CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 1

CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON

Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn và
mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là các phản ứng có tầm
quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ. Mục tiêu của chương này là khảo sát các hướng thường được sử dụng
để tạo liên kết cacbon – cacbon.

I. Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin
1. Cacbon nucleophin
Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có mật độ
electron cao. Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp.
a) Các hợp chất cơ kim
Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía cacbon. Các hợp
chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R
2
CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim của kim loại hoạt động
mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại trong dung môi trơ
(thường là ete). Ví dụ:
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
Br + 2Li CH

3
CH
2
CH
2
CH
2
Li + LiBr
CH
3
Br + Mg CH
3
MgBr
Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho hợp chất
cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn. Ví dụ:
2RLi + CuX R
2
CuLi + LiX
2RLi + HgX
2
R
2
Hg + 2LiX
Để điều chế các dẫn xuất cơ kim của những dẫn xuất halogen kém hoạt động thì phản ứng trao đổi kim
loại được sử dụng nhiều.


b) Các enolat
Enolat là những dẫn xuất anion của các hợp chất cacbonyl, chúng được tạo thành bằng cách loại bỏ
proton trên cacbon kế cận nhóm cacbonyl. Các enolat được bền vững hóa nhờ sự cộng hưởng, và điều này cũng

phần nào làm giảm đi khả năng phản ứng của các enolat.

THF
Et
2
O
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 2

Phản ứng loại nguyên tử hydro trên nguyên tử cacbon kế cận nhóm CO là một phản ứng axit – bazơ,
trong đó axit mạnh hơn sẽ phản ứng với bazơ mạnh hơn để tạo thành bazơ yếu hơn và axit yếu hơn. Bazơ được
chọn để deproton hóa phải có pK
a
cao hơn pK
a
của axit. Ví dụ:

Trong các phản ứng tạo enolat, để tránh xảy ra xảy ra phản ứng phụ (thường là cộng nucleophin) thường
sử dụng các bazơ rất mạnh không có tính nucleophin như LDA hay KHMDS. Một ưu điểm khác nữa của chúng
do có cấu trúc cồng kềnh nên có thể lấy được nguyên tử hydro ở các vị trí có sự cản trở không gian thấp hơn,
mặc dù độ bền của enolat tạo thành không bằng so với nguyên tử hydro có sự cản trở không gian lớn.

Sự tạo thành cacbanion bằng con đường deproton hóa không chỉ xảy ra ở các hợp chất cacbonyl mà còn
xảy ra khi nguyên tử hydro α gần nhóm rút e mạnh chẳng hạn CN hay NO
2
. Cấu trúc sản phẩm thu được cũng
có thể được ổn định bằng cộng hưởng như đối với enolat. Ví dụ:

Các cacbanion này ít có độ bền vững cao như enolat do N tham gia vào hệ liên hợp kém hơn O. Có nghĩa

là khả năng hoạt động của các cacbanion này cao hơn
c) Các hợp chất có liên kết

giàu electron
Những hợp chất này có dạng X – C = C, trong đó X còn một cặp electron không liên kết có thể tham gia
liên hợp về phía liên kết C = C. Lúc này nguyên tử cacbon β trở nên giàu electron sẽ thể hiện tính nucleophin.
Dạng này thường gặp các dẫn xuất enol trung hòa của oxy và nitơ, ví dụ:

Do ở đây là các dẫn xuất trung hòa nên khả năng phản ứng với các tác nhân electrophin sẽ kém hơn so
với dẫn xuất ion tương ứng.
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 3

Chúng được tạo thành bằng các cho các hợp chất cacbonyl (andehit, xeton) phản ứng với các hợp chất
tương ứng. Ví dụ:

Không chỉ RX mà cả RCOX cũng tham gia được phản ứng này. Chúng được gọi chung dưới cái tên
phản ứng enamin hóa theo Stork.
Đối với các hợp chất cacbonyl không đối xứng, việc tạo thành enamincó tính chọn lọc. Chẳng hạn với
2-metylxiclohexanon.

Enamin B ưu tiên tạo thành hơn do ở A có tương tác không gian bất lợi.

2. Cacbon electrophin
Cacbon electrophin là các hợp chất hoặc các trung gian nghèo electron và có khả năng nhận electron từ
các chất giàu electron hơn. Nó bao gồm các loại sau đây
a) Cacbocation
Có thể được tạo thành bằng nhiều cách khác nhau trong nhiều dẫn xuất khác nhau:
ROH R

+
+ H
2
O
RX (X: Cl. Br, I) R
+
+ AgX
Cacbocation càng bền vững khi có nhiều nhóm đẩy e gắn vào cacbon trung tâm
b) Các hợp chất mạch hở có nhóm đi ra dễ cũng có thể đóng vai trò là nguyên tử cacbon electrophin trong
nhiều trường hợp do các nhóm đi ra dễ thường là các nhóm có độ âm điện mạnh nên sự phân cực liên
kết dẫn đến sự nghèo đi mật độ e trên nguyên tử cacbon trung tâm. Ví dụ:

Thường các nhóm đi ra dễ hay gặp là dẫn xuất halogen RX, các tosylat CH
3
C
6
H
4
OSO
2
R (ROTs), các
triflat ROSO
2
CF
3
(ROTf), sunfat R
2
SO
4
…


H
+
Ag
+
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 4

c) Cacbon cacbonyl
Do sự phân cực mạnh của liên kết C = O nên nguyên tử cacbon cacbonyl là tác nhân electrophin hay gặp
nhất.

