BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐAI HOC Dươc HÀ NÔI
DOÃN THỊ THU HIỂN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
CLORPHENIRAMIN MALEAT
TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997-2002)
Người hướng dẫn : THS. Phạm Thị Minh Huệ
TS . Võ Xuân Minh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế
Thời gian thực hiện: 03- 05/2002.
Hà Nội, 05- 2002
£ Ờ ^ Ẽ c ẩ M ơ n
(J)ới Lầttạ, Uttih irstig. ÙÁ lùỀÍ ổn ÌÁU iẮe.f ehứ fihéft em itiíđe hùụ tú
lồi eẩm đ«L ehAtt thỉưih lổii
ÇÎ'^ÔS^. ^hxun Çîkl JHinh 'Jôuî
.
'^ìõ (X)uătt Minh
là nhữễtạ tiụưèi thầụ. đã Ivựa fièịt kưổtiq, ílẫtt úà giúfi đỗ’ em ktìàn
thành Uhiấa luận,
¿>tỆL eũttạ. æîn ehân thành eẩtn đặt sự qiúfL đẵ đồnụ ũiĩn <ủia thầụ
Qíạuụỉti ÇÎtfAtL Jßinh úă eáa thầụ. ejầ ạìăở^ trmig, Im ttLồềL ^àí% &iê'- ^ ụ i hoe
ơ)ưọ’^ 'Jôà Qlộiy ạia đình où ỉ%ạtt !%è tmng, ẳuết ihồt ạtan iàtn khóíi luận.
'X)ỉi Qíội, tháng, 05 nủtn, 2002.
Sĩnh úiêtL
G)ỡã.n Çîhî ^h u Jôlên
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỂ

1

PHẦN 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Vài nét vé thuốc tác TDKD 2
1.2. Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống

4
\.2A.H ệcốt 4
1.2.2. Hệ màng bao

.
6
1.2.3. Hệ thẩm thấu 7
1.3. Vài nét vê clorpheniramin maleat

7
PHẦN 2. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 11
2.1. Nguyên vật liệu và phưoỉng pháp nghiên cứu 11
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
11
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 11
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét

13
2.2.1. Xây dựng đường chẩn clorphenỉramin maleat

13
2.2.2. Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất

14
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén clorpheniramin
maleatTDKD 16

2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm đến khả
năng giải phóng dược chất từ viên nén 19
2.2.5. Lựa chọn công thức tối ưu 26
22.6. Khảo sát một số yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải phóng dược
chất
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

31
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
CPM
CT
CTCT
DC
EC
GP
PTL
TDKD
SKD
t
USP
Clorpheniramin maleat
Công thức
Công thức cấu tạo
Dược chất
Ethyl cellulose
Giải phóng
Phân tử lượng
Tác dụng kéo dài
Sinh khả dụng

Thời gian
United states pharmacopoeia
(Dược điển Mỹ)
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những năm gần đây, việc sản xuất và sử dụng viên nén tác dụng
kéo dài (TDKD) có sự gia tăng đáng kể. Dạng bào chế này được thiết kế nhằm
giúp cho dược chất được giải phóng từ từ sau khi uống. Sự ra đời của thuốc
TDKD xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị, đặt biệt là những trưòfng hợp điều
trị các bệnh mãn tính và kinh niên, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường
xuyên và kéo dài. Trong các trường hơp này, thuốc TDKD giúp cho việc dùng
thuốc đúng đắn của bệnh nhân, đồng thời giảm được các tác hại hay tác dụng
không mong muốn. Chính vì vậy khiến cho việc dùng viên nén TDKD trở nên
thông dụng.
Clorpheniramin maleat là một loại thuốc kháng histamin H) có thể được
dùng để điều trị chứng viêm mũi do vận mạch hay dị ứng, viêm kết mạc do dị
ứng, nổi mày đay, dị ứng với máu hay huyết thanh đối với bệnh nhân nhạy
cảm nhưng lại có thời gian bán thải ngắn (Ti/2 = 4-6*') nên nếu dùng dưới
dạng thuốc quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày, gây bất tiện cho bệnh
nhân.
Cho đến nay chưa có dạng thuốc clorpheniramin maleat TDKD nào
được sản xuất trong nước. Vì vậy, chúng tôi chọn clorpheniramin maleat làm
đối tượng nghiên cứu. Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin maleat TDKD với mục tiêu: Lựa
chọn được công thức bào chế thích hợp đáp ứng yêu cầu giải phóng dược
chất trong 12^.
Để thực hiện mục tiêu này, đề tài có những nội dung chính như sau:
• Khảo sát lựa chọn tá dược kéo dài.
• Xây dựng công thức TDKD tối ưu.
• Khảo sát một số ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế tới sự giải phóng
dược chất ra khỏi viên nén.

