p

=




_
M
_
A
BỘ Y TE
TKƯỜXÍi ĐẠI HỌC DƯỢC H À m n
o o • •
NGUYỄN HỮU HÙNG
NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ HỆ TẤ
Dược
DẬP
■ ■ ■
THẲNG DÙNG GHO VIÊN NÉN
(Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn: ThS. NGUYẺN t h a n h h ả i
KS. NGUYỄN VIỆT HƯƠNG
Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược-trường đại học Dược - Hà Nội
Thời gian: từ 01/03/04 đến 15/05/04 : '
' : ' \
V' .^ V v q )\S. 7
L<-5t!b
V
H à m i , 0B/04
LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS. Nguyên Thanh Hải
và KS. Nguyên Việt Hương, đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong thời gian
thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trường đại học Dược Hà Nội, bộ
môn công nghiệp Dược- trường đại học Dược Hà Nội đẫ tạo mọi điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá học.
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2004.
Sinh viên: Nguyễn Hữu Hùng
MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đề 1
Phần 1: Tổng quan 3
1.1 Phương pháp sản xuất viên nén 3
1.1.1 Phương pháp tạo hạt 3
1.1.2 Phương pháp dập thẳng trong sản xuất viên nén

5
1.2 Các tá dược dập thẳng

.
6
1.2.1 Các tá dược dập thẳng tan trong nước 6
1.2.2 Các tá dược dập thẳng không tan trong nước

8
1.3 Tính chất và biến tính tinh bột
.

9
1.3.1 Cấu trúc hoá học của tinh bột 9

1.3.2 Tính chất của tinh bột 11
1.3.3 Biến tính tinh bột
12
1.3.4 Một số biên pháp tăng khả năng chịu nén của tinh bột

15
1.4 Phương pháp phun sấy
15
Phần 2: Thực nghiệm và kết quả 18
2.1 Nguyên liệu và hoá chất thực nghiệm 18
2.1.1 Hoá chất 18
2.1.3 Dụng cụ và thiết bị 18
2.2 Phương pháp thực nghiệm 19
2.2.1 Phương pháp biến tính tinh bột băng acid HC1

19
2.2.2 Tạo hỗ hợp tinh bột và CaS04

20
2.2.3 Phương pháp biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm

20
2.2.4 Phương pháp dập viên
20
2.2.5 Phương pháp xác định độ ẩm 20
2.2.6 Phương pháp phun sấy 20
2.2.7 Phương pháp chụp ảnh 21
2.2.8 Phương pháp xác định một số thông số của tá dược

21

2.2.9 Phương pháp xác định một số thông số của viên nén

22
2.3 Kết quả và nhận xét
22
2.3.1 Quá trình biến tính tinh bột bằng dung dịch acid HC1 22
2.3.2 ảnh hưởng của hàm lượng CaS04 đến độ cứng của viên 25
2.3.3 Quá trình biến tính bằng nhiệt ẩm
.
29
2.3.4 Quá trình phun sấy
31
2.3.5 Xác định các thông số của tá dược dập thẳng DCT 33
Phần 3 - Kết luận và đề xuất 36
3.1 Kết luận 36
3.2 Đề xuất 36
Tài liệu tham khảo 37
BẢNG CHỮ CÁI VIẾT TẮT
DĐVN.III
TBS
TB
Tb
Dược điển Việt Nam III
Tinh bột sắn
Tinh bột
Trung bình
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong các loại thuốc dùng chữa bệnh, thuốc dùng theo đường uống được
sử dụng nhiều nhất. Vì thế trong 5 thập kỷ vừa qua dạng thuốc uống đã được
tập trung nghiên cứu và phát triển mạnh. Theo thống các số liệu thống kê ở