Các nhóm hút electron như Cl, RCOO làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm còn các nhóm đẩy
electron như OR, NR
2
làm giảm khả năng phản ứng.
Một cách khác để làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm là việc sử dụng xúc tác axit Lewis để
phối trí với oxy cacbonyl, từ đó làm tăng thêm tính electrophin trên cacbon cacbonyl.

Các axit Lewis hay dùng nhất là TiCl
4
, BF
3
, SnCl
4
, AlCl
3
, ZnCl
2

, H
+
…


d) Các hợp chất α, β-cacbonyl chưa no

Sự tấn công của tác nhân nucleophin có thể xảy ra ở cả hai vị trí:

Phản ứng cộng 1,4 trong trường hợp này được gọi là phản ứng cộng Michael (sẽ giới thiệu kỹ ở phần
sau)

3. Cách tạo liên kết cacbon-cacbon bằng phản ứng giữa nucleophin và electrophin
Liệu có phải cứ cacbon nucleophin nào phản ứng với cacbon electrophin nào cũng đều cho sản phẩm
ghép mạch cacbon-cacbon không? Trên nguyên tắc là có thể nhưng khi đặt vấn đề này vào thực nghiệm thì kết
quả thu được chưa hẳn đã như mong muốn. Ví dụ:
C
+
+
C
-
H
3
C
N
CH
2
+
O


Để phản ứng xảy ra một cách thành công và có thể kiểm soát được thì khả năng phản ứng của nucleophin
và electrophin phải phù hợp với nhau. Dưới đây là so sánh hoạt tính của các nucleophin và các electrophin đã
xét ở phần trên.
Phản ứng mãnh liệt đến mức có thể gây nổ
Phản ứng chậm đến mức coi như không xảy ra
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 5

Nucleophin: RM > RCH
-
COX > XCO-CH
-
- COY > RCHNO
2
> ROCH=CH
2
(X, Y là các nhóm rút e)
Electrophin: R
+
> RR’CO-A > RCOX > RCHO > RCOR
’
> RX > este > amit >α,β-cacbonyl chưa no(A là axit
Lewis)
Thường các chất ở đầu dãy khi phản ứng với nhau sẽ rất mãnh liệt và khó kiểm soát, còn phản ứng của
các chất ở cuối dãy thường khó xảy ra nếu không sử dụng những điều kiện khắc nghiệt, phản ứng của các chất
nằm ở giữa dãy thường cho kết quả ổn định nhất

4. Một số phản ứng thường dùng trong tổng hợp hữu cơ
a) Phản ứng Wurtz

2RX + 2Na RR + 2NaX
Phản ứng Wurtz giữa dẫn xuất Halogen với kim loại natri là một công cụ hữu hiệu để tổng hợp các
hydrocacbon có cấu trúc đối xứng, chẳng hạn:
2CH
3
Cl CH
3
CH
3

Cũng như rất phù hợp để đóng vòng tạo các vòng nhỏ, nhất là vòng 3, 4 cạnh.

Phản ứng hoàn toàn thất bại trong việc điều chế các dẫn xuất halogen không đối xứng RR’ do có tạo
thành các sản phẩm phụ R-R và R’ – R’.
Cơ chế của phản ứng được cho là xảy ra qua trung gian cơ natri như sau:
RX RNa RR + NaX
b) Phản ứng với hợp chất cơ kim
RM + R’X RR’ + MX (M: Li, Na, K, MgBr)
Các phản ứng này cho hiệu suất và độ chọn lọc khá cao, nhưng phạm vi ứng dụng lại khá hẹp, chẳng
hạn RMgX chỉ ghép tốt với allyl và benzyl halogenua, còn các cơ kim loại kiềm chỉ ghép tốt với dẫn xuất bậc
một
Ở đây X có thể là halogenua, sunfonat hay triflat, tosylat với khả năng đi ra tương ứng là Tf > Ts 
SO
4
> Hal
Tuy nhiên nếu sử dụng phản ứng Corey – House (R
2
CuLi) thì khả năng ghép sẽ rộng hơn, R’X lúc này
có thể là dẫn xuất bậc 1, allyl, benzyl, vinyl hay các allen cũng như R’ có thể chứa nhóm cacbonyl mà không
xảy ra phản ứng A

N

c) Phản ứng của hợp chất Grignard với các epoxit.
Phản ứng hay được dùng để tổng hợp tăng mạch cacbon lên 2 nguyên tử. Tác nhân Grignard có thể là
thơm hoặc không thơm mặc dù dẫn xuất Grignard bậc 3 cho hiệu suất khá thấp.

Đối với các vinylic epoxit sẽ cho hỗn hợp hai sản phẩm
Na

Na

RX

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 6

O
RMgX +
R
OMgX
+
R
OMgX

Trong đó sản phẩm chuyển vị ưu thế hơn. Và khi thay RMgX bằng R
2
CuLi sẽ thu được chủ yếu sản
phẩm chuyển vị.
Phản ứng xảy ra theo hướng S

N
2 nên hướng tấn công chính sẽ ở vị trí ít cản trở không gian hơn.
d) Phản ứng của dẫn xuất halogen với hợp chất có hydro linh động
RX + Z – CH
-
- Z’ Z – CH(R) - Z’
Z và Z’ là các nhóm kéo electron. Các bazơ thường dùng để deproton hóa thường là NaOEt
Phản ứng xảy ra tốt đối với các dẫn xuất ankyl bậc 1 và 2, allylic (có khả năng chuyển vị) và benzylic

e) Phản ứng ankyl hóa ở vị trí α
Các cacbonyl, nitrin và este của axit cacboxylic có thể bị ankyl hóa ở C-α với phản ứng tương tự trên, ở
đây cả lacton và lactam cũng cho phản ứng này. Tuy nhiên trong trường hợp d) chỉ cần dùng bazơ không quá
mạnh là EtONa thì ở đây phải dùng đến các bazơ mạnh hơn như LDA, t-BuOK, NaNH
2
, KHMDS…