PHẦNl. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về thuốc TDKD.
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD.
Ý tưởng về thuốc TDKD đã có từ lâu nhưng mãi đến năm 1952, chế
phẩm Spansule - dạng thuốc TDKD đầu tiên được đưa ra thị trường. Cho đến
nay, thuốc TDKD đã phát triển nhanh chóng với hàng loạt chế phẩm có trên
thị trường.
• Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất
liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi
điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm
tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh[ 6].
Theo dược điển Mỹ qui định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một
nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc qui ước.
1.1.2. Theo nhiệu tài liệu, có thể chia thuốc TDKD ra thành các loại
sau [6], [3]:
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, extended- release): là
thuốc có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong thời gian mong
muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release): cũng là thuốc
TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất
hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng
của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release): như
thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm
soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng
không hằng định .
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release): là các chế phẩm TDKD

giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ
dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả
điều trị.
Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc.
A. Thuốc qui ước B. Thuốc TDKD
MTC: Nồng độ thuốc tối thiểu gây độc.
MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng.
1.13. ưu nhược điểm của thuốc TDKD.[6J
• ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,
giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh -
đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh
quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chê độ
liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị - đặc biệt là ở
những người bị bệnh mãn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày.
- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt
để hofn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu,
trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều
trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó;
+ Tối thiểu hóa hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi.
+Tối thiểu hóa sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính.
+ Có tính kinh tế hơn ,
• Nhược điểm:
- Nếu có hiện tưọtig ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được.
-Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống
quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất
nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi

sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng
lâm sàng so vói ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD.
1.2. Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống [6]:
Dựa theo cấu tạo và phương pháp chế tạo có thể chia thuốc TDKD
thành các dạng sau:
1.2.1. Hệ cốt (Matrìx):
Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những
chất dễ tan phân tán đều trong cốt. Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong
đường tiêu hóa thì có thể chia hệ cốt thành 3 loại:
- Cốt hòa tan (hình 2): Thưcmg sử dụng nguyên liệu tạo cốt là các
polymer thân nước, có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan chậm trong
nước: gôm, thạch, gelatin, PEG, PVP, dẫn chất cellulose (CMC, HPMC,
NaCMC, MC ). Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa các polymer này sẽ trưofng nở
tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất. Lớp gel này đóng vai trò
như là hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất. Loại cốt hòa tan,
viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt.
- Cốt ăn mòn (hình 2): Nguyên liệu tạo cốt thường là các loại sáp, dầu
hydrogen hóa, acid béo, alcol béo cao và polymer ăn mòn theo pH (CAP,
Eudragit ). Sau khi uống, các tá dược này bị phân giải dần do men nên viên
được “ăn mòn” từ từ trong đưòíng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ đôi khi người ta thêm vào cốt các tá dược
thân nước. Khi bào chế viên có cấu trúc ăn mòn theo phương pháp tạo hạt
thông thường hoặc bằng cách đun chảy tá dược (tá dược sơ nước), thêm bột
dược chất vào trộn đều, để nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương
pháp phun sấy lạnh.
DC đã giải
phóng
Hình 2: Cốt hòa tan và cốt ăn mòn.
- Cốt khuếch tán (hình 3); Nguyên liệu tạo cốt là các polymer không

