
CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999-2004)
Người hướng dẫn : ThS. Nguyễn Trần Linh
PGS . TS .Võ Xuân Minh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Thời gian thực hiện : 3/2004 - 5/2004
HÀ N Ộ I-5/2004
ĩ U 3
n è s c ẩ i n ® i ì
Lời đẩu tiên, cm xin g ừ lờ i cễm ƠÍ1 sấu sắc vồ lòng b iế t ơũ vô hạn dếíi-
DOS. Tô. Võ Ẫuâíi Minh
Thổ. Ngu/en Tíầi Iữnh
Những người không đử ừ uỵềũ đạt cho em kiến thức mà còn tạo đ ề u kiện vả tận
tính hướng dẫn em ừoũg su ốt thời gian em thực hiện vồ hoàn thành khoá luận.
Em xin com ƠÍ1 tấ t cể cốc thẩỵ cô giáo, cốc cô k ỹ thuật viên đang công tốc tại
b ộ môn Dào chế. cảm ơn sự nhiệt tình ch ì bẫo vồ giúp đ õ của các th ể/, các cô đ ối vói
em.
Cuối cùũg, em cũng xỉn được cam ơù gia đnh, bạn b è đ ẽ động viên, khích Ịệ
giúp em hoàn thồíầ tố t khoá luận Í1Ổ/.
Hồ Nội, lìgầỵ 3 0 tháng 5 năm 2 0 0 4
ốừứì viên
Nguyễn Thị Ngọc Trang
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AcA : Acid ascorbic
CT : Công thức
DNE : Dinatri edetat
EC : Ethyl cellulose

HPLC : High Performance Liquid Chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose
Kl/kl : Khối lượng/khối lượng
RSD : Relative Standard Deviation
Độ lệch chuẩn tương đối
SD : Standard Deviation
Độ lệch chuẩn.
TDKD : Tác dụng kéo dài
USP : The United States Pharmacopeia
Dược điển Mỹ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

3
1.1.1. Khái niệm 3
1.1.2. Phân loại 3
1.1.3. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

4
1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống

4
1.1.5. Hệ cốt trơ khuếch tán
5
1.2. VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN MINI 6
1.2.1. Khái niệm 6

1.2.2. Ưu nhược điểm của viên nén mini 7
1.2.3. Một số nghiên cứu gần đây về viên nén mini

8
1.3. CAPTOPRIL 10
1.3.1. Công thức cấu tạo 10
1.3.2. Tính chất lý hoá 10
1.3.3. Đặc điểm dược động học 10
1.3.4. Tác dụng dược lý 10
1.3.5. Tác dụng không mong muốn 11
1.3.6. Chỉ định 11
1.3.7. Chống chỉ định 12
1.3.8. Tương tác thuốc 12
1.3.9. Liều dùng 12
1.3.10. Độ ổn định của captopril 13
1.4. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú ư BÀO CHẾ DẠNG
THUỐC CAPTOPRIL GIẢI PHÓNG CÓ ĐlỀU CHỈNH 15
1.4.1. Viên bao 15
1.4.2. Pellet 16
1.4.3. Vi nang
16
1.4.4. Hệ cốt bán rắn 16
1.4.5. Hệ nổi

16
1.4.6. Hệ kết dính niêm mạc 17
1.4.7. Viên nén dạng cốt 18
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 19
2.1. NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM


19
2.1.1. Nguyên, vật liệu và phương tiện nghiên cứu 19
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
20
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

23
2.2.1. Khảo sát điều kiện sắc ký để định lượng captopril

23
2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích pic
vào nồng độ captopril 27
2.2.3. Khảo sát khả năng bị oxy hoá của captopril và tác dụng chống
oxy hoá của acid ascorbic và dinatri edetat đối vói captopril

28
2.2.4. Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén mini Captopril

33
2.2.5. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng
kéo dài với màng bao ethyl cellulose 43
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
Từ năm 1960 trở lại đây, mô hình bệnh tật của nước ta đã có nhiều thay
đổi đáng kể so với thời gian trước đó. Cùng với xu hướng tăng dần các bệnh
không nhiễm trùng, thì tăng huyết áp là một trong những bệnh tim mạch
chiếm tỷ lệ mắc bệnh tương đối lớn, đặc biệt ở người cao tuổi. Đây là một
bệnh mạn tính nhưng khả năng gây tai biến và tử vong rất cao. Do đó, nhu cầu
thuốc điều trị tăng huyết áp là rất lớn.