Nếu có đến 2C-α thì vị trí ưu tiên ankyl hóa khi sử dụng các bazơ cồng kềnh sẽ là vị trí ít bị cản trở
không gian hơn
Phản ứng diễn ra tốt đối với các dẫn xuất halogen tham gia tốt phản ứng d)
Đối với andehit và xeton có thể áp dụng phương pháp êm dịu hơn bằng cách chuyển thành enamin, sau
đó ankyl hóa enamin rồi thủy phân (Phản ứng Stork enamin hóa)

Đối với các dẫn xuất α, β – cacbonyl không no thì thay vì deproton hóa nguyên tử H-α thì H- sẽ bị
proton hóa, tuy nhiên trong sản phẩm sau phản ứng vẫn có sản phẩm α do sự chuyển vị allylic.

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 7

Sự ankyl hóa axit cacboxylic chỉ có thể được tiến hành với các base mạnh như LDA, phản ứng đi qua

trung gian muối liti.
RR’CHCOOH RR’CHCOO
-
RR’C
-
COO
-
RR’R”CCOO
-

f) Ankyl hóa các 1,3-dithian
Các 1,3-dithian có thể được ankyl hóa bằng cách xử lý với BuLi/THF. Cacbanion sinh ra trong trường
hợp này được bền hóa bằng hai nhóm thioete.

Các 1,3-dithian dễ bị khử bằng H
2
/Ni để cho ra ankan.
g) Phản ứng cộng vào nhóm C=O của hợp chất cơ kim

Trong nhiều trường hợp thì phản ứng đều tiếp diễn đến việc tạo thành ancol bậc 3. Tuy nhiên với
halogenua axit và R
2
CuLi thì phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo thành xeton với hiệu suất cao.
h) Các phản ứng axyl hóa.
RCOX + Z – CH
-
- Z’ Z – CH(COR) - Z’
Axyl clorua cho phản ứng này với kết quả tốt nhất.
Có thể axyl hóa este bằng muối của axit cacboxylic có H-α với sự trợ giúp của bazơ mạnh như LDA.
RCH

2
COO
-
RCH
-
COO
-
R’COCH(R)COO
-

Không chỉ muối của axit cacboxylic mà ngay cả xeton hay nitrin có H-α cũng có thể tham gia phản ứng
này.
RCOOR’ + R”CH
2
CN RCOCH(R”)CN
Với xeton thì vị trí nào ít bị cản trở không gian hơn sẽ tham gia phản ứng.
Nếu cho các este phản ứng với nhau sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Claisen
2RCH
2
COOEt RCH
2
COCHRCOOEt
Phản ứng Claisen diễn ra tốt nếu như một trong hai este không có H-α như este fomiat hay benzoat.
Nếu hai nhóm este ở trên cùng một phân tử sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Dieckmann.

Phản ứng cho kết quả tốt nhất khi tạo vòng 5-7 cạnh (n = 3 – 5).
Đối với các phản ứng axyl hóa este của axit cacboxylic thì bazơ sử dụng càng mạnh sẽ càng hiệu quả.







LDA

LDA

R’’X

R’COOMe

LDA

LDA

OEt
-
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 8

Bài tập: Đề nghị cấu trúc sản phẩm các phản ứng sau và giải thích bằng cơ chế phản ứng

i) Phản ứng andol hóa
Phản ứng ngưng tụ andol là phản ứng giữa một hợp phần enolat với một hợp phần cacbonyl để tạo
thành β-hydroxiandehit hay β-hydroxixeton. Thường sản phẩm này không bền vững trong môi trường phản ứng
và mau chóng bị dehydrat hóa để tạo thành hợp chất α,β-cacbonyl chưa no.
C
6
H

5
COCH
3
+ CH
3
CHO C
6
H
5
COCH
2
CH(OH)CH
3
C
6
H
5
CỌCH = CH – CH
3


Phản ứng andol hóa có thể được xúc tác bằng bazơ hay axit
Để tránh các phản ứng phụ xảy ra thì nên dùng một hợp chất có H
α
và một chất không có H
α
, nếu
không sẽ xảy ra sự ngưng tụ chéo cho hỗn hợp nhiều sản phẩm.
CH
2

O + CH
3
CHO HOCH
2
CH
2
CHO CH
2
= CH – CHO
CH
3
CH
2
CHO+CH
3
CHO CH
3
CH
2
CH(OH)CH(CH
3
)CHO CH
3
CH
2
CH=CH(CH
3
)CHO
CH
3

CH(OH)CH
2
CHO CH
3
CH=CHCHO
CH
3
CH
2
CH(OH)CH
2
CHO CH
3
CH
2
CH=CHCHO
CH
3
CH(OH)CH(CH
3
)CHO CH
3
CH=CH(CH
3
)CHO
Tuy nhiên phản ứng giữa andehit và xeton lại cho chủ yếu là enolat của xeton tấn công vào nhóm C=O
của andehit. Lý do được giải thích là nhóm C=O của andehit hoạt động hơn còn enolat tạo thành từ xeton bền
hon.
Phản ứng tạo vòng 5, 6 cạnh bằng con đường andol có sự thuận lợi về entropy nên cũng ít cho sản
phẩm phụ.