tan trong nước như EC, Eudragit, Carbomer và có thể dùng một số tá dược
vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat Dược chất được phân tán vào một cốt
trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa. Sau khi uống, dịch tiêu hóa sẽ thấm
vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán ra ngoài và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
Hình 3: Hệ cốt khuếch tán.
1.2.2, Hệ màng bao:
Bao dược chất bởi một màng bao mỏng, màng này đóng vai trò là hàng
rào kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Dựa vào bản chất của màng bao
có thể chia hệ màng bao thành 2 loại: hệ màng bao hòa tan và hệ màng bao
khuếch tán.
- Hệ màng bao khuếch tán (hình 4): Dược chất được bao bằng một
màng polymer không tan trong dịch tiêu hóa. Các polymer này là EC, PVA,
Eudragit nước từ bên ngoài thấm vào màng, làm màng hút nước và trương
nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành
phần của màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hòa tan dược chất
trong hệ. Và cuối cùng dược chất được khuếch tán ra môi trường bên ngoài.
DC trong
hê
DC được giải
_ phóng
Hình 4: Hệ màng bao khuếch tán.
- Hệ màng bao hòa tan (hình 5): Bao dược chất bởi một màng bao hòa
tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đưcmg tiêu hóa, màng này đóng vai trò là
hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. Nguyên liệu
tạo màng là các polymer thân nước (CMC, gôm, gelatin ) hoặc các chất cao
phân tử bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ men trong đưcmg tiêu hóa
(Eudragit, CAP, sáp, dầu hydrogen hóa ). Có thể tiến hành bao dược chất
bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau hoặc xen kẽ bao từng lớp dược
chất - màng bao hòa tan để điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất của hệ. Hạt

sau khi được bao có thể đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén.
Dược chất
Màng bao hoà tan
Màng bao hoà tan
Hình 5: Hệ màng bao hòa tan.
1.2.3. Hệ thẩm thấu (hình 6):
Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên
một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Như vậy viên nén thẩm
thấu có cấu trúc gần giống với hệ màng bao, sự giải phóng dược chất được
kiểm soát qua màng bán thấm. Hệ này có ưu điểm là dễ đạt được tốc độ giải
phóng hằng định và sự giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại
môi nhưng lại phụ thuộc nhiều vào bản chất của chất tạo màng bao và các chất
phụ gia. Tuy nhiên hệ thẩm thấu đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.
Các chất tạo màng bao thường dùng: acetat cellulose, polyvinylclorid
Ngoài ra có thể thêm các chất phụ như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm
Dung dịch DC
Miệng giải phóng
Dược chất
►Màng bán thấm
Nước
Hình 6 : Hệ thẩm thấu
1.3. Vài nét vê clorpheniramin maleat:
1.3.1. Công thức cấu tạo. [7], [16]
/X:h3
HO.
o
\ . 0H
o
* CTPT : Ci6 H i ạ C l N 2 . C 4 H 4 O 4
* PTL : 390,87