Captopril là một thuốc ức chế men chuyển angiotensin đã dùng từ rất
lâu trên thế giới để điều trị tăng huyết áp và suy tim. Do thời gian bán thải
tương đối ngắn l-3h, nên nếu dùng dạng thuốc quy ước đòi hỏi người bệnh
phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này gây phiền phức đối với bệnh
nhân, đặc biệt là người cao tuổi, trí nhớ đã suy giảm. Thêm vào đó, dạng thuốc
quy ước khó kiểm soát nồng độ dược chất trong máu nên không những ảnh
hưởng đến hiệu quả điều trị mà còn có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân.
Chính vì điều này mà việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài
của captopril là cần thiết.
Trong các dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng thuốc chứa nhiều đơn vị
như viên nén mini, pellet, vi nang, vi cầu có khả năng ổn định giải phóng
dược chất theo thời gian tốt hơn so với dạng thuốc một đơn vị thông thường.
Ưu điểm này làm cho dạng thuốc nhiều đơn vị rất thích hợp để bào chế các
thuốc điều trị bệnh mạn tính như captopril.
Tuy nhiên, việc bào chế captopril dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
gặp một số vấn đề khó khăn do captopril rất dễ bị oxy hoá, nhất là ở trong môi
trường dịch ruột có pH kiềm và có rất nhiều ion kim loại xúc tác, làm giảm
sinh khả dụng của thuốc. Để góp phần giải quyết vấn đề này, chúng tôi thực
hiện khoá luận: "Nghiên cứu bào chế viên nén mini captopril tác dụng kéo
dài" với những mục tiêu sau:
1. Khảo sát khả năng bị oxy hoá của captopril và tác dụng chống oxy
hoá của acid ascorbic và dinatri edetat trong dịch ruột nhân tạo không có
pancreatin.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén mini Captopril tác dụng kéo
dài.
3. Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài
với màng bao ethyl cellulose.
PHĂN 1: TONG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian để duy trí nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị
trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh /9/.
1.1.2. Phân loại
Hiện nay, trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ
thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ
ràng.
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc.
1. Thuốc quy ước 2. Dạng giải phóng kéo dài
3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát
MEC : Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC : Nồng độ tối thiểu gây độc.
Theo nhiều tài liệu [9], [18], có thể chia ra:
^ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release)
Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)
Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed- release)
^ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated - release)
^ Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release)
Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc biểu diễn ở hình 1.
1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
Mục đích của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc.
❖ Ưu điểm: [9]
^ Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,
do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
^ Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự
tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định.
^ Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều
đặn, triệt để hơn.

Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó: Tối thiểu
hoá hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi, tối thiểu hoá sự tích luỹ thuốc khi
điều trị các bệnh mạn tính và giảm chi phí cho người bệnh.
❖ Nhược điểm: [9]
Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được.
^ Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Nếu có
sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh
đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế
ban đầu.
1.1.4. Một sô hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, có thể chia ra thành : [9], [18]
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:
^ Hệ màng bao khuếch tán
Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan:
^ Hệ màng bao hòa tan.
^ Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế phối hợp hoà tan và
khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên hệ
cốt trơ khuếch tán với tá dược tạo cốt là EC.
1.1.5. Hệ cốt trơ khuếch tán [9], [18]
Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những
chất dễ phân tán đều trong cốt.
*x+ Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường
tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc được

giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được
đào thải nguyên vẹn ra ngoài (hình 2).
Dược chất phân tán trong hệ cốt
Phần cốt
đã giải
phóng
dược chất
Thời điểm ban đầu Thời điểm t
Hình 2: Hệ cốt trơ khuếch tán.
♦> Quá trình giải phóng dược chất:
Đầu tiên, cốt thấm môi trường khuếch tán. Lớp dược chất ở bề mặt hệ
được hoà tan ra môi trường. Sau đó, môi trường hoà tan thấm sâu vào phía
trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, hoà tan lớp dược chất ở
trong lòng cốt. Dung dịch dược chất từ trong lòng cốt khuếch tán ra môi
trường bên ngoài. Cuối cùng, cốt đã giải phóng hết dược chất được đào thải ra
khỏi đường tiêu hoá.
❖ ưu nhược điểm của hệ cốt
Ưu điểm:
^ Kỹ thuật bào chế đơn giản.
Quá trình giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường hệ tiêu
hoá.
^ Có thể áp dụng cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn
Nhược điểm: khó đạt sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0.
♦♦♦ Nguyên liệu tạo cốt
Các polyme không tan trong nước: ethyl cellulose, polyvinyl clorid,
polyme methylmethacrylat, carbomer
Một số tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat
Ngoài ra, có thể thêm vào cốt các chất diện hoạt để tăng tính thấm nước
của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán mới cho
cốt sau khi các chất này hoà tan.