Cơ chế xúc tác bazơ

bazơ
axit
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 9

Bazơ thường dùng là các bazơ mạnh khong có tính nucleophin để nâng cao hiệu suất. Tuy nhiên nếu H
α

có tính axit mạnh hơn thì có thể sử dụng bazơ yếu hơn.
Cơ chế xúc tác axit





Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:
1. Phản ứng Knoevenagel:

2. Phản ứng Perkin

3. Phản ứng Darzen

4. Phản ứng Stobbe
O
+
CO

2
Et
CO
2
Et
EtONa
CO
2
Et
CO
2
Et

5. Chuyển vị Benzoin

6. Phản ứng Mannich

7. Phản ứng Wittig




CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 10

j) Phản ứng Michael
Là phản ứng của hợp chất có chứa nguyên tử hydro linh động với hợp chất α, β – cacbonyl chưa no
trong sự có mặt của bazơ mạnh.


Không chỉ xeton chưa no liên hợp có thể tham gia được phản ứng này mà có thể là các andehit, este,
nitro, nitrin chưa no liên hợp cũng có thể tham gia được.
Phản ứng cộng 1,4 và 1,2 (Knoevenagel) xảy ra cạnh tranh, nhưng sản phẩm 1,4 luôn chiếm lượng ưu
thế (khống chế nhiệt động học).
Nếu chất đầu của ta không phải hợp phần metylen linh động mà là hợp chất cơ kim dạng RMgBr thì sẽ
có sự cạnh tranh giữa sự cộng 1,4 và 1,2. Sản phẩm ưu thế hơn được xác định tùy vào cấu trúc chất ban đầu:

Ở đây nguyên nhân chính được xác đinh do ảnh hưởng không gian, và với chất đầu là andehit chưa no
thì sản phẩm chính là 1,2.
Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất cơ kim là tác nhân Gilman R
2
CuLi thì sản phẩm thu được chủ yếu là
do cộng 1,4 chứ không thấy sản phẩm 1,2. Điều này được giải thích do khả năng tạo phức của ion Cu
2+
với hợp
phần cacbonyl chưa no làm phản ứng xảy ra dễ dàng theo hướng cộng 1,4.

II. Phản ứng gốc tự do
1. Sơ lược về gốc tự do
Gốc tự do là tiểu phân trung gian trong các phản ứng hữu cơ, tuy nhiên khác với cacbocation hay
cacbanion đã giới thiệu trước đó thì gốc tự do không mang điện tích nhưng lại chứa electron độc thân. Thường
gặp các gốc ankyl R

, ankoxy RO

, amin R
2
N

. Các gốc thường có 7e, nhưng cũng có một số gốc chỉ chứa 6e

như cacben.
Gốc tự do thường được tạo thành bằng con đường phân cắt đồng ly những liên kết yếu bằng nhiệt phân
hay quang phân. Tuy nhiên do liên kết C – C khá bền, khó bị phân cắt nên để xảy ra phản ứng gốc tự do cần có
các chất chứa các liên kết dễ bị phân cắt (chất khơi mào) tao gốc tự do để chúng có thể khơi mào cho phản ứng
gốc tự do.
Thường hay sử dụng các chất tạo gốc là các peroxit hữu cơ, AIBN (azobisisobutyronitrin) hay halogen
(Cl
2
, Br
2
).
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 11



2. Các kiểu phản ứng của gốc tự do
a) Phản ứng chuyển gốc
Gốc tự do công vào phân tử trung hòa để tạo thành gốc mới và phân tử mới.

b) Phản ứng cộng vào liên kết



Phản ứng gốc tự do luôn đi qua các giai đoạn: Khơi mào, phát triển mạch, tắt mạch.
Xét phản ứng CHCl
3
+ CH
2

=CH-CH
3
với xúc tác benzoyl peroxit
(C
6
H
5
COO)
2
 2 C
6
H
5

+ 2 CO
2

C
6
H
5

+ HCCl
3


CCl
3
+ C
6

H
6




Cl
3
C

+

CCl
3
 Cl
3
C – CCl
3



3. Các phản ứng tạo liên kết C – C trong gốc tự do
a) Phản ứng Kolbe
2 RCOO
-
R – R
Cơ chế như sau:
RCOO
-
RCOO


R

R – R

Phản ứng chỉ cho kết quả tốt nếu gốc R thằng, mạch nhánh và thơm cho hiệu suất thấp

t
o
Khơi mào
Phát triển mạch
Tắt mạch
điện phân
oxy hóa
điện hóa

-
CO
2

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 12

b) Phản ứng tổng hợp pinacol theo Gomberg – Bachmann
2 RCOR R
2
C(OH) – C(OH)R
2



Cơ chế phản ứng xảy ra qua trung gian anion – gốc (ketyl) như sau:

Không chỉ hỗn hống Mg mà hỗn hốn của nhiều kim loại khác cũng cho phản ứng tương tự như Na, Al,
Mn… Bên cạnh đó một số hợp chất có khả năng tạo gốc cũng có thể khơi mào cho phản ứng này như SmI
2
.
Xeton thơm cho hiệu suất cao hơn dẫn xuất không thơm tương ứng.
c) Phản ứng ngưng tụ axyloin
Khi đun nóng este với Na trong ete hay hydrocacbon thơm (chẳng hạn xylen) sẽ thu được một α-
hydroxixeton.
2 RCOOR’ RCH(OH) – COR’

Cơ chế phản ứng này như sau:

Phản ứng này xảy ra tốt với R là gốc ankyl, kể cả mạch dài. Phản ứng này rất hữu dụng để đóng vòng
nội phân tử các dieste để tạo ra các hợp chất vòng từ 4 cạnh trở lên, phản ứng đặc biệt cho hiệu suất cao với các
hệ thống vòng từ 10 cacbon trở lên (H  95%)