* Tên khoa học:
(±) 2 - [cloro-a -{2 -(dimethylamino) ethyl} benzyl] pyridine maleat.
1.3.2,Tính chất. [7], [16]
Là bột kết tinh trắng, dễ tan trong nước, tan trong alcol và cloroform, ít
tan trong ether, pH dung dịch từ 4,0 - 5,2.
Nhiệt độ nóng chảy từ; 130°-135°c.
1.3.3,Tương kỵ [16]:
Clorpheniramin maleat tưong kỵ với calcium chloride, kanamycin
sulphate, noradrenaline acid tatrate, pentobarbitone sodium.
1.3.4, Dược động học: [7], [13]
* Hấp thu: Thuốc được hấp thu nhanh qua đưòíng uống, có tác dụng sau
khi uống 30-60 và duy trì tác dụng trong 2-6 SKD thấp 25-50% do thuốc bị
chuyển hóa qua gan lần đầu.
* Phân bố: Thuốc phân bố nhanh và rộng trong cơ thể, qua được hàng
rào máu não. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi tiêm
tĩnh mạch ở ngưòi lófn trung bình là 2,5-3,2 1/kg, ở trẻ em là 3,8 1/kg. Thuốc
liên kết với protein huyết tương khoảng 69-72%.
* Chuyển hóa: Thuốc bị chuyển hóa ở gan, Chất chuyển hóa là
desmethyl và didesmethyl clorpheniramin,
* Thải trừ: Thuốc và chất chuyển hóa bị thải trừ qua nước tiểu, sự thải
trừ phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, Ti/2 = 4 - 6^.
1.3.5. Tác dụng dược lý:
* Tác dụng kháng histamin thực thụ:
- Thuốc kháng histamin Hi ức chế cạnh tranh với histamin tại receptor
Hị, khi dư thừa chất vận chủ (histamin) thì histamin đẩy chất đối kháng là
những thuốc trên (kháng histamin) ra khỏi receptor, từ đó thuốc giảm hoặc hết
tác dụng. Do vậy thuốc chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.
- Thuốc có tác dụng dự phòng tốt hơn là chữa vì một khi đã tiết ra thì
histamin tiếp tục tạo hàng loạt phản ứng và các hạt sẽ giải phóng tiếp những
chất trung gian khác mà thuốc kháng Hi không đối kháng được.

* Tác dụng khác:
- Trên thần kinh trung ương: thuốc ức chế thần kinh trung ương, làm
dịu, giảm khả năng tập trung tư tưcmg, ngủ gà, chóng mặt. Tác dụng ức chế
receptor Hj trung ương này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm
tăng tác dụng làm dịu, giảm khả năng nhớ.
- Kháng cholinergic.
- Chống say sóng.
- Chống ho.
- Thay đổi hệ giao cảm: ức chế thu hồi catecholamin, làm tăng tiềm lực
tác dụng của catecholamin,
1.3.6. Chỉ định:
- Một số bệnh dị ứng cấp hoặc mãn đường hô hấp: viêm mũi dị ứng, sổ
mũi mùa, viêm màng kết hợp với dị ứng.
- Dị ứng ngoài da: mày đay, da nổi quầng, phù quincke.
- Dị ứng do thức ăn, thuốc.
- Phản ứng, dị ứng với máu, huyết thanh.
- Điều trị phối hợp shock phản vệ.
- Tăng tác dụng của thuốc ho: dùng rộng rãi, có trong nhiều thành phần
của thuốc ho.
1.3.7. Tác dụng phụ:
- Ngủ gà, khó chiụ.
- Khô miệng, táo bón, khó tiểu tiện, bí đái
1.3.8. Chống chỉ định:
- Liên hệ tói tác dụng kháng cholinergic: phì đại tuyến tiền liệt, glocom
góc hẹp, nghẽn ống tiếu hóa và đường tiết niệu, nhược cơ khi dùng IMAO.
- Quá mẫn với thuốc.
- Phụ nữ có thai và cho con bú,
- Đặc biệt cấm dùng khi lái xe, đang vận hành máy móc hoặc làm việc
nơi nguy hiểm, uống rượu.
13.9. Liều dùng:

