ThS. BS: Hoàng Thị Phương Dung
KHÁNG SINH VỚI VI KHUẨN
Mục tiêu :
Mục tiêu :
1/ Trình bày định nghĩa và phân loại kháng sinh.
1/ Trình bày định nghĩa và phân loại kháng sinh.
2/ Nêu được cơ chế tác dụng của kháng sinh với vi
2/ Nêu được cơ chế tác dụng của kháng sinh với vi
khuẩn.
khuẩn.
3/ Xác định tính nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn.
3/ Xác định tính nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn.
4/ Phân loại sự kháng thuốc và cơ chế sự kháng thuốc
4/ Phân loại sự kháng thuốc và cơ chế sự kháng thuốc
của vi khuẩn.
của vi khuẩn.
5/ Biết các biện pháp phòng chống sự kháng thuốc của vi
5/ Biết các biện pháp phòng chống sự kháng thuốc của vi
khuẩn.
khuẩn.
ĐỊNH NGHĨA:
•
Thuốc kháng sinh là những chất được chiết từ sinh vật hoặc tổng hợp hóa học, với liều rất nhỏ có tác dụng ức chế hoặc giết
Thuốc kháng sinh là những chất được chiết từ sinh vật hoặc tổng hợp hóa học, với liều rất nhỏ có tác dụng ức chế hoặc giết
chết vi sinh vật, không độc hoặc ít độc cho cơ thể.
chết vi sinh vật, không độc hoặc ít độc cho cơ thể.
•
Thuốc kháng sinh ≠ thuốc khử khuẩn.
Thuốc kháng sinh ≠ thuốc khử khuẩn.
4
Đặc tính của kháng sinh

Đặc tính của kháng sinh
-
Phải được VẬN CHUYỂN qua lớp vỏ
Phải được VẬN CHUYỂN qua lớp vỏ
-
Có tính độc chọn lọc
Có tính độc chọn lọc
-
Điều kiện để kháng sinh ức chế vi khuẩn nhạy cảm:
Điều kiện để kháng sinh ức chế vi khuẩn nhạy cảm:
+ KS phải đến được điểm đích
+ KS phải đến được điểm đích
+ KS không bị bất hoạt trước khi tới điểm đích
+ KS không bị bất hoạt trước khi tới điểm đích
PHÂN LOẠI:
1/ Nguồn gốc:
1/ Nguồn gốc:


+ Vi sinh vật: penicillin, bacitracin…
+ Vi sinh vật: penicillin, bacitracin…
+ Bán tổng hợp: ampicilin, oxacilin…
+ Bán tổng hợp: ampicilin, oxacilin…
+ Tổng hợp: nitrofuran, chloramphenicol…
+ Tổng hợp: nitrofuran, chloramphenicol…
2/ Cấu trúc hóa học:
2/ Cấu trúc hóa học:
Họ
Họ
β

β
-lactamin, aminoside,
-lactamin, aminoside,
chloramphenicol, tetracycline, polypeptides…
chloramphenicol, tetracycline, polypeptides…
3/ Phổ tác dụng:
3/ Phổ tác dụng:
bao gồm tất cả các loài vi sinh
bao gồm tất cả các loài vi sinh
vật mà kháng sinh đó tác dụng.
vật mà kháng sinh đó tác dụng.
Cơ chế tác động của kháng sinh
•
Ức chế sự tổng hợp vách
Ức chế sự tổng hợp vách
•
Tác động trên màng tế bào
Tác động trên màng tế bào
•
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Ức chế tổng hợp acid nucleic
•
Ức chế tổng hợp protein
Ức chế tổng hợp protein
•
Cạnh tranh
Cạnh tranh
Ức chế sự tổng hợp vách
Ức chế sự tổng hợp vách
-