4. Một số phản ứng của cacben
Cacben là gốc tự do kép có thời gian sống ngắn, nó chỉ có 6e trên cacbon trung tâm.
Cacben được tạo thành bằng một số phản ứng phân tách nhiệt hay quang hóa hoăc tách của một số các
hợp chất hữu cơ hay cơ kim.
CH
2
N
2
N
2
+ :CH

2

RCCl
3
CCl
3
-
:CCl
2
+ Cl
-

Cấu trúc của cacben phụ thuộc vào sự phân bố e trên các obitan không liên kết. Nếu 2e phân bố trên
cùng một obitan (spin ghép đôi) thì ta có cacben singlet, còn nếu 2e phân bố trên 2 obitan khác nhau (spin song
song) ta có cacben triplet. Cacben triplet bền vững hơn singlet, và khả năng phản ứng của hai dạng này khác
nhau nhiều.

Cacben có thể cộng vào liên kết C – H (phản ứng không xảy ra với cacben dạng CX
2
)
CH
3
CH
2
– H CH
3
CH
2
CH
3


Với cacben singlet phản ứng xảy ra không chọn lọc, sản phẩm thêm vào liên kết C – H bậc 1, 2 hay 3
đều được tạo thành với lượng gần như bằng nhau.
1.Mg – Hg
2. H
2
O
1.Na, xylen
2. H
2
O
h
KOH
:CH
2

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 13


Trong khi đó phản ứng xảy ra với cacben triplet chỉ cho chủ yếu sản phẩm thêm vào C – H bậc 3 do
quá trình này đi qua sự tạo thành gốc bền.
Một phản ứng quan trọng của cacben chính là khả năng cộng vào liên kết  để tạo thành vòng ba cạnh.

Với cacben singlet phản ứng xảy ra theo cơ chế đồng bộ, phản ứng đặc thù lập thể (cấu hình của anken
ban đầu được giữ nguyên trong sản phẩm). Một dạng hay gặp là phản ứng Simmons – Smith như sau:

Với cacben triplet cho hỗn hợp hai sản phẩm cis, trans xiclopropan theo cơ chế gốc như sau:


Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:





CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 14

III. Các phản ứng chuyển vị
Phản ứng chuyển vị là sự di chuyển của nguyên tử hay nhóm nguyên tử từ vị trí này sang vị trí khác
của mạch cacbon gây ra sự thay đổi hay bảo toàn mạch cacbon trong phân tử. Ở phần này chủ yếu xét các
chuyển vị làm thay đổi bộ khung cacbon của phân tử theo cơ chế ion.
1. Phản ứng đồng phân hóa ankan bằng axit Lewis


2. Chuyển vị Wagner – Meervain
Còn gọi là phản ứng chuyển dịch 1,2-ankyl, thường qua trung gian cacbocation.
OH
H
+
1,2-metyl
- H
+
OH
H
+

Nhóm ankyl di chuyển trong chuyển vị này là nhóm có khả năng gây +I hay +C tốt nhất. Thứ tự di

chuyển sẽ là Ar > R > H
Tất nhiên không phải lúc nào nhóm ankyl cũng chuyển vị, trong nhiều trường hợp cũng đã quan sát
được sự chuyển dịch hydrua, chẳng hạn:

Phản ứng Wagner – Meervain luôn đi qua trung gian cacbocation bền vững nhất.

3. Chuyển vị Wolff

Chuyển vị này chính là bước chuyển hóa chính trong phương pháp tổng hợp tăng mạch axit cacboxylic
theo Arndt – Eistert
RCOCl RCOCHN
2
RCH
2
COOH



H
2
O, Ag
2
O
t
o
CH
2
N
2
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ


Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 15

4. Chuyển vị Favorskii
R
1
R
2
O
R
4
Cl
R
3
H
RO
-
R
1
R
2
O
R
4
R
3
Cl
R
1
R

2
O
R
4
R
3
RO
-
R
1
R
2
R
4
R
3
-
O OR
R
1
R
2
R
3
R
4
COOR
ROH
-ROH
R

1
R
2
R
3
R
4
COOR

Phản ứng hay dùng để tiến hành chuyển vị rút vòng, ví dụ:


Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các chuyển vị sau:
1. Tiffeneau:

2. Demjanov:

3. Pinacol

4. Semibenzylic
O
Cl
MeO
-
OMe
O



IV. Phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ

Các phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ là các phản ứng xảy ra không
theo cơ chế ion hay cơ chế gốc mà ở đó chỉ có sự thay đổi về cấu trúc obitan trong phân tử. Ở đây chỉ giới thiệu
một số phản ứng chính

1. Phản ứng cộng Diels – Alder
Là phản ứng giữa hợp phần dien và anken (dienophin) để tạo thành vòng xiclohexen. Phản ứng xảy ra
khi có sự kích thích bằng nhiệt.
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 16


Phản ứng xảy ra theo hướng bảo toàn lập thể, có nghĩa là nếu các nhóm thế có trong anken ban đầu là
cis hay trans thì khi tạo thành vòng xiclohexen vẫn giữ nguyên cấu trúc lập thể ấy.
Để phản ứng Diels - Alder xảy ra tốt cần thỏa mãn các điều kiện sau:
- Dien phải ở cấu dạng s – cis (hai liên kết đôi phải ở cùng phía với liên kết đơn)
- Gắn các nhóm gây –I, -C vào dienophin (CO, CN, NR
3
+
…) và gắn các nhóm +I, +C vào dien (R, OH,
NH
2
…)
Trong nhiều trường hợp ankin cũng có thể đóng vai trò là tác nhân dienophin.