Mỹ khoảng 80% số thuốc đang lun hành trên thị trường là dạng thuốc phân
liều dùng qua đường uống, trong số đó chủ yếu là viên nén. Thuốc viên nén là
dạng thuốc có nhiều ưu điểm nổi bật: phân liều chính , tuổi thọ cao, người
bệnh dễ sử dụng, thuận tiện trong sản xuất công nghiệp, vận chuyển lưu
thông
Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt uớt đã được áp
dụng rộng rãi từ rất lâu, VI dễ thực hiện vói nhiều loại dược chất và tá dược
khác nhau. Tuy nhiên trong quá trình sản xuất viên nén bằng phương pháp xát
hạt ướt sẽ có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng về ổn định và sinh khả
dụng của thuốc. Kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng có
khả năng khắc phục những nhược điểm của phương pháp xát hạt uớt thông
qua sử dụng tá dược dập thẳng khô. Cùng với sự phát triển của sinh dược học
và các kỹ thuật bào chế hiện đại, kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp
dập thẳng đã phát triển cao vào thập kỷ 80, góp phần nâng cao độ ổn định và
sinh khả dụng của thuốc, cũng như hiệu quả kinh tế trong sản xuất.
Ở nước ta hiện nay, kỹ thuật sản xuất viên nén bằng phương pháp dập
thẳng chưa được áp dụng rộng rãi trong sản xuất, do các loại tá dược dập
thẳng còn đắt.
Với các lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu điều chế thử hệ
tá dược dập thẳng dùng cho viên nén” với mục tiêu nghiên cứu chế thử một hệ
tá dược dập thẳng có thành phần chính là tinh bột sắn, một loại tinh bột sẵn có
trong nước. Với các nội dung nghiên cứu sau:
1. Nghiên cứu tăng khả năng chịu nén của tinh bột sắn bằng phương pháp
biến tính acid.
2. Nghiên cứu tăng khả năng hình thành kết cấu viên của CaS04.
3. Nghiên cứu quá trình biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm.
4. Sử dụng phương pháp phun sấy tạo tá dược dập thẳng.
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1 PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN.
Định nghĩa viên nén theo dược điển Việt Nam III. Viên nén là chế phẩm

rắn dùng để uống, nuốt hoặc nhai, có thể hoà tan với nước trước khi uống hoặc
ngậm trong miệng. Mỗi viên nén chứa một liều của một hay nhiều hoạt chất
được bào chế bằng cách nén nhiều khối hạt nhỏ đồng đều của các chất. Có hai
phương pháp sản xuất thuốc viên chính: phương pháp tạo hạt (tạo hạt ướt và
khô) và phương pháp dập thẳng.
1.1.1 Phương pháp tạo hạt.
a. Mục đích và phương pháp tạo hạt
Các dạng thuốc rắn chủ yếu phân liều bằng phương pháp đong thể tích do
hạt chảy tự do, vì vậy nếu không có công nghệ tạo hạt thì không thể phát triển
các dạng thuốc này do không thể đạt được sử đồng đều phân liều. Mục đích
của tạo hạt là.
■ Tăng độ trơn chảy.
■ Tránh sự tách lớp của các thành phần trong hỗn hợp.
■ Tăng tính chịu nén của viên.
■ Tăng tỷ trọng của hỗn hợp, làm thuận lợi cho các thiết bị đong thể tích,
thuận lợi cho quá trình vận chuyển và bảo quản.
■ Giảm ô nhiễm môi trường do giảm bụi.
■ Cải thiện vẻ bề ngoài của sản phẩm.
Các phương pháp tạo hạt được nêu trong bảng 1 đây đều được sử dụng
trong công nghiệp dược phẩm, tuy nhiên phương pháp tạo hạt bằng cách làm
nóng chảy (thiêu kết) được áp dụng ít và trong một số lĩnh vực hẹp (viên sủi).
Phương pháp tạo hạt ướt trên cơ sở khuấy trộn được sử dụng phổ biến
nhất, nó thích hợp cho các phương tiện sản xuất truyền thống, máy nhào cao
tốc và các thiết bị sản xuất hiện đại như thiết bị tầng sôi. Phương pháp này chủ
yếu được sử dụng trong các quá trình sản xuất viên nén, áp dụng cho các dược
chất it bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ và độ ẩm.
Bảng 1- các phương pháp tạo hạt.
STT
Phương pháp
Nguyên tắc tạo hạt