♦> Phương pháp bào chế
Dược chất phối hợp với tá dược, dập thẳng hoặc tạo hạt rồi dập viên.
❖ Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ
khuếch tán:
Bản chất dược chất - tá dược tạo cốt, tỷ lệ dược chất - tá dược tạo cốt,
bản chất và lượng dung môi xát hạt, phương pháp tạo hạt, lực dập viên
1.2. VÀI NÉT VỂ VIÊN NÉN MINI
1.2.1. Khái niệm
Viên nén mini là những viên nén cố đường kính khoảng 2-3 mm (đôi khi
lên đến 6 mm). Các viên nén này có thể đóng vào nang cứng gelatin tạo dạng
thuốc giải phóng có điều chỉnh nhiều đơn vị [27].
1.2.2. ưu, nhược điểm của viên nén mini
❖ Ưu điểm: [16], [26], [27]
^ Viên nang chứa các viên nén mini khi vào dạ dày, vỏ nang rã, giải
phóng ra các viên nén mini. Do có kích thước nhỏ, viên nén mini dễ dàng qua
môn vị xuống ruột. Đồng thời, diện tích bề mặt lớn làm cho tốc độ hấp thu
đều và ổn định hơn so với viên nén thường.
^ Viên nén mini sau khi giải phóng khỏi nang, không tập trung tại
một vị trí mà phân tán rộng trong đường tiêu hoá. Vì vậy, giảm khả năng kích
ứng đường tiêu hoá đối với những thuốc gây kích ứng.
So với pellet, viên nén mini có tỷ trọng lớn hơn nên khối lượng
dược chất có thể đưa vào trong một đơn vị bào chế cao hơn. Mặt khác, do bề
mặt viên nén mini tương đối nhẵn nên khả năng giải phóng dược chất ổn định
hơn so với pellet. Ngoài ra, viên nén mini dễ sản xuất và khả năng sản xuất
liên tục cao hơn.
^ Viên nén mini rất thích hợp để bao, đặc biệt với mục đích kéo dài
do bề mặt viên nhẵn nên dễ dàng khống chế màng bao.
Với viên nén mini, các khiếm khuyết của kỹ thuật bào chế chỉ ở
một đơn vị sẽ không nguy hiểm như với viên nén thường, giảm nguy cơ bị
bùng liều.

❖ Nhược điểm: [16], [27]
^ Bào chế và sản xuất viên nén mini tương đối mất thời gian và công
sức do khâu dập viên và khâu đóng viên vào nang.
Do viên nhỏ nên trong quá trình dập viên gặp nhiều khó khăn hơn
so với viên nén thường, đòi hỏi hạt phải ít dính chày cối và có khả năng trơn
1.2.3. Một số nghiên cứu gần đây về viên nén mini
♦♦♦ Manuel Efentakis và cộng sự (2000):
Hỗn hợp 30% furosemid, 69% polyme, 1% magnesi stearat chia thành 3
phần. Phần 1: đóng 200 mg hỗn hợp bột vào nang cứng gelatin số 0. Phần 2:
dập viên khối lượng viên 200 mg, đường kính 10,2 mm. Phần 3: dập viên nén
mini có khối lượng mỗi viên là 50 mg, đường kính viên 6 mm, đóng 4 viên
vào một nang cứng gelatin số 0.
Tiến hành so sánh khả năng giải phóng dược chất của ba dạng thuốc
này cho thấy: Với tá dược là Carbopol, cả ba dạng thuốc cho đường cong giải
phóng tương tự nhau (30% sau 8h). Còn với tá dược là natri alginat, dạng bột
đóng trong nang cho tốc độ giải phóng dược chất cao hơn hẳn (100% sau 6h),
hai dạng còn lại có tốc độ giải phóng không khác nhau nhiều (100% sau 8h),
trong đó dạng viên nén có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất nhiều
nhất. Nghiên cứu cũng cho thấy rằng, viên nén mini có đặc tính giải phóng
dược chất trung gian giữa viên nang và viên nén nhưng có xu hướng gần viên
nén nhiều hơn [16].
*1* J.P. Remon và cộng sự (2002):
Nghiên cứu khả năng giải phóng kéo dài của cốt mini được bào chế
bằng phương pháp đùn nóng chảy với dược chất là ibuprofen và tá dược kéo
dài là EC. Cốt mini tạo ra có đường kính là 3 mm, độ dày là 2 mm. Ibuprofen
giải phóng từ cốt ibuprofen-EC (tỷ lệ 60:40) cho thấy là quá chậm (20% sau
24h). HPMC và gôm xanthan được cho vào công thức để tăng tốc độ giải
phóng dược chất. Cơ chế giải phóng dược chất chủ yếu là do khuếch tán,
nhưng cơ chế trương nở đóng vai trò quan trọng trong việc giải phóng hết
thuốc. Nghiên cứu này cũng cho thấy phương pháp đùn nóng chảy rất thích