Khi một dien không đối xúng + dienophin cũng không đối xứng sẽ tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm.
Sản phẩm chính sẽ là sản phẩm có các nhóm thế ở các vị trí tựa ortho hay para.


2. Phản ứng chuyển vị Claisen

Phản ứng có dạng như sau:

Phản ứng hay gặp khi đun nóng ete allylphenyl thành o-allylphenol.

Khi vị trí ortho đã bị thế hết thì có thể thu được sản phẩm para qua hai lần chuyển vị

Giai đoạn xảy ra tiếp theo này có tên là phản ứng chuyển vị Cope
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 17

Tuy nhiên phản ứng chuyển vị Claisen trong các hợp chất allyl phenyl ete không có nhiều ứng dụng
trong tổng hợp mà tổng hợp hữu cơ chủ yếu sử dụng một biến thế của nó là kiểu chuyển vị Ireland – Claisen đi
từ este allyl theo sơ đồ sau đây.


3. Phản ứng chuyển vị Cope
Là phản ứng chuyển từ 1,5-dien này sang hệ thống 1,5-dien khác. Ví dụ

Phản ứng Cope gốc ít có chỗ đứng trong tổng hợp hữu cơ, nhưng hai biến thể lớn của nó là chuyển vị
oxy-Cope và aza-Cope là các phản ứng cực kỳ thú vị và có ứng dụng rộng rãi.
Chuyển vị oxy-Cope xảy ra như sau:

Một trong số những ứng dụng giá trị của chuyển vị oxy-Cope là việc tổng hợp các xeton vòng trung
bình, vốn là một mục tiêu khó chinh phục trong tổng hợp hữu cơ.

Còn chuyển vị aza-Cope xảy ra như sau:

Phản ứng này rất hay được sử dụng để tổng hợp các ancaloit (các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh
học chứa nguyên tử nitơ có tính bazơ), chẳng hạn một giai đoạn trong quá trình tổng hợp Strychnin của

Overman như sau:
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 18



4. Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3
Đây cũng là một phản ứng được ưa thích trong tổng hợp hữu cơ, phản ứng trải qua cơ chế đồng bộ một
giai đoạn để tạo thành sản phẩm. Sản phẩm thường có cấu trúc vòng 5 cạnh. Sơ đồ phản ứng này như sau:

Phản ứng xảy ra chủ yếu khi cấp nhiệt, điều kiện để thúc đẩy phản ứng cũng tương tự phản ứng Diels –
Alder. Hệ thống dipolarophin (d=e) thường là một anken hay ankin, còn lưỡng cực hay gặp nhất là N
+
- O
-
để
tạo dị vòng oxazole.
Ứng dụng chủ yếu của phản ứng nhằm tổng hợp các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ, chẳng hạn:


CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 19

CHƯƠNG II: TỔNG HỢP NHÓM CHỨC

Việc tổng hợp hữu cơ gồm hai phần chính, đó là tổng hợp khung sườn cacbon của phân tử và đưa các
nhóm chức hóa học tương ứng vào khung sườn ấy. Ở chương trước chúng ta đã khảo sát một số phương pháp
hay dùng để xây dựng sườn cacbon, còn chương này sẽ hướng chủ yếu vào các phản ứng hóa học tạo thành

nhóm chức.

I. Tổng hợp axit cacboxylic
1. Những phương pháp thông dụng
Có nhiều cách để tổng hợp axit cacboxylic, ở đây chỉ giới thiệu một số cách thông dụng.
a) Thủy phân dẫn xuất axit
RX + H
2
O RCOOH (X: COHal, CO-O-COR’, COOR’, CONR
2
, CN)
Khả năng thủy phân giảm theo chiều axyl halogenua > anhydrit > este > amit > nitrin
Sự thủy phân nitrin xảy ra qua hai giai đoạn, giai đoạn dầu tạo amin, sau đó amit mới bị thủy phân tạo
axit.
Riêng este có thể bị phân cắt bởi LiI để tạo thành axit cacboxylic, phản ứng được tiến hành trong
pyridin và rất thuận tiện khi este có các nhóm chức nhạy với sự thay đổi pH môi trường hay muốn thủy phân
chọn lọc một trong hai nhóm este. Ví dụ

b) Đi từ hợp chất cơ kim
Axit cacboxylic có thể được tạo thành dễ dàng bằng cách cho cơ kim tác dụng với CO
2

RM + CO
2
RCOOM RCOOH
c) Đi từ các phản ứng oxy hóa
Có thể thu được axit cacboxylic bằng quá trình oxy hóa nhẹ andehit.
RCHO RCOOH
Chất oxy hóa có thể là O
2

/Mn
2+
; KMnO
4
; K
2
Cr
2
O
7
; Ag
+
; Cu
+

Phản ứng oxy hóa cắt mạch anken, ankin hay xeton cũng thu được axit cacboxylic, nhưng không thuận
tiện lắm do nếu chất đầu không đối xứng sẽ thu được một hỗn hợp các sản phẩm.
Một phản ứng hay gặp khác là sự oxy hóa các metyl xeton bằng halogen (clo, brom) trong môi trường
kiềm (phản ứng halofom) như sau:

H
+
hay OH
-


H
3
O
+

[O]

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 20

Phản ứng không chỉ dùng được cho các metyl xeton mà còn áp dụng được cho ancol bậc 2 có nhóm
CH
3
CH(OH)- do trong quá trình phản ứng dưới tác dụng của chất oxy hóa halogen thì nhóm này sẽ bị oxy hóa
về CH
3
CO-
d) Phản ứng chuyển vị
Axit cacboxylic cũng có thể được điều chế bằng chuyển vị Favorskii hay tổng hợp Arndt – Eistert (xem
chương 1 để biết cơ chế cụ thể).