1
Khuấy trộn
Khuấy trộn cơ học hỗn hợp bột với sử tham
gia của pha lỏng (tao hạt ướt).
2
Nén, ép dùn
Nén ép hỗ hợp bột thành khối rắn sau đó
làm vỡ thành các hạt nhỏ, đùn làm các hạt
nhỏ (tạo hạt khô và pellet).
3
Nhỏ giọt
Tạo các giọt của dung dịch, hỗn hợp nhão,
hỗn hợp chảy lỏng, tiếp theo là giai đoạn
hoá rắn (phun sấy, phun đông tụ).
4
Nóng chảy
Tác động của nhiệt để tạo khối kết dính do
nóng chảy hoặc nhiệt kết hợp với cán nhiệt.
Tạo hạt khô bằng cán ép hoặc tạo thành thỏi được sử dụng ít hơn. Do hiệu
suất không cao, hạt tạo ra có hình dạng góc cạnh, nên có độ trơn chảy kém
hơn.
Kỹ thuật tạo hạt bằng nhỏ giọt (phun sấy) được dùng chủ yếu trong các
qua trình chế tạo tá dược dập thẳng. Hạt do quá trình phun sấy tạo ra có dạng
hình cầu kích thước khoảng 80-90 Ị-im, có mầu trắng, độ trơn chảy tốt. Quá
trình phun sấy diễn ra rất nhanh nên không ảnh hưởng đến chất lượng của sản
phẩm. Phương pháp này được chọn trong quá trình nghiên cứu, vófi mục đích
thu được hạt có độ trơn chảy tốt.
b. Bản chất các liên kết trong quá trình tạo hạt.
• Lực dính (lực cố kết) trong các cầu nối chất lỏng bất động.
Các lực này hình thành do sự tạo thành các lớp hấp thụ hoặc do sự hiện

diện của các dung dịch có độ nhớt cao. Các liên kết loại này được tạo trên bề
mặt các tiểu phân hình cầu với sự hiện diện của các chất lỏng, nhưng chúng
thường khổng đóng góp nhiều cho độ bền của hạt sau khi sấy.
• Lực tương tác và lực mao quản trong các film lỏng di động. Các lực này tạo
thành cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong quá trình tạo hạt ướt.
Chúng tạo thành các cầu nối lỏng chỉ tạm thời (do quá trình làm khô nên chất
lỏng bị bay hơi).
• Các cầu nối chất rắn. Các tiểu phân được hình thành và được giữ với nhau
bởi cầu nối rắn (có thể là chính các nguyên liệu rắn đó hoặc các nguyên liệu
khác như các muối CaS04, CaC03 ) là một cơ chế phổ biến tạo các liên kết
trong hạt. Các cầu nối chất rắn được tạo thành từ các chất rắn (PVP, dẫn chất
của cellulose, hồ tinh bột) hoặc sự kết tinh của các chất đã hoà tan là hai loại
quan trọng nhất trong cơ chế tạo hạt. Khi thêm dung dịch tạo hạt vào khối bột
các cầu nối lỏng sẽ kết tập các tiểu phân, dịch dính này có thể chứa các tá
dược dính hoặc hoà tan một số thành phần trong khối ẩm. Sau khi sấy khô các
chất hoà tan được kết tinh lại tạo nên các cầu nối rắn.
• Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân.
- Lực tĩnh điện có thể tạo thành liên kết trong giai đoạn sấy nhưng không có
vai trò làm bền vững tiểu phân.
- Lực Van der Waals tuy mạnh hơn lực tĩnh điện nhưng chỉ có vai trò quan
trọng trong quá trình tạo hạt khô.
-5-
1.1.2 Phương pháp dập thẳng.
Phương pháp dập thẳng (direct compression) là phương pháp dập viên
không qua công đoạn tạo hạt. Các dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, có
khả năng trơn chảy và tạo liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên không cần
thêm tá dược như natri clorid, urotropin .,số lượng dược chất có khả năng dập
thẳng không nhiều. Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng phải trộn thêm
các tá dược có khả năng dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và khả năng chịu
nén của dược chất. Tuỳ thuộc vào tính chất của dược chất mà lượng tá dược