Thuốc có đích là vách tế bào
Thuốc có đích là vách tế bào


có tác dụng ở tế bào có vách
có tác dụng ở tế bào có vách
-
Vách của vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) khác nhau nhưng đều được cấu tạo bằng peptidoglycan. Peptidoglycan được tạo bởi
Vách của vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) khác nhau nhưng đều được cấu tạo bằng peptidoglycan. Peptidoglycan được tạo bởi
N-acetyl glucosamin
N-acetyl glucosamin
(NAG) và N-acetyl muramic acid (NAMA).
(NAG) và N-acetyl muramic acid (NAMA).
VD: penicillin và cephalosporin.
VD: penicillin và cephalosporin.
8
NAG: N-acetyl glucosamin
NAG: N-acetyl glucosamin
NAMA:
NAMA:
N-acetyl
N-acetyl
muramic acid
muramic acid
L-alanin


NAG
NAG
Phosphomycin

NAMA
NAMA
NAMA tripeptide
NAMA tripeptide
NAMA pentapeptide
NAMA pentapeptide
NAG-NAMA-pentapeptide-phospholipide
NAG-NAMA-pentapeptide-phospholipide
Cell wall
Cell wall
Phosphoenol pyruvat
Cross linked of peptidoglycan strands
Cross linked of peptidoglycan strands
Amino acid
NAG
D-alanin D-alanin


Phospholipid
Lipid maøng
Amino acid for
interpeptid bridge
Vancomycin
Cycloserin
β-lactam antibiotic
Bacitracin
9
Hoạt tính của kháng sinh họ
Hoạt tính của kháng sinh họ
β

β
-lactam:
-lactam:
-
cấu trúc của vách
cấu trúc của vách


+ VK Gram âm phức tạp hơn VK Gram dương
+ VK Gram âm phức tạp hơn VK Gram dương


+ lớp vỏ ngoài
+ lớp vỏ ngoài
-
số lượng và ái lực với PBP
số lượng và ái lực với PBP
-
số lỗ (porin) của vi khuẩn Gram(-)
số lỗ (porin) của vi khuẩn Gram(-)
Tác động trên màng tế bào
Tác động trên màng tế bào


Tác dụng như chất tẩy rửa bề mặt
Tác dụng như chất tẩy rửa bề mặt


thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào
thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào

VD: polymycin, colistin
VD: polymycin, colistin
Ức chế tổng hợp acid nucleic
Ức chế tổng hợp acid nucleic
•
Một số thuốc kháng sinh có thể gắn vào phân tử ADN ở nhiều giai đoạn của sự sao chép mã di truyền.
Một số thuốc kháng sinh có thể gắn vào phân tử ADN ở nhiều giai đoạn của sự sao chép mã di truyền.
•
Phân tử ADN không thể tự nhân đôi để tạo phân tử ADN mới
Phân tử ADN không thể tự nhân đôi để tạo phân tử ADN mới
VD: quinolon, fluoroquinolon
VD: quinolon, fluoroquinolon
12
Dihydropteroate synthetase
Para amino benzoic acid (PABA)
Para amino benzoic acid (PABA)
Sulfamethoxazole
Dihydropteroate
Dihydropteroate
ADN
ADN
Trimethoprime
Dihydrofolate
Dihydrofolate
Dihydrofolate reductase
Tetrahydrofolate
Tetrahydrofolate
-
Quinolon vaø fluoroquinolon: öùc cheá ADN gyrase
-

Rifampin: öùc cheá ARN polymerase
Purin
Purin
Ức chế tổng hợp protein
Ức chế tổng hợp protein
•
Kháng sinh gắn lên ribosome.
Kháng sinh gắn lên ribosome.
•
Ức chế sự thành lập protein hoặc tạo ra những protein bất thường không cần thiết cho vi khuẩn
Ức chế sự thành lập protein hoặc tạo ra những protein bất thường không cần thiết cho vi khuẩn
VD: Chloramphenicol, macrolide, streptomycin, tetracycline
VD: Chloramphenicol, macrolide, streptomycin, tetracycline
14
Ức chế tổng hợp protein
Ức chế tổng hợp protein
- Aminoglycosid:
- Aminoglycosid:
+ ức chế tác động ARNm-f-meth-ARNt
+ ức chế tác động ARNm-f-meth-ARNt
+ gắn với receptor trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom
+ gắn với receptor trên tiểu đơn vị 30S gây biến dạng ribosom
- Chloramphenicol, macrolid, clindamycin: tác động lên tiểu đơn vị 50S
- Chloramphenicol, macrolid, clindamycin: tác động lên tiểu đơn vị 50S
- Tetracyclin: tác động lên tiểu đơn vị 30S
- Tetracyclin: tác động lên tiểu đơn vị 30S
Cạnh tranh
Cạnh tranh
•
Cơ chế tác dụng của Sulfamides.