2. Điều chế các axit thơm
a) Oxy hóa các ankylbenzen
ArR ArCOOH
Các mạch nhánh ankyl của vòng benzen có thể bị oxy hóa thành nhóm chức axit bằng các tác nhân oxy
hóa thông thường như pemanganat, axit nitric, axit dicromic (và muối của nó)… Kết quả tốt nhất với R là nhóm
metyl và phản ứng không thể áp dụng được cho gốc R bâc 3. Nếu oxy hóa mãnh liệt ArR với R là gốc bậc 3 sẽ
thu được không chỉ sản phẩm cắt mạch mà cả sản phẩm vỡ vòng thơm nữa.
b) Axyl hóa bằng photgen
ArH + COCl
2
ArCOOH

Photgen khi phản ứng với vòng thơm dưới sự có mặt của AlCl

3
sẽ tạo thành axyl clorua thơm. Thủy
phân chất này cho axit cacboxylic. Tuy nhiên trong hầy hết các trường hợp sản phẩm chính thu được lại là
dixeton Ar
2
CO. Phản ứng được áp dụng cho benzen và ankylbenzen.
c) Phản úng cacboxyl hóa bằng CO
2
(Kolbe – Schmidt)

Dưới tác dụng của CO
2
ở nhiệt độ và áp suất cao các natri phenolat dễ dàng bị cacboxyl hóa ở vị trí
ortho để cho hydroxiaxit.
Trong trường hợp cả hai vị trí ortho đều bị chiếm phản ứng sẽ xảy ra ở vị trí para.

II. Tổng hợp este
1. Phản ứng este hóa
Con đường cơ bản nhất để tổng hợp este là cho axit phản ứng với ancol trong sự có mặt của axit
sunfuric đặc (Fischer, 1902). Phản ứng là thuận nghịch.

Mặc dù phản ứng este hóa giữa axit và ancol là thuận nghịch nhưng nếu phản ứng là nội phân tử thì sự
tạo thành lacton sẽ xảy ra với hiệu suất tốt do có sự thuận lợi về mặt năng lượng.

Nếu ở cấu dạng thích hợp thì sẽ có sự đóng vòng tạo thành bixiclo lacton. Điều này đã được ứng dụng
trong tổng hợp terpineol
[O]

1. AlCl
3

2. H
3
O
+
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 21


Trong một số trường hợp có thể có sự tham gia của nhóm OH enol, chẳng hạn sự đóng vòng axit 4-
oxopentanoic xảy ra theo con đường sau:

Phản ứng este hóa xúc tác axit cho hiệu suất thấp, vì thế để tăng hiệu suất phản ứng thì một số chất xúc
tác hỗ trợ đã được sử dụng. Một trong số các chất đó là dixiclohexylcacbodiimit (DCC) hay N,N-
cacbonyldiimidazole (DCI), chúng có cấu trúc như sau:

Vai trò chính của chúng là chuyển nhóm chức axit thành một nhóm chức khác có tính nucleophin cao
hơn và đi ra dễ hơn.


2. Đi từ axit và các dẫn xuất axit
Một con đường khác để tổng hợp este cũng khá thông dụng là sử dụng anion cacboxylat làm tác nhân
nucleophin trong phản ứng S
N
2.
RCOOH RCOOCH
3
+ N
2




RCOOH RCOOCH
3


Các phản ứng này cho hiệu suất cao khi điều chế các metyl este
Muốn tổng hợp este có thể cho axit tác dụng với ancol:
RX + R’OH RCOOR’ (X: COHal, OCOR
1
, -CO-O-CO-R
1
, CONHR
1
, CN)
CH
2
N
2
ete

1.K
2
CO
3

2. CH
3
I, THF
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ


Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 22

Phản ứng xảy ra dễ dàng với axyl halogenua và anhydrit axit, còn phản ứng trao đổi este là một phản
ứng cân bằng.
Với phản ứng chuyển nitrin thành este thì bước đầu là chuyển nitrin thành iminoeste rồi sau đó thủy
phân.

Tuy nhiên nếu sử dụng ancol có khả năng tạo cacbocation bền phản ứng sẽ tạo thành amit theo cơ chế:
R’
+
+ RCN R’ – C
+
= N – R RCONHR’
Với amit phản ứng xảy ra rất khó khăn, trừ trường hợp đặc biệt là N,N’-cacbonyldiimidazole

3. Một số phản ứng khác
Este cũng có thể được điều chế bằng phản ứng cộng của ancol và phenol vào xeten (nếu thay ancol và
phenol bằng nước sẽ cho sản phẩm axit)
R
2
C = C = O + R’OH R
2
CH – COOR’
Có thể thu được este bằng con đường chuyển vị, thường dùng nhất là chuyển vị Bayer – Villiger và
Tischenko.
RCOR’ RCOOR’

Đối với các xeton không đối xứng thì thứ tự chuyển vị nhóm ankyl sẽ là: gốc bậc 3 > gốc bậc 2 > thơm
> bậc 1 > CH

3
.
Từ andehit bất kỳ (có hay không có H
α
) cũng có thể điều chế được este trong sự có mặt của xúc tác
Al(OR)
3
(thường là Al(OEt)
3
) với vai trò chính là axit Lewis. Phản ứng có sự xảy ra sự dịch chuyển 1,3-hydrua
theo cơ chế như sau:

Trong nhiều trường hợp xảy ra phản ứng phụ cạnh tranh do sự chuyển vị một nhóm OR’ từ Al(OR’)
3
.