hợp để bào chế dạng cốt mini giải phóng kéo dài vói tá dược EC [26].
❖ D .L .Munday và cộng sự ị1997):
Đặc tính trương nở, ăn mòn và hòa tan của cốt mini có chứa gôm
xanthan, gôm locust bean và gôm karaya được nghiên cứu trên đối tượng là
viên nén mini natri diclofenac được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt.
Viên có đường kính 4,5 mm, mỗi viên chứa 15 mg natri diclofenac. Kết quả
cho thấy chỉ số trương nở của cốt gôm xanthan >gôm locust bean>gôm karaya
nhưng tốc độ ăn mòn lại theo trình tự gôm locust bean>gôm xanthan>gôm
karaya. Cho nên tốc độ hoà tan tăng dần từ gôm karaya, gôm xanthan và gôm
locust bean. Ngoài ra, trong cốt nếu hàm lượng dược chất càng lớn làm tăng
độ xốp của viên và giảm sự liên kết giữa các chuỗi polyme dẫn đến tăng tốc
độ hoà tan [22].
❖ Phillip J. Cox và cộng sự ị1999):
Viên nén mini S(+)-ibuprofen được bào chế bằng phương pháp xát hạt
ướt với tá dược kéo dài là gôm xanthan, gôm karaya hoặc HPMC. Đường kính
viên 4,5 mm, khối lượng viên là 30,6±1,0 mg chứa 10,0±0,3 mg dược chất.
Đóng 8 viên nén mini vào một nang cứng gelatin số 1. Qua nghiên cứu cho
thấy, gôm xanthan có khả năng kéo dài giải phóng dược chất tốt hơn gôm
karaya. Với cốt mini gôm xanthan, cốt chế với hai loại tá dược là lactose và
Encompress cho tốc độ giải phóng tương tự nhau và trong các giờ đầu giải
phóng theo cơ chế khuếch tán, các giờ còn lại chuyển dần sang cơ chế trương
nở hoà tan. Còn cốt chế với Avicel thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn
và tuân theo cơ chế trương nở suốt cả quá trình hoà tan [15].
*1* Bernhard c. Lippold và cộng sự (2001):
Với dược chất là acetophenetidin 5%, so sánh khả năng kéo dài của hai
loại viên nén có đường kính 13 mm (khối lượng viên lần lượt là 300 mg, 800
mg) với viên mini có đường kính 3 mm (khối lượng viên 20 mg). Kết quả cho
thấy viên nén mini không đạt được tốc độ giải phóng phù hợp: giải phóng 80%
trong l,l-l,2h. Trong khi đó viên nén 300 mg, giải phóng 80% trong 2,4-2,9h,
còn viên nén 800 mg giải phóng cùng lượng này trong thòi gian 5,5-6,3h [21].

1.3. CAPTOPRIL
1.3.1. Công thức cấu tạo [31]
❖ Công thức phân tử : C9HI5N 03S.
♦♦♦ Khối lượng phân tử: 217,3-
*t* Tên khoa học: (2S) - 1- [(2S) - 3 - mercapto - 2 - methyl propanoyl] -
pyrolidin - 2 - carboxylic acid.
1.3.2. Tính chất lý, hoá
Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước (độ tan là
125-160 mg/ml, ở pH 1,9), dễ tan trong methylen clorid, methanol, cloroíorm,
tan trong dung dịch kiềm loãng [13], [24], [31].
1.3.3. Đặc điểm dược động học [3], [6], [12], [17], [25]
❖ Hấp thu: Thuốc được hấp thu tốt theo đường uống (75%). Sau khi
uống l-2h đạt nồng độ tối đa trong máu, duy trì tác dụng trong 6-8h. Thức ăn
làm giảm hấp thu thuốc (30-40%).
❖ Phân bố: Thuốc phân bố nhanh và rộng khắp cơ thể. Liên kết vói
protein huyết tương là 25-30%, phần lớn liên kết với albumin.
*> Chuyển hoá: Thuốc bị chuyển hoá qua gan lần đầu. Chất chuyển hoá
là captopril dime disulíit, captopril cystein disulíit và hỗn hợp disulfit với hợp
chất lưu huỳnh nội sinh.
♦> Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Sau 24h, 95% liều hấp
thu bị đào thải trong đó 40-50% ở dạng không đổi còn lại là các sản phẩm
chuyển hoá. Thời gian bán thải T1/2=l - 3h.
1.3.4. Tác dụng dược lý [3], [6], [12], [17], [25]
*1* Trên huyết áp:
Với người cao huyết áp: thuốc gây giãn mạch mạnh, giảm sức cản ngoại
vi nhiều do đó làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương rõ rệt.
Thuốc còn làm giảm phì đại thành mạch, tăng tính đàn hồi nên cải thiện được
chức năng mạch máu.
*1* Trên tim:
Với bệnh nhân suy tim: thuốc làm giảm cả tiền gánh, hậu gánh, giảm