dập thẳng cần cho thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất có độ trơn chảy và
độ chịu nén kém thì lượng tá dược cần thêm vào có thể chiếm tới 70-75% khối
lượng viên
• Ưu điểm của phương pháp dập thẳng.
- Quá trình sản xuất không qua nhiều công đoạn, không làm thay đổi trạng
thái của nguyên liệu nên không làm ảnh hưởng đến chất lượng của dược chất.
- ít hao hụt nguyên liệu.
- Có thể áp dụng cho các dược chất dễ bị phân huỷ do nhiệt và ẩm.
- Thời gian sản xuất ngắn giảm chi phí sản xuất nên giá thành giảm.
Tuy nhiên phương pháp dập thẳng còn bị hạn chế do giá thành của các loại
tá dược dập thẳng còn cao, các xí nghiệp hiện nay chủ yếu áp dụng phương
pháp xát hạt ẩm trong sản xuất viên nén.
1.2 CÁC TÁ DƯỢC DẬP THẲNG.
1.2.1 Các tá dược dập thẳng tan trong nước
a. Lactose phun sấy:
• Được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng cho viên nén, đem
lại bước tiến mới cho kỹ thuật dập viên. Phân đoạn a-lactose monohydrat kết
-6-
tinh lớn có độ trơn chảy tốt nhưng độ chịu nén kém, qua kỹ thuật phun sấy,
%
sản phẩm có độ chịu nén tốt hơn.
• Lactose phun sấy có hàm ẩm khoảng 5% nhưng chủ yếu là các phân tử
nước ở dạng hydrat hoá, hàm ẩm bề mặt rất thấp, ít hơn 0,5% do đó không gây
trở ngại cho việc thiết kế công thức. Cần lưu ý sử có mặt của chất 5-hydroxy
Furfuraldehyd trong lactose gây tương tác với các dược chất có nhóm amin,
làm biến mầu dược chất.
• Các nhà sản xuất đã tạo ra các loại lactose phun sấy có ưu điểm về độ chịu
nén và độ trơn chảy như loại Fast-Flo lactose, do tạo ra các tập hợp hình cầu vi
tinh thể, loại tabletose có độ chịu nén kém hơn Fast-flo lactose nhưng cao hơn
lactose phun sấy.

• Lactose khan được tạo ra do mất nước, tạo tinh thể ở 90°c chuyển sang
dạng p có độ chịu nén tốt, tạo ra viên có độ hoà tan nhanh nhưng độ trơn chảy
bị hạn chế, do có tỷ lệ tiểu phân (15-50%) nhỏ hơn 0,74 Ịim, cần thêm tá dược
trơn thích hợp.
* b. Một số tá dược khác
• Saccharose: Thường được xử lý biến đổi thoả mãn yêu cầu của tá dược dập
thẳng. Loại có tên Di-pac (thường dùng để dập thẳng) có 97% saccharose kết
tinh và 3% dextrin, hàm ẩm (0,3-0,4 %). Ngoài ra còn có loại Nu-tab, Des-tap
có đặc điểm tinh thể to hơn và độ trơn chảy tốt hơn.
• Dextrose: Là sản phẩm phun sấy chứa 90-92% dextrose, 3-8% manitol và
polysacharid của glucose, độ ẩm khoảng 9%, Emdex là tên thương mại của
dextrose có kích thước tiểu phân khá lớn thuận tiện dùng trong viên nén dập
thẳng.
• Sorbitol: Sorbitol có một số dạng kết tinh vô định hình khác nhau.
-7-
• Manitol: Không làm cho viên nén tăng độ bền cơ học như sorbilol nhưng ít
hút ẩm hơn, cũng có nhiều dạng đa hình khác nhau.
• Maltodextrin: Có tên Maltrin làm tăng độ bền cơ học của viên có đặc tính
hút ẩm rất thấp.
1.2.2 Các loại tá dược dập thẳng không tan trong nước
a. Tinh bột biến tính: Để dùng làm tá dược trong viên nén dập thẳng, tinh bột
cần được xử lý (làm biến tính) để có độ trơn chảy và độ chịu nén cao. Các loại
tá dược sử dụng tinh bột thường có độ rã rất nhanh, do đó có khả năng làm
tăng sinh khả dụng của viên nén. Có các loại sau đây:
• Starch-1500: Bao gồm tinh bột bị thuỷ phân (hồ hoá) ở những mức độ khác
nhau, dễ hút ẩm, ưu điểm chủ yếu là làm cho viên nén dập thẳng có độ rã tốt.
• Era-tab: Là loại có tá dược có nhiều ưu điểm làm tăng độ rã của viên nén
lên. Được chế tạo từ tinh bột gạo biến tính bằng acid và được phun sấy tạo
thành các hạt hình cầu có kích thước khoảng 80-90 |im. Có độ trơn chảy cao
và khả năng chịu nén tốt.