peraxit
H
2
O
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 23

Có thể tránh phản ứng phụ này bằng cách sử dụng lượng nhỏ xúc tác và tiến hành phản ứng ở nhiệt độ
thấp

III. Tổng hợp amit
1. Đi từ axit và dẫn xuất
Amit thường được điều chế từ axit cacboxylic và dẫn xuất. bằng cách cho tác dụng với amoniac hay

amin bậc 1 và 2.
RX + R’NHR” RCONR’R” (X: COHal, OCOR
1
, -CO-O-CO-R
1
, OH)
Thông dụng nhất là tác dụng của amin lên axyl clorua.
Axit phản ứng với amoniac hay một amin bậc 1 hay 2 sẽ tạo thành amit. Phản ứng đi qua trung gian
muối amoni không bền nhiệt.
RCOOH + NH
3
 RCOO
-
NH
4
+
o
t

RCONH
2
+ H
2
O
Khi sử dụng diaxit thì sẽ có khả năng tạo imit, hiệu suất tốt nhất là tạo imit vòng 5 cạnhh

Nếu muốn tăng hiệu suất của phản ứng giữa amin và axit có thể sử dụng DCC
RCOOH + R’NHR” RCONR’R”
Thủy phân một phần nitrin cũng thu được amit


2. Đi từ andehit và xeton
Có thể thu được amit từ xeton bằng con đường chuyển vị Schmidt hay Beckmann.
Phản ứng chuyển vị Schmidt xảy ra khi cho xeton phản ứng với axit hydrazoic.

Phản ứng xảy ra theo cơ chế

Phản ứng chuyển vị Beckmann được sử dụng nhiều hơn phản ứng Schmidt và đã được ứng dụng vào
công nghiệp (sản xuất caprolactam).
DCC
CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 24


Xúc tác cho phản ứng này rất nhiều loại, có thể là H
2
SO
4
đặc, P
2
O
5
, SO
3
, SOCl
2
, BF
3
, PCl
5

… Tất cả
chúng đều có vai trò loại nhóm hydroxyl khỏi nitơ theo cơ chế như sau:

Nhóm chuyển vị trong phản ứng Beckmann luôn ở vị trí anti so với nhóm OH
2
+
, vì thế phản ứng này có
thể được sử dụng để xác định cấu hình syn hay anti của oxim.
Đối với andehit, phản ứng tương tự dẫn đến sự tạo thành nitrin.
Trong một số trường hợp, sự tosyl hóa nhóm OH có thể dẫn đến chuyển vị do nhóm OTs đi ra dễ. Tuy
nhiên trong trường hợp này nếu tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm và xetoxim có tồn tại H
α
phản ứng sẽ
xảy ra theo hướng chuyển vị Neber tạo α-aminoxeton.

Với các xeton không có khả năng enol hóa (chẳng hạn ArCOCR
3
) thì dưới tác dụng của natri amidua sẽ
thu đươc amit dạng R
3
CCONH
2
vốn rất khó điều chế theo như các cách đã dẫn ra ở trên.

Nhóm đi ra trong trường hợp này là nhóm tạo được cacbanion bền vững hơn.
Một điều thú vị là benzophenon hoàn toàn không cho phản ứng này
Có thể điều chế amit bằng cách cho amin tác dụng với andehit trong sự có mặt của các chất tạo gốc
(chẳng hạn hỗn hợp NBS/AIBN)





CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014 Trang 25

IV. Tổng hợp axyl halogenua
Cách thường dùng nhất là cho axit tác dụng với PX
3
, PX
5
hay SOX
2
(X: Cl, Br)
RCOOH RCOX

Phản ứng trước đây được cho là xảy ra theo cơ chế SN
i
, nhưng hiện nay cơ chế này đã không còn được
chấp nhận mà xảy ra theo cơ chế A
N
như sau:

Một cách khác thuận tiện và cho hiệu suất cao là phản ứng giữa axit với oxalyl clorua ở nhiệt độ phòng:
RCOOH + (COCl)
2
RCOCl + CO
2
+ CO + HCl


Có thể chuyển hóa trực tiếp andehit thành axyl clorua bằng Cl
2
khi có mặt chất tạo gốc (AIBN…). Tuy
nhiên phản ứng chỉ thuận lợi nếu andehit sử dụng không có H
α
, nếu có H
α
thì phản ứng halogen hóa ở vị trí này
ưu thế hơn.
C
6
H
5
CHO + Cl
2
 C
6
H
5
COCl + HCl
Để tạo dẫn xuất brom bằng phản ứng thế gốc nên sử dụng hỗn hợp NBS/AIBN
HX có thể cọng vào xeton để tạo thành axyl halogenua
RR’C=C=O + HX  RR’CH-COX
Muốn điều chế dẫn xuất flo cần có một số phương pháp riêng
(RCO)
2
O + HF  RCOF
RCOCl + HF  RCOF

V. Tổng hợp anhydrit axit

Con đường hay dùng nhất để tổng hợp anhydrit axit là cho muối cacboxylat tác dụng với axyl
halogenua.
RCOCl + R’COO
-
 R’COOCOR
Con đường này rất tốt để tổng hợp các axyl halogenua có cấu trúc không đối xứng
Anhydrit axit cũng có thể được tổng hợp từ 2 mol axit cacboxylic tương ứng khi có mặt tác nhân loại
nước tốt như P
4
O
10
.

Tuy nhiên với một số axit dicacboxylic thì có thể tạo được anhydrit vòng 5, 7 cạnh chỉ cần bằng đun
nóng đơn giản
PX
3
, PX
5
hay SOX
2
CH
2
Cl
2
4 – 5h, 25
o
C