Cơ chế tác dụng của Sulfamides.
•
Cấu trúc của Sulfamides gần giống với cấu
Cấu trúc của Sulfamides gần giống với cấu
trúc của Para-amino-benzoic acide (PABA) là
trúc của Para-amino-benzoic acide (PABA) là
chất chuyển hóa cần thiết của vi khuẩn.
chất chuyển hóa cần thiết của vi khuẩn.
•
Sulfamides đã cạnh tranh chiếm chỗ của PABA
Sulfamides đã cạnh tranh chiếm chỗ của PABA
và phong bế enzyme dihydrofolat synthetase
và phong bế enzyme dihydrofolat synthetase
nên vi khuẩn không tổng hợp được acid folic.
nên vi khuẩn không tổng hợp được acid folic.
SỰ NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN
VỚI KHÁNG SINH
•
Là khi cho VK tiếp xúc với KS ở liều thường dùng làm cho VK bị ức chế hoặc bị diệt.
Là khi cho VK tiếp xúc với KS ở liều thường dùng làm cho VK bị ức chế hoặc bị diệt.
•
Một VK có thể nhạy cảm với KS này mà không nhạy cảm với KS khác.
Một VK có thể nhạy cảm với KS này mà không nhạy cảm với KS khác.
•
Một VK có thể nhạy cảm với một hoặc nhiều KS. Sự nhạy cảm của VK với KS có thể mất đi và VK trở nên kháng lại những KS
Một VK có thể nhạy cảm với một hoặc nhiều KS. Sự nhạy cảm của VK với KS có thể mất đi và VK trở nên kháng lại những KS
đó.
đó.
17
+ MIC (Minimum

+ MIC (Minimum
Inhibitory
Inhibitory
Concentration): nồng
Concentration): nồng
độ ức chế tối thiểu
độ ức chế tối thiểu
+ MBC (Minimum
+ MBC (Minimum
Bactericidal
Bactericidal
Concentration): nồng
Concentration): nồng
độ tiêu diệt tối thiểu
độ tiêu diệt tối thiểu
18
SỰ KHÁNG THUỐC KHÁNG
SINH CỦA VI KHUẨN
Kháng thuốc tự nhiên:
•
Nguyên nhân:
Nguyên nhân:


- Sự vắng mặt của điểm đích
- Sự vắng mặt của điểm đích


- VK Gr(-) có vỏ bọc ngoài là lipopoly-saccharide nên
- VK Gr(-) có vỏ bọc ngoài là lipopoly-saccharide nên

ngăn sự đi vào của thuốc
ngăn sự đi vào của thuốc
•
Sự kháng thuốc tự nhiên là biểu hiện của kiểu gien
Sự kháng thuốc tự nhiên là biểu hiện của kiểu gien
(genotype) nên nó bền vững và di truyền được.
(genotype) nên nó bền vững và di truyền được.
VD: + trực khuẩn lao không chịu tác dụng của
VD: + trực khuẩn lao không chịu tác dụng của
penicillin
penicillin


+ xoắn khuẩn giang mai không chịu tác dụng của
+ xoắn khuẩn giang mai không chịu tác dụng của
kanamycin…
kanamycin…