b. Cellulose vi tinh thể: Được gọi là tá dược dập thẳng toàn năng có đủ các
chức năng của một tá dược độn - tá dược dính - tá dược rã. Tên thương mại
của tá dược này là Avicel PHI02 có kích thước tiểu phân chủ yếu khoảng
90|am và Avicel PH101 có kích thước tiểu phân chủ yếu khoảng 50|am
c. Các muối vô cơ của calci: Diealci phosphat có thể dùng làm tá dược dập
thẳng có tên thương mại Ditab hoặc Emcompress là loại ngậm hai phân tử
nước (hydrat) tương đối trơ về mặt hoá học và vật lý. Cần lưu ý ở 40-60° c
muối hydrat mất một phân tử nước trở nên rắn chắc hơn. Loại tá dược này có
độ trơn chảy tốt nhưng độ chịu nén kém hơn so với Avicel, Fast-Flo, Emdex
d. Tá dược Cel-O-Cal: Là loại phối hợp 30% Avicel với 70% calci phosphat
khan phun sấy. Ngoài ra calci carbonat cũng được dùng làm tá dược trong
viên nén dập thẳng.
1.3 TINH BỘT VÀ BIẾN TÍNH TINH BỘT
1.3.1 Cấu trúc hoá học của tinh bột
Tinh bột là một hydrat carbon là sản phẩm của quá trình quang hợp ở cây
xanh. Trong tế bào thực vật hạt lạp không mầu là nơi tạo ra tinh bột, các
glucid hoà tan được tập hợp tại hạt lạp không mầu và được tổng hợp lại dưới
dạng hạt tinh bột. Tinh bột được dự trữ trong các bộ phận như củ, rễ, quả, hạt,
thân với hàm lượng từ 2-70%, trong lá chứa rất ít thường không quá 1-2%.
Tinh bột ở dạng hạt không tan trong nước, đun với nước nóng bị hồ hoá làm
độ nhớt của dung dịch tăng lên. Tinh bột được cấu tạo bởi 2 loại polysaccharid
là amylose và amylopectin.
Amylose: phân tử amylose là một chuỗi hàng nghìn đơn vị a-D-glucose
nối với nhau qua liên kết (l-»4). Phân tử amylose đa số là mạch thẳng rất ít
khi là mạch nhánh.
Hìnhl-Amylose- theo công thức của Haworth
-9-
%
ch 2o h
c h 2o h c h 2

ch 2o h
M
c h 2o h
<3 o
1 -0
Ĩ
o-
Amylopectin: amylopectin có phân tử lượng lớn hơn khoảng 106-107 gồm
5.000- 50.000 đơn vị glucose và phân nhiều nhánh. Các đơn vị a-D-glucose
trong mạch liên kết với nhau theo dây nối (1—>4), các mạch nhánh liên kết với
nhau thông qua liên kết (l-»6).
Cấu tạo hạt tinh bột: cấu tạo bên trong của hạt tinh bột khá phức tạp. Hạt
tinh bột có cấu tạo lớp, mỗi lớp đều có lẫn lộn các tinh thể Amylose và
amylopectin sắp xếp theo phương hướng tâm. Các mạch bên của phân tử
amylopectin này nằm xen giữa các mạch bên của phân tử kia, phần Amylose
phân bố chủ yếu ở trung tâm hạt và cùng ở dạng gấp khúc. Đa số các nhà
nghiên cứu đều cho rằng vỏ hạt tinh bột có cấu trúc khác với các lớp bên trong
như vỏ đặc hơn, chứa ít ẩm hơn và bền với các tác động ở bên ngoài. Trong
hạt tinh bột có cấu trúc lỗ xốp nhưng không đồng đều. vỏ hạt tinh bột cũng có
lỗ nhỏ hơn do đó các chất hoà tan có thể vào trong bằng con đường khuyếch
tán qua vỏ.
Mỗi loại tinh bột có hình dạng, kích thước khác nhau tuỳ thuộc vào nguồn
gốc thực vật của chúng
I*
-10-
Bảng2 - kích thước các loại hạt tinh bột
Nguồn gốc
Kích thước hạt (um)
Hình dạng
Nhiệt độ hồ hoá