sức cản ngoại vi, làm tăng cung lượng tim, giảm phì đại tâm thất và hạn chế
giãn tâm thất.
*1* Trên thận:
Với người cao huyết áp và người suy tim: thuốc làm tăng dòng máu qua
thận, đồng thời tăng cung lượng thận nên phân bố lọc ít thay đổi.
Với người hẹp động mạch thận hai bên hoặc giảm thể tích máu thì
thuốc dễ gây suy thận cấp. Nguyên nhân: ở những bệnh nhân này hệ Renin-
Angiotensin-Aldosteron thường xuyên được kích thích làm co các tiểu động
mạch để giữ áp lực lọc cầu thận. Thuốc làm giảm lượng angiotensin II =>'
giảm áp lực lọc cầu thận => suy thận cấp có niệu hoặc vô niệu.
Ngoài ra, thuốc làm giảm aldosteron trên ống thận (tăng thải Na+ và
H20), giảm vasopressin huyết tương.
1.3.5. Tác dụng không mong muốn [3], [6], [12], [17], [25]
Hạ huyết áp (liều đầu), ho khan dai dẳng. Chóng mặt, nhức đầu, nhịp
tim nhanh, đau ngực. Nổi mẩn, ngứa, đỏ bừng mặt, phù mạch. Rối loạn tiêu
hoá như: mất hoặc giảm vị giác, kích ứng dạ dày, đau bụng
Nặng có thể gây tăng K+ máu và nhiễm toan chuyển hoá, giảm bạch cầu
trung tính và suy tuỷ (hồi phục sau khi ngừng thuốc), protein niệu
1.3.6. Chỉ định [3], [6], [17], [25]
^ Cao huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa, đặc biệt ở thể cao huyết áp
có suy tim. Dùng được cho bệnh nhân cao huyết áp có đái tháo đường, rối
loạn lipid máu.
Suy tim xung huyết: phối hợp với thuốc lợi tiểu làm giảm K+ máu
hoặc digitalis.
Dùng trong giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp hoặc sau nhồi máu cơ
tim (kết hợp thuốc làm tan máu đông: aspirin, thuốc chẹn thụ thể p-
adrenergic ).
1.3.7. Chống chỉ định [3], [6], [17], [25]
^ Hẹp động mạch thận hai bên, hẹp động mạch thận trên bệnh nhân
có một thận.

^ Tiền sử hạ huyết áp.
^ Tiền sử phù mạch thần kinh do điều trị với thuốc ức chế men
chuyển.
Bệnh nhân có nồng độ K+ > 5,5 mol/1.
^ Tiền sử mẫn cảm với captopril.
Phụ nữ có thai, nuôi con bú.
^ Trẻ em dưói 15 tuổi.
1.3.8. Tương tác thuốc [6], [17], [25]
^ Thuốc tê, thuốc mê, thuốc hạ huyết áp làm tăng tác dụng hạ huyết
áp của captopril.
^ Muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali => làm tăng nồng độ K+ máu.
^ Các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid như indomethacin,
aspirin, các corticoid làm giảm tác dụng hạ huyết áp của captopril.
^ Captopril tăng cường hiệu quả của thuốc hạ đường huyết như
insulin và các thuốc chống đái tháo đường đường uống.
1.3.9. Liều dùng [3], [6], [12], [17], [25]
♦♦♦ Nguyên tắc:
■*" Bắt đầu từ liều nhỏ, sau đó tăng dần đến ổn định.
Dùng thuốc xa bữa ăn: lh trước khi ăn hoặc 2h sau khi ăn.
Kiểm soát đầy đủ việc tuân theo liệu trình điều trị và theo dõi các
phản ứng không mong muốn có thể xảy ra để có biện pháp xử lý kịp thòi.
♦♦♦ Người cao huyết áp:
Liều khởi đầu điều trị : 12,5 mg X 2 lần/ngày.
1.3.10. Độ ổn định của captopril [13], [19], [25], [32]
Dạng bột, captopril tương đối bền vững khi bảo quản ở nhiệt độ dưới
50°c. Trong dung dịch, Captopril dễ bị phân huỷ đặc biệt do quá trình oxy hoá
ở nhóm chức thiol. Mặc dù captopril còn chứa nhóm chức amid, nhưng khả
năng phân huỷ theo con đường thuỷ phân là không đáng kể.
❖ Các yếu tố làm tăng quá trình oxy hoá captopril trong dung dịch: tăng
nồng độ oxy hoà tan, pH tăng đặc biệt là ở pH>4, sự có mặt của các ion kim

loại, nhiệt độ cao, ánh sáng, enzym
❖ Phản ứng và cơ chế của quá trình oxy hoá captopril [13].
Captopril trong dung dịch bị oxy hoá ở nhóm chức thiol để tạo ra sản
phẩm là Captopril disulfit theo phản ứng sau:
^ Liều duy trì : 25-50 mg X 2 lần/ngày.
*t* Người suy tim xung huyết:
^ Liều khởi đầu : 6,25 -12,5 mg X 2 - 3 lần/ngày.
Liều duy trì : 25 mg X 2-3 lần/ngày.
o
o
n
COOH c h 3 c h 3 h o o c
h 2o
n
o
o
n
N -C -C H - C H 2 - S - S - C H 2 - C H - C - N
+ H20
COOH
c h 3
c h 3 h o o c
Captopril có hai nhóm chức có khả năng ion hoá: nhóm carboxylic với
pKa=3,7 và nhóm chức thiol có pKa=9,8. Tuy nhiên, cơ chế của phản ứng oxy
hoá captopril lại chỉ dựa trên sự ion hoá ở nhóm chức thiol. Ion tạo ra phản
ứng với oxy để cho gốc tự do, khơi mào cho chuỗi phản ứng tự oxy hoá.
RSH w RS" + H+
RS' + o2