- Người lớn: 4mg/ lần X 4-6 lần ngày; liều tối đa: 24mg/ ngày
Viên TDKD : 8-12mg/ lần X 21ần/ ngày
- Trẻ em; 1-2 tuổi : Img/ lần x21ần/ ngày
2-5 tuổi ; Img/ lần X 4-61ần/ ngày; liều tối đa: 6mg/ ngày
6-12 tuổi : 2mg/ lần X 4-61ần/ ngày; liều tối đa: 12mg/ ngày
Viên TDKD : 6-12 tuổi: 8mg/ ngày
1.3.10. Các chê phẩm clorphenimmin maleat TDKD trên thị trường. [7]
+ Teldrin Allergy (Smithkline Beecham), viên nang 8mg, 12mg.
+ Chlor-trimeton (Schering-Plough), viên nén 8mg kéo dài s*’, 12^.
+ Extendryl (Fleming), viên nang 4mg.
+ Comhist LA ( Roberts), viên nang 4mg.
+ Linhist LA (Rugby), viên nang 4mg.
+ Contac (Smithkline Beecham), viên nang 8mg, kéo dài 12^.
+ Brexin LA ( Savage), viên nang 8mg.
+ Codimal LA (Schwarz), viên nang 8mg.
+ Tri-Phen-Chlor LA (Rugby), viên nén 5mg.
+ Nolamine (Canrick), viên nén 4mg.
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.
2.1. Nguyên vật liệu và phưomg pháp thực nghiệm.
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu:
• Nguyên vật liệu;
- Clorpheniramin maleat (Ấn Độ)
- Avicel PH 101 (Pháp)
- Lycatab
- Carbomer 934 (gốc Pháp)
- Magnesi stearat
- Aerosil
Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVN 3 hoặc USP 24-
2000 hoặc Dược điển Anh 1998.
• Phương tiện nghiên cứu :

- Máy dập viên tâm sai (ERWEKA): bộ chày cối dập viên (Ị) = 6 mm;
(|) = 7 mm,
- Máy quang phổ UV- VIS HeẰios (Anh),
- Máy trắc nghiệm hòa tan - ERWEKA- DT (Đức).
- Cân phân tích và cân kỹ thuật Mettler.
- Máy xác định lực gây v5 viên ERWEKA.
2.1.2.Phương pháp nghiên cứu:
Để thực hiện các nội dung như đã nêu, chúng tôi sử dụng các phưoỉng
pháp sau:
a. Phương pháp bào chế viên nén dorpheniramin maleat TDKD:
Viên nén clorpheniramin maleat TDKD được bào chế bằng phương
pháp xát hạt ướt:
- Các nguyên liệu; clorpheniramin maleat, tá dược kéo dài, Lycatab,
Avicel được cân theo công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.
- Hỗn hợp bột đem tạo khối ẩm bằng cồn 80° .
- Xát hạt qua rây 0,5 mm, hạt thu được đem sấy ở 50° C/1’’.
-Trộn hạt với hỗn hợp tá dược trơn magnesi stearat và Aerosil (1:1) với
tỉ lệ 1 % so với khối lượng hạt.
- Đem dập viên với chày cối có đường kính (|) = 6 mm. Khối lượng viên
80 mg, hàm lượng clorpheniramin maleat 8 mg, lực gây vỡ viên từ 8-10 kg.
b. Phương pháp khảo sát độ hòa tan của clorpheniramin maleat theo
USP,Testl.
Sử dụng trắc nghiệm hòa tan để đánh giá lượng clorpheniramin maleat
giải phóng sau những khoảng thời gian xác định.
Máy trắc nghiêm hòa tan (Dissolution tester) ERWEKA-DT, với các
thông số sau:
- Máy cánh khuấy
- Nhiệt độ môi trưcmg : 37 ± 0,5° c
- Tốc độ khuấy : 100 ± 5 vòng/ phút.
- Môi trường hòa tan : 500 ml nước cất.