Gạo
2-10
Đa giác
68
Lúa mì
5-50 Tròn
64
Sắn
5-35
Tròn
64
Khoai lang
5-50 Bầu dục
66
Tinh bột sử dụng trong nghiên cứu này là TBS, là một loại nguyên liệu rẻ
tiền dễ kiếm ở nước ta, TB thường được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực
phẩm và dược phẩm. Trong dược phẩm TB được sử dụng chủ yếu làm tá dược
độn, do có độ trơn chảy kém và khả năng chịu nén kém nên không thể sử
dụng làm tá dược dập thẳng được. Để sử dụng làm tá dược dập thẳng thì tinh
bột sắn phải được biến tính làm tăng khả năng chịu nén và được điều chế ở
dạng hình cầu bằng phương pháp phun sấy để tăng khả năng trơn chảy.
1.3.2. Tính chất của tinh bột.
a) Thuỷ phân tinh bột.
Khi tiến hành thuỷ phân tinh bột bằng các tác nhân khác nhau ta có thể thu
được các sản phẩm như: dextrin, erythrodextrin, achrodextrin, maltose, cuối
cùng là glucose. Amylose dễ bị thuỷ phân hơn amylopectin vì liên kết (1—>4)
dễ bị cắt đứt hơn liên kết (l->6).
Thuỷ phân tinh bột trong môi trường acid ta thu được sản phẩm cuối cùng
của quá trình là glucose.
Thuỷ phân tinh bột bằng enzym: có hai loại chính là a-amylase và Ị3-

amylose. ị3-amylose cắt đứt liên kết (l-»4) của Amylose tạo các đường
maltose, với amylopectin chỉ cắt liên kết (l->4) gặp các liên kết (l-»6) dừng
-11-
lại tạo sản phẩm là maltose và dextrin, ot-amylase cắt ngẫu nhiên vào liên kết
(1—>4) tạo sản phẩm là dextrin, maltose và glucose.
b) Quá trình hồ hoá tinh bột.
Khi hoà tinh bột vào nước do hạt tinh bột có cấu trúc các lỗ nên các phân tử
nước xâm nhập vào giữa các phân tử tinh bột. Tại đây chúng tương tác với các
nhóm hoạt động của tinh bột làm cho các liên kết trong hạt tinh bột yếu đi do
đó hạt tinh bột bị trương lên. Nếu tiếp tục gia nhiệt lúc này tinh bột bị hấp thụ
nước nhiều hơn, các liên kết càng trở nên yếu hơn, nếu nhiệt độ tăng đến một
giới hạn nào đó tất cả các liên kết trong tinh bột bị phá huỷ ta thu được dịch
hồ tinh bột. Các loại tinh bột có nguồn gốc khác nhau thì có nhiệt độ hổ hoá
khác nhau (bảng trên). Quá trình gia nhiệt có thể tiến hành bằng nhiều biện
pháp khác nhau như đun nóng dịch tinh bột, sấy ở nhiệt độ cao tinh bột ẩm
cũng bị hồ hoá, ta có thể dùng vi sóng để làm tác nhân gây hổ hoá.
Vi sóng là các sóng điện từ có khả năng tác dụng lên các phân tử phân cực
như nước tạo nên các dao động quay làm nóng vật rất nhanh. Phương pháp
này được tiến hành bằng cách làm tinh bột ẩm đến độ ẩm nhất định (20-30%),
cho tác dụng bởi vi sóng để gia nhiệt, sau đó tinh bột được làm lạnh ngay. Với
điều kiện biến tính như trên ta có thể làm biến tính một phần lớp ngoài của hạt
tinh bột, tinh bột thu được có khả năng liên kết tốt với nhau hơn, tạo cho viên
có độ cứng cần thiết. Quá trình này ta có thể kiểm soát bằng cách đo độ nhớt
của dung dịch tinh bột sau khi biến tính, độ nhớt càng lớn chứng tỏ lượng hồ
hoá nhiều và ngược lại.
1.3.3. Biến tính tinh bột
Tinh bột là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, tuy nhiên tinh bột có độ trơn chảy và
độ chịu nén kém , hay hút ẩm làm cho viên bở dần và dễ nhiễm nấm mốc. Do
-12-
đó muốn sử dụng tinh bột làm tá dược dập thẳng ta phải tiến hành biến tính