► RS" + O2

RS' + O2

► RS’ + O2'
2RS’

► RSSR
°2 + H20

** 20H + 0,502
Sự có mặt của ion kim loại, đặc biệt là đồng và sắt, xúc tác cho phản
ứng oxy hoá captopril theo chuỗi phản ứng sau:
RSH + M(n+1)+ ^ ■ - RS* + M n+ + H+
hoặc
___
, .,u
RS + yfn

RS- + Mn+
2 RS‘

► RSSR
2Mn+ + 0 2

► oì + 2ivín+1) +
O2" + H20

► 20H’ + 0,502
trong đó M(n+1) + là ion kim loại với số oxy hoá cao nhất.
❖ Các biện pháp chống oxy hoá captopril trong môi trường dịch ruột:
Dạng thuốc TDKD cho phép giải phóng dần dần dược chất vào môi

trường dịch ruột nhằm duy trì tốc độ hấp thu => duy trì nồng độ dược chất
trong máu. Captopril khi được giải phóng ra môi trường dịch ruột, do pH dịch
ruột « 6,8 lại có mặt rất nhiều ion kim loại nên captopril bị phân huỷ nhiều =>
giảm sinh khả dụng của thuốc.
Để ổn định captopril trong môi trường dịch ruột, nâng cao sinh khả
dụng của thuốc có thể đưa vào công thức các chất sau:
Các chất chống oxy hoá: acid ascorbic, muối Sulfit, thioglycerol
Chất điều chỉnh pH: đệm asorbic - ascorbat, đệm citric - citrat,
acid ascorbic, acid citric, acid tartric
^ Chất tạo phức chelat khoá ion kim loại: acid edetic, các muối
edetat, acid fumaric, acid malic, acidcitric [13], [19].
1.4. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u BÀO CHÊ DẠNG THUÔC
CAPTOPRIL GIẢI PHÓNG CÓ ĐIỂU CHỈNH
Tăng huyết áp là một bệnh mãn tính đòi hỏi quá trình điều trị lâu dài,
nồng độ dược chất phải được duy trì hằng định trong máu để đảm bảo hiệu lực
điều trị đồng thời giảm nguy cơ bị quá liều. Trong khi đó, captopril lại là
thuốc có thời gian bán thải tương đối ngắn t1/2 =l-3h nên nếu là dạng thuốc
quy ước phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, rất bất tiện => bào chế dạng
thuốc TDKD là cần thiết.
Tuy nhiên, việc bào chế dạng thuốc TDKD của captopril gặp không ít
khó khăn do captopril dễ tan trong nước nên khó kiểm soát được lượng dược
chất giải phóng ở những giờ đầu. Mặt khác, captopril khi được giải phóng ra
môi trường dịch ruột, có pH=6-7 lại có mặt rất nhiều ion kim loại nên
captopril bị phân huỷ nhiều, dẫn đến giảm sinh khả dụng của thuốc.
Mặc dù khó khăn như vậy, song cũng đã có không ít công trình nghiên
cứu dạng thuốc TDKD của captopril, và đã đạt được một số thành công nhất
định. Sau đây là một số công trình nghiên cứu trong thời gian gần đây:
1.4.1. Viên bao
*x* Abramowitz và cộng sự (1992) [24]
^ Nhân bao: captopril 9,5%, tá dược ổn định (hỗn hợp acid ascorbic

47%, natri ascorbat 9% và dinatri edetat 8%), cellulose vi tinh thể, tinh bột
ngô, acid stearic.
^ Màng bao gồm hỗn hợp acid methacrylic copolyme, chất làm dẻo
là acetyl tri-n-butyl citrat.
- 15 -
Sau đó viên bao lại được bao tiếp một lớp dược chất để cho liều
giải phóng ban đầu gồm 62,5% khối lượng là captopril, phần còn lại là một
polyme dễ tan.
1.4.2. Pellet
❖ Jos hi và cộng sự (1988): [24 ]
Bào chế pellet gồm các thành phần : captopril, acid citric, cellulose
vi tinh thể sau đó đóng đầy vào một nang cứng gelatin.
Bao pellet bằng một màng kín gồm: polyethylenglycol và HPMC.
^ Màng bao ngoài: EC phối hợp với glycerin đã acetyl hoá.
1.4.3. Vi nang
❖ Deasy và cộng sự : dùng bốn loại EC có độ nhớt khác nhau để bào chế
vi nang captopril bằng phương pháp tách pha đông tụ với dung môi
cyclohexan. Vi nang được thu được đem dập thẳng thành viên nén có khả
năng giải phóng 80-96% captopril trong 12h, thêm vào đó quá trình giải
phóng tuân theo mô hình động học bậc 3, giải phóng nhanh ở những giờ đầu,
các giờ sau đó chậm dần [24].
1.4.4. Hệ cốt bán rắn
❖ Seta và cộng sự (1988): captopril được đun nóng cùng vói hỗn hợp dầu
đậu nành và glycerin monostearat rồi đem đóng vào nang cứng gelatin. Hệ
này cho nồng độ captopril cao trong huyết tương và duy trì được thời gian lâu
hơn so với các hạt bao TDKD ở cùng một điều kiện. Các tác giả cho rằng, do
.đặc tính lưu biến, hệ bán rắn dễ dàng dính vào đường tiêu hoá nên thuốc chậm
ra khỏi đường tiêu hoá. Mặt khác, cốt thân dầu còn có tác dụng như là một rào
cản ngăn tác động của thức ăn đến dược chất. Tuy nhiên, nồng độ captopril
trong huyết tương chỉ bằng một nửa so với dạng thuốc quy ước trong cùng một