• Tiến hành:
- Cho nước cất vào bể điều nhiệt, lắp các thiết bị và khởi động máy.
Đợi cho máy ổn định, đạt các thông số yêu cầu.
- Cho viên nén vào môi trưòfng hòa tan trong cốc.
- Sau những khoảng thời gian xác định 1’’, 2’’, 3'^, 4^, 5'', 6'’, 1'", 8'^. Hút
chính xác lOml môi trường hòa tan, lọc qua giấy lọc. Bổ xung lOml môi
trường vào.
- Đo mật độ quang của dịch lọc ở bước sóng 261nm.
- Dựa vào đường chuẩn của clorpheniramin maleat để xác định phần
trăm clorpheniramin maleat giải phóng ồ các thời điểm khác nhau.
c. Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hoá.
Thí nghiệm được bố trí theo phương pháp qui hoạch thực nghiệm, tối ưu
hoá theo chương trình STATGRAPHICS 7.0.
Kết quả thực nghiệm được xử lý theo toán quy hoạch thực nghiệm với
sự trợ giúp của phần mềm EXCEL 97.
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét.
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn clorphenỉramỉn maleat:
Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ dược chất với mật độ
quang trong môi trường hòa tan. Đường chuẩn này sẽ dùng để xác định phần
trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên sau những khoảng thời gian xác
định.
• Tiến hành:
- Cân chính xác lOOmg clorpheniramin maleat hòa tan trong nước cất
cho vào bình định mức lOOml, thêm nước cho tới vạch, lắc đều.
- Pha loãng bằng nước cất để thu được các dung dịch có nồng độ lần
lượt là : 10, 15, 20, 25, 30, 35,40 |Lig/ml.
- Đo mật độ quang của các dung dịch này ở Ằ, = 261nm.
Kết quả thu được trình bày ở bảng 1 và hình 7:
Bảng 1: Nồng độ và mật độ quang của clorpheniramin maleat
c

(|ig/ml)
10 15
20 25
30 35
40
D
0,147
0,224
0,287
0,365 0,429
0,502 0,585
0.8 n
so.6
S0.4
q 02
0
0
y=Q014^+Q0Ũ34
FP=Q900
10 20 30
C(mD^
40
Hình 7: Đưòíng chuẩn clorpheniramin maleat trong môi trường nước cất.
• Nhân xét:
Từ hệ số = 0,999 « 1 cho ta thấy sự phụ thuộc của mật độ quang vào
nồng độ clorpheniramin maleat trong môi trường nước cất là tuyến tính. Như
vậy là ta có thể dùng đường chuẩn này để xác định phần trăm dược chất giải
phóng từ các mẫu viên nghiên cứu.
2.2.2. Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất.
Để xây dựng được một công thức viên nén dạng cốt có khả năng kéo

dài sự giải phóng clorpheniramin maleat, chúng tôi tiến hành so sánh giữa 2 tá
dược EC và Carbomer đại diện cho 2 cơ chế giải phóng thuốc khác nhau.
- EC: là polymer không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ
chế khuếch tán,
- Carbomer: là tá dược thân nước, trương nở trong nước tạo lớp gel
kiểm soát sự giải phóng và hòa tan dược chất (cốt trương nở - hòa tan).
Trên cơ sở tham khảo tài liệu, chúng tôi thiết kế công thức viên nén như
sau:
2 phần
4 phần
5 phần
9 phần
1 % khối lượng viên .
Clorpheniramin maleat (CPM):
Tá dược kéo dài
Avicel PH 101
Lycatab
Tá dược trofn
Trong công thức viên nén, tỉ lệ tá dược kéo dài chiếm tới 20% khối
lượng viên. Avicel, Lycatab đóng vai trò là các tá dược độn đảm bảo cho kliối
lượng của viên đồng thời tạo kênh khuếch tán kiểm soát quá trình giải phóng
dược chất. Cồn 80° là tá dược dính. Khối lượng viên được dập là 80 mg.
Các công thức viên nén được trình bày cụ thể trong bảng 2.
Bảng 2 : Công thức dập viên với các tá dược kéo dài.
CT
CPM
(mg)
Tá dược kéo dài
Avicel
(mg)