tinh bột.
Biến tính tinh bột là quá trình biến đổi tinh bột bằng các tác nhân khác
nhau để thu được một loại tinh bột mới có các tính chất khác với tinh bột ban
đầu. Dựa vào bản chất của phương pháp có thể phân loại các phương pháp
biến tính như sau.
• Phương pháp biến tính vật lý: nhiệt khô và nhiệt ẩm.
• Phương pháp biến tính bằng enzym.
• Phương pháp biến tính hoá học.
a) Biến tính vật lý.
Là quá trình sử dụng tác nhân vật lý như các chất rắn vô cơ, nhiệt ẩm, nhiệt
khô, tác động vào tinh bột.
• Trộn với chất rắn trơ: Khi trộn tinh bột với các chất rắn trơ không phải là
* các ion như saccharose, lactose có thể làm tăng độ tan của tinh bột lên. Khi
trộn lẫn đồng đều với các chất này sẽ làm phân chia các hạt tinh bột thành
riêng biệt nhau về vật lý, do đó làm cho chúng bị hydrat hoá độc lập vófi nhau
mà không bị tập kết lại.
• Biến tính bằng nhiệt ẩm hay hồ hoá sơ bộ: Tinh bột ban đầu được hồ hoá
trong một lượng dư nước sau đó sấy khô. Nhiệt ẩm sẽ làm đứt một phần các
liên kết giữa các phân tử, làm phá vỡ cầu trúc của hạt tinh bột. Khi tiến hành
sấy khô một phần cấu trúc của hạt được tái liên kết lại tạo ra loại tinh bột có
tính chất khác hẳn, có khả năng làm tăng độ cứng của viên lên.
• Biến tính bằng nhiệt khô: Tiến hành gia nhiệt tinh bột ở nhiệt độ cao, tinh
bột bị sẽ biến đổi sâu sắc. Cấu trúc phân tử của tinh bột bị phá vỡ ta thu được
các mảnh của phân tử glucid hay dextrin. Tuỳ thuộc vào nhiệt độ tác dụng ta
* thu được các sản phẩm khác nhau.
-13-
+ Nhiệt 95-120°C ta thu được dextrin trắng.
+ Nhiệt 150-180°c ta thu được dextrin vàng.
+ Nhiệt 175-195°c ta thu được pirodextrin.
Các sản phẩm này được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực phẩm, sơn,