điều kiện thử [24].
1.4.5. Hệ nổi
Hệ nổi là dạng thuốc nổi trên dịch dạ dày trong suốt quá trình giải
phóng dược chất. Hệ nổi còn được gọi là "Hệ cân bằng thuỷ động học".
❖ Matharu và Singhavi (1992) mô tả viên nang nổi captopril. Một hỗn
hợp gồm hai loại HPMC (4K và 15K), trộn đều vói cellulose vi tinh thể và
captopril rồi đóng đầy vào nang cứng gelatin. Viên nang này có thể nổi được
trong môi trường dịch vị nhân tạo, duy trì giải phóng Captopril trong 8h khi
thử nghiệm in vitro. Nghiên cứu cũng cho thấy tốc độ giải phóng captopril phụ
thuộc vào nồng độ và độ nhớt của polyme sử dụng [24].
*** Abubakr o. Nur và cộng sự: bào chế viên nén captopril nổi với hai
loại HPMC có độ nhớt khác nhau (4000 và 15000 cps) và Carbpol 934P. Tiến
hành thử độ hoà tan trong môi trường dịch vị nhân tạo theo phương pháp giỏ
quay. So với dạng thuốc qui ước, viên nén nổi có khả năng kéo dài giải phóng
dược chất đến 24h. Động học quá trình giải phóng tuân theo cả mô hình
Higuchi và Korsmeyer-Peppas. Qua nghiên cứu còn cho thấy, độ cứng của
viên không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng rất ít đến động học giải phóng, nhưng
lại là yếu tố quyết định khả năng nổi của viên [23].
1.4.6. Hệ kết dính nỉẽm mạc
♦♦♦ DeCrosta và cộng sự (1987) đã áp dụng kỹ thuật xát hạt khô để bào
chế viên nén captopril kết dính niêm mạc. Carbopol 934P (là chất gây kết dính
được dùng ở tỷ lệ 55-75% khối lượng viên) được trộn vói captopril (25-35%)
và acid stearic (tá dược trơn), sau đó đem tạo hạt khô rồi dập viên. Viên nén
này cho khả năng kéo dài giải phóng đến 16h [24].
❖ Matharu và Singhavi (1992): captopril (25%, kl/kl) trộn đều đồng nhất
với lactose rồi đem xát hạt ướt với dung dịch polyme (EC hoặc Eudragit RS
100) trong isopropanol. Các hạt khô sau khi sấy được trộn vói acid polyacrylic
có 0,001% ethylen glycol (tá dược gây kết dính, 43-47%, kl/kl) và magnesi
stearat rồi đem dập viên.
Mẫu thứ hai được bào chế theo phương pháp xát hạt khô: hỗn hợp bột