Vi khuaån Khaùng sinh
B. cepacia, S. maltophilia
Imipenem
Citrobacter amalonaticus
Ampicillin
Citrobacter freundii, Hafnia
alvei, Enterobacter cloacae
Cephalothin
Proteus mirabilis, Proteus
vulgaris
Tetracycline,

Nitrofurantoin
Edwardsiella tarda
Colistin
Serratia marcescens
Colistin, Cephalothin,
Nitrofurantoin
Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium
Aminoglycosid,
β-lactam
20
Kháng thuốc mắc phải:
Kháng thuốc mắc phải:


Do áp lực chọn lọc khi dùng thuốc thường xuyên
Do áp lực chọn lọc khi dùng thuốc thường xuyên
VD: Tỷ lệ kháng PNC
VD: Tỷ lệ kháng PNC
•
1941: <1%
1941: <1%
•
1946: 14%
1946: 14%
•
1947: 38%
1947: 38%
•
Hiện nay: >90%

Hiện nay: >90%
21
Chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc
•
Khi sử dụng kháng sinh, những vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bị tiêu diệt, nhưng những vi khuẩn kháng lại kháng sinh vẫn sống
Khi sử dụng kháng sinh, những vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bị tiêu diệt, nhưng những vi khuẩn kháng lại kháng sinh vẫn sống
sót. Đó là sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc ngoài ý muốn.
sót. Đó là sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc ngoài ý muốn.
•
Việc sử dụng kháng sinh càng rộng rãi và tùy tiện thì càng tăng mức độ chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc.
Việc sử dụng kháng sinh càng rộng rãi và tùy tiện thì càng tăng mức độ chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc.
22
Một số khái niệm
•
Đột biến kháng thuốc: chỉ vài cá thể bị đột biến, số lượng sẽ tăng lên nhờ áp lực chọn lọc
Đột biến kháng thuốc: chỉ vài cá thể bị đột biến, số lượng sẽ tăng lên nhờ áp lực chọn lọc
•
Đột biến do chuyển nhượng: do vi khuẩn kháng thuốc truyền gen kháng thuốc
Đột biến do chuyển nhượng: do vi khuẩn kháng thuốc truyền gen kháng thuốc




Thay thế quần thể vi khuẩn nhạy cảm thành quần thể kháng thuốc
Thay thế quần thể vi khuẩn nhạy cảm thành quần thể kháng thuốc
23
•
Kháng chéo: với cùng 1 cơ chế kháng thì VK kháng lại những KS có cấu trúc hóa học gần như nhau, cùng 1 họ
Kháng chéo: với cùng 1 cơ chế kháng thì VK kháng lại những KS có cấu trúc hóa học gần như nhau, cùng 1 họ
•

Đa kháng: kháng nhiều loại KS có cấu trúc hóa học khác nhau với nhiều cơ chế khác nhau
Đa kháng: kháng nhiều loại KS có cấu trúc hóa học khác nhau với nhiều cơ chế khác nhau
24
Cơ chế kháng thuốc mắc phải
Cơ chế kháng thuốc mắc phải
•
Bất hoạt kháng sinh
Bất hoạt kháng sinh
•
Thay đổi điểm gắn kết
Thay đổi điểm gắn kết
•
Giảm tính thấm của màng
Giảm tính thấm của màng
•
Thay đổi con đường chuyển hóa
Thay đổi con đường chuyển hóa
25
Bất hoạt kháng sinh
Bất hoạt kháng sinh
Tạo enzyme phân hủy thuốc
Tạo enzyme phân hủy thuốc
Ví dụ:
Ví dụ:


- Methicillin, oxacillin bị kháng do cầu khuẩn Gram (+) tiết
- Methicillin, oxacillin bị kháng do cầu khuẩn Gram (+) tiết
β
β

-lactamase
-lactamase
-
Aminoglycoside bị biến đổi bởi men aminoglycoside – modifying enzymes
Aminoglycoside bị biến đổi bởi men aminoglycoside – modifying enzymes
-
Chloramphenicol bị CAT lam biến đổi thuốc
Chloramphenicol bị CAT lam biến đổi thuốc