Lycatab
(mg)
Tá dược
trơn (mg)
EC
Carbomer
A
8
16
20 36
0,8
B 8
16 20 36
0,8
Các viên nén có công thức khác nhau được bào chế theo mục 2.1.2.a và
để đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nén được tiến hành như
mục 2.1.2.b. Kết quả được trình bày ở bảng 3, hình ỗ.
Bảng 3: Phần trăm clorpheniramin maleat giải phóng từ viên nén:
1
2
3
4
5 6
7 8
A 74,40
98,42 100,0
— — — — —
B 28,56
33,64 35,82
38,38

46,32
47,12
47,46
47,85
Hệ^CTA
*-CTB
t(h)
Hình 8: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén chứa các tá dược kéo
dài khác nhau.
• Nhân xét :
- Khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của EC và Carbomer là rất
khác nhau (Carbomer » EC ). EC chiếm 20% khối lượng viên thì gần như
không có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất (giờ thứ 3 dược chất đã
giải phóng hoàn toàn). Điều này được giải thích là do tỉ lệ EC chưa đủ và có
thể do tá dược độn chiếm tỉ lệ cao ảnh hưởng đến độ rã của viên. Như vậy
muốn kéo dài giải phóng dược chất có thể phải tăng tỉ lệ EC.
- Ngược lại với EC, Carbomer có khả năng kéo dài sự giải phóng dược
chất từ viên nén khá tốt. Với tỉ lệ này Carbomer là quá lớn nên phần trăm dược
chất giải phóng là thấp.
Vì vậy, chúng tôi chọn Carbomer làm đối tượng khảo sát tiếp theo với
hưófng khảo sát là lựa chọn công thức viên nén clorpheniramin maleat TDKD
thích hợp với tá dược kéo dài Carbomer.
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén clorpheniramin
maleat TDKD:
Các mẫu viên nén clorpheniramin maleat được tiến hành bào chế theo
phương pháp đã nêu ở mục 2.1.2.a.
Tổng khối lượng của 3 tá dược trên luôn bằng 72 mg trong 1 viên. Các
tá dược trơn magnesi stearat, Aerosil không thay đổi.
Việc khảo sát sự ảnh hưcmg của 3 thông số kể trên tới khả năng giải
phóng dược chất được dựa theo phương pháp toán quy hoạch thực nghiệm.

* Lựa chọn các biến độc lập :
Xj : Khối lượng Carbomer (mg)
X2 ; Khối lượng Avicel (mg)
X 3 ; Khối lượng Lycatab (mg).
* Các mức và khoảng biến thiên của biến độc lập:
Các mức và khoảng biến thiên được trình bày ở bảng 4:
Bảng 4: Các mức và khoảng biến thiên của biến độc lập:
Biến độc lập
Các mức
Khoảng biến
thiên
Mức dưới
Mức cơ sở Mức trên
X.
2 9 16 7
X2
20
27
34
7
X3
36
43 50
7
*Lựa chọn các biến phụ thuộc :
Các biến phụ thuộc được lựa chọn gồm:
Yị : Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm 1^
Y2: Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm
Y4 : Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm 4^
: Phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm ờ'