gồm captopril (25%, kl/kl), Carbop
stearat tạo hạt xong đem dập viên.
Cả hai mẫu bào chế này đều cho thấy khả năng kéo dài giải phóng
captopril từ viên nén đến 8h là 60-80% [24].
1.4.7. Viên nén dạng cốt
❖ Ming-Thau Sheu và cộng sự (1997): tiến hành bào chế hạt tá dược EC
phối hợp với lactose hoặc dicalci phosphat và đánh giá khả năng ứng dụng làm
tá dược dập thẳng tạo cốt captopril TDKD. Qua nghiên cứu thấy rằng, cần
phải thêm HPMC vào CT hạt tá dược để tăng khả năng kết dính. Tính sơ nước
của EC tác động đến khả năng kéo dài của tất cả công thức hệ cốt, nhưng hạt
tá dược chứa lactose có khả năng kéo dài tốt hơn các hạt chứa dicalci
phosphat. Tiến hành so sánh sinh khả dụng của các cốt chứa lactose vói một
sản phẩm có tốc độ giải phóng trung bình là Capoten. Các cốt đem kiểm tra có
Cmax thấp hơn và Tmax dài hơn, điều này chứng tỏ việc sử dụng hạt tá dược như
một tá dược dập thẳng có khả năng kéo dài giải phóng captopril từ cốt [28].
♦♦♦ Nguyễn Thị Ngọc Hà (luận văn thạc sĩ dược học năm 2003): nghiên
cứu bào chế viên nén captopril TDKD hệ cốt phối hợp hai cơ chế cốt khuếch
tán và cốt ăn mòn. Tá dược kéo dài là EC và HPMC. HPMC ảnh hưởng đến sự
giải phóng dược chất mạnh hơn EC. HPMC tăng từ 6% đến 13% thì sự giải
phóng dược chất ở các giờ giảm mạnh, đến khi tăng trên 13% thì sự giải
phóng dược chất tăng chậm. EC tăng từ 33-38% thì tốc độ giải phóng giảm
nhưng tăng đến 42% thì tốc độ giải phóng lại tăng lên [7].
❖ Vũ Thị Vinh (khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học năm 2003): Với tá
dược là EC, trong giới hạn 40-70% phần trăm giải phóng dược chất giảm khi
tỷ lệ EC tăng và ngược lại. Với tá dược là alcol cetylic, tỷ lệ tá dược này lên
đến 40% vẫn chưa đạt yêu cầu về khả năng kéo dài. Với hỗn hợp hai loại tá
dược EC và alcol cetylic, khả năng kéo dài đạt yêu cầu khi tỷ lệ phối hợp
bằng nhau (25%) [11].
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

2.1.1. Nguyên, vật liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1.1.1. Nguyên, vật liệu và hoá chất
Bảng 1: Nguyên, vật liệu và hoá chất.
STT
Tên nguyên liệu, hoá chất
Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Captopril Trung Quốc USP24
2 Acid ascorbic Trung Quốc USP24
3
Dinatri edetat Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
4 Ethyl cellulose N10
Trung Quốc
USP24
5
Lactose monohydrat Đức
USP24
6 Talc
Nhật USP24
7
Ethanol
Việt Nam
Tinh khiết phân tích
8
Methanol
Pháp Loại dùng cho HPLC
9
Acid phosphoric
Mỹ
Loại dùng cho HPLC

10
Acid hydrocloric
Trung Quốc
Tinh khiết phân tích
2.1.1.2. Phương tiện nghiên cứu
Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức) với bộ chày cối (ị) = 4,5 mm.
^ Máy trắc nghiệm hoà tan VANKEL VK7010 (Mỹ).
^ Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao SPECTRA SYSTEM
(Thermo Finnigan - Mỹ) gồm: Switch SN4000, bộ phận loại khí SCM1000,
bơm cao áp P4000, bộ phận tiêm mẫu tự động + lò cột AS3000, detector
UV6000 LP. Hệ thống này nối với một máy tính và được hỗ trợ bằng phần
mềm ChromQuest 4.0.
^ Nồi bao viên ERWEKA (Đức).
Máy li tâm HERMLE Z200A (Đức).
Cân xác định độ ẩm SARTORIUS MA30 (Đức).
Tủ sấy MEMMERT (Đức).
^ Máy đo độ cứng viên ERWEKA TBH200 (Đức).
^ Máy đo pH Mettler TOLEDO MP220 (Thuỵ Sĩ).
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Phương pháp bào chê và đóng nang viên nén mini Captopril tác
dụng kéo dài
Viên n én m in i Captopril TDKD được b à o chế b ằ n g phương p h áp xát hạt
ướt:
Các n gu yên liệu: Captopril, AcA, DNE, EC, la c to s e được cân th eo
công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.
Hỗn hợp bột đem tạo khối ẩm bằng dung dịch EC 2% trong
ethanol.
^ Xát hạt qua rây 0,6 mm.
^ Sấy hạt ở 50°c đến độ ẩm 2-3%.
Sửa hạt khô qua rây 0,6 mm rồi trộn hạt vói tá dược trơn.

Đem dập viên với chày, cối có đường kính (|) = 4,5 mm. Độ cứng
viên 3-4 kP. Khối lượng viên 42 mg. Cứ 10 viên đóng vào 1 nang cứng số 0.
Hàm lượng captopril của một viên nang là 25mg.
2.1.2.2. Phương pháp bao viên
♦> Thiết b ị: nồi bao có gắn bộ phận súng phun dịch bao và thổi khí nóng.
♦♦♦ Tiến hành
^ Tính toán khối lượng EC và công thức màng bao theo lượng EC:
Q = L. A. 10‘2. n . a (mg)
Q : Khối lượng EC cho mẻ sản xuất với n viên.
A : Diện tích bề mặt của một viên (min2).
L : Số mg EC trên 1 cm2 bề mặt (mg/cm2).
Hư hao trong quá trình bao là 20% => a = 1,2.
Pha chế dịch bao theo công thức.
^ Chuẩn bị: viên được sàng cho hết bụi bám trên bề mặt, loại bỏ
- 20 -