Yg: Phần trăm dược chất giải phóng ở thòi điểm 8**
* Lựa chọn mô hình toán học :
Trong thống kê hay sử dụng các loại mô hình: mô hình tuyến tính, mô
hình toán học bậc 2 và mô hình toán học bậc 3.
Qua sự xem xét đánh giá với sự trợ giúp của chương trình
STATGRAPHICS 7.0 chúng tôi lựa chọn các mô hình sau (có căn cứ vào mức
độ có ý nghĩa của mô hình):
+Với các biến phụ thuộc Yj , Y 4 ,Yg chúng tôi lựa chọn mô hình toán
học bậc 2:
Yị = Qq + ãịXị +ã2X2 + aỊXg +ai2X|2 + ai3X,3 +a23X23
i e { 1,4,6}
ao, a, , a-,, a3, aj2, a,3, a23 là những hệ số hồi quy được kiểm định tính
có ý nghĩa của chúng bằng tiêu chuẩn t-student (t-Test). Sự tương thích của
mô hình với thực nghiệm được đánh giá bỏi mức ý nghĩa p.
+ Với biến Y2 chúng tôi lựa chọn mô hình toán học bậc 3:
Y 2 = bo + bị X j+ ồ 2X2 + b3X3+ b i2Xi2 + bi3Xi3 + ồ23X23 + b|23X|23
Với bo, b j, ồ2 , bg , bi2, b|3, b23, bj23 là những hệ số hồi quy được kiểm
định tính có ý nghĩa bằng t-Test. Sự tưomg thích của mô hình với thực nghiệm
được đánh giá bởi mức ý nghĩa p.
+ Với biến Yg chúng tôi lựa chọn mô hình toán học tuyến tính ;
Yg = Cq +Ci X1+C2X2 + C3X3 .
V ớ i Cq , Ci , c 2 , C3 là những hệ số hồi quy được kiểm định tính có ý
nghĩa bằng t-Test. Sự tương thích của mô hình với thực nghiệm được đánh giá
bởi mức ý nghĩa p.
Phương án tiến hành thí nghiệm được trình bày ở bảng 5 :
Bảng 5: Các công thức thực nghiệm :
* Sau khi tiến hành bào chế các mẫu viên nghiên cứu chúng tôi rút ra
một số nhận xét sau:
- Khi tiến hành cân nguyên liệu thì nên cân, trộn Carbomer cuối cùng
vì Carbomer rất dễ hút ẩm.

- Khi sấy hạt cần chú ý giữ đúng nhiệt độ và thời gian sấy vì nếu hạt
quá khô sẽ không đảm bảo lực nén của viên, còn nếu hạt quá ẩm thì hạt không
trcm chảy được, không đảm bảo độ đồng đều khối lượng của viên.
- Hạt sau khi sấy xong cần tiến hành dập viên ngay, nếu để lâu hạt hút
ẩm không khí sẽ ảnh hưởng đến quá trình dập viên.
2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm đến khả năng
giải phóng dược từ các mẫu viên.
Các mẫu nghiên cứu được đánh giá khả năng giải phóng dược chất theo
trắc nghiệm hòa tan đã nêu ở mục 2.1.2.b, mỗi mẫu được thử 3 lần, lấy giá trị
trung bình. Kết quả thu được được trình bày ở bảng 6.
Bảng 6: Phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên khảo sát theo
thời gian:
\ ^ h )
c t \
1
2
3
4
5 6 7
8
1 65,76
74,52
78,12
86,58
91,52
95,90
97,36
99,30
2 34,97
43,39

54,50 55,10 57,51 61,99
64,17
72,12
3
35,66 39,67 33,99
41,70
43,44
44,65
47,67
51,74
4
38,26
50,24 54,34 61,73 62,05
63,29 64,56
64,87
5 28,56
33,64 35,82
38,38
46,32
47,12 47,46 48,85
6 50,65
68,98
75,38
79,52
81,26 84,79
85,89
87,32
7 41,97
56,26
60,31

67,11 72,25
73,31
75,54
84,15
8
59,31
67,77
71,70
76,14 78,44
78,88
82,37 92,51
9
27,22
40,19
48,75 49,73
51,62
56,77
63,50 64,29
10
61,39
73,85 84,40
89,56
91,52
94,31
98,59
99,01
Các hệ số hồi quy của phương trình biểu diễn sự phụ thuộc phần trăm
cloipheniramin maleat giải phóng sau 1’’, 2’’, 4’’, 6’’, 8’’ (Y| , Y2, Y 4 ,Y(, , Yg)
theo các biến độc lập (Xị, X2, X 3 ) đã được tính toán để đánh giá tính phù hợp
của mô hình vód thực nghiệm ta có các bảng sau;

* Với các biến Y|,Y4,Y6 theo mô hình toán học bậc 2 là;
Yj = ao + a, X j+ X2 + aỊXg + a|2Xj2 +ai3X,3 + a23X23
i e {1,4,6}.