làm keo dán trong trong bào chế thuốc dextrin được sử dụng làm tá dược.
b) Biến tính hoá học
Là quá trình sử dụng các tác nhân gây biến tính hoá học như acid, base, các
chất gây oxy hoá, gắn thêm các nhóm (phosphat, acetat ).
• Biến tính bằng acid. Dưới tác dụng của acid một phần các liên kết giữa các
phân tử trong tinh bột bị đứt do đó làm cho kích thước phân tử giảm đi và
tinh bột thu được có những tính chất mới. Trong sản xuất công nghiệp người
ta sử dụng acid vô cơ có nồng độ từ 1-3%, ngâm tinh bột trong dung dịch
acid ở nhiệt độ 50-55°C trong 12-14h. Sau đó lọc rửa trung hoà và sấy khô.
Tinh bột biến tính bằng acid có nhiều đặc điểm khác vófi tinh bột ban đầu
làm cho độ cứng của viên cao hơn, nhiệt độ hồ hoá cao hơn, độ nhớt thấp
hơn.
• Biên tính bằng base: trong môi trường base tinh bột hoà tan rất dễ vì kiềm
làm ion hoá từng phần thuận lợi cho quá trình hydrat hoá. Mặt khác base
cũng có thể phá huỷ tinh bột từ đầu nhóm cuối khử thông qua dạng enol để
cuối cùng tạo ra những hợp chất có mầu kiểu humic. Sự phá huỷ của base
cũng có thể ngẫu nhiên xẩy ra ở giữa mạch nhất là khi có mặt oxy và nhiệt
độ.
• Ngoài các kiểu biến tính trên ta có thể biến tính tinh bột bằng các tác nhân
hoá học khác và sử dụng các phương pháp khác.
+ Biến tính bằng oxy hoá: tinh bột thu được có độ trắng cao hơn rất nhiều
so với tinh bột ban đầu.
-14-
+ Biến tính tinh bột bằng cách gắn thêm các nhóm phosphat.
+ Biến tính tinh bột bằng cách tạo thêm các liên kết ngang,
c) Biến tính tinh bột bằng enzym.
Dưới tác dụng của các enzym amylase phân tử tinh bột hoặc bị cắt ngẫu
nhiên thành các mảnh dextrin hoặc thành các phân tử nhỏ hơn. Enzym a-
amylase cắt ngẫu nhiên vào liên kết (l-»4) tạo sản phẩm là dextrin, maltose
và glucose. Enzym p-amylase cắt đứt từng phân tử maltose tạo thành các (3-

maltose và p-dextrin. Các sản phẩm này được ứng dụng trong công nhiệp
thực phẩm.
1.3.4 Một số phương pháp làm tăng khả năng chịu nén của tinh bột.
Tinh bột là một tá dược có khả năng chịu nén kém, để tăng khả năng chịu
nén của tinh bột lên ta có thể làm các cách sau.
+ Biến tính tinh bột.
+ Trộn tinh bột với một lượng chất rắn trơ: như calci carbonat, calci
sulphat, calci hydrophosphat các thành phần này tạo ra các cầu nối giữa
các hạt tinh bột làm tăng khả năng liên kết chúng lại.
+ Sử dụng các phương pháp biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm có thể làm
tăng độ cứng của viên lên.
+ Tạo thành hạt có tỷ trọng lớn hơn.
1.4 PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY.
Nguyên tắc của phương pháp sấy: dịch cần sấy được phun thành các hạt bụi
nhỏ và được làm khô bằng tác nhân sấy (khí nóng).
-15-
ưu điểm của phương pháp này là quá trình sấy diễn ra rất nhanh ít ảnh
hưởng đến sản phẩm, sản phẩm thu được có dạng hình cầu, có độ trắng cao,
khả năng trơn chảy tốt.
• Tuỳ thuộc vào cấu tạo của bộ phận phun ta có các loại thiết bị phun sấy:
-Thiết bị phun cơ khí: dịch cần phun được di chuyển bằng một bơm với áp
suất lớn (30-200atm) khi đi ra khỏi vòi phun gặp dòng khí có mật độ thấp
chúng bị sẽ thành các hạt bụi nhỏ. Được sấy khô trong buồng sấy.
-Thiết bị phun văng đĩa ly tâm: Dịch cần phun được di chuyển tới đĩa quay
với tốc độ rất lớn. Do lực ly tâm làm văng dịch thành các hạt nhỏ, các hạt này
được sấy khô trong buồng sấy.
- Thiết bị vòi khun khí động: thiết bị được sử dụng trong quá trình thực
nghiệm chế tạo tá dược.
Hình 4 - Thiết bị sấy phun khí động.
1. Quạt; 2. caloriphe; 3. phòng sấy; 4. vòi phun; 5. cyclon; 6. lọc khí.

• Sơ đồ:
lđiôiig khí
-16-
Hệ thống thiết bị sấy phun bao gồm các bộ phận sau: lọc khí 1 dùng để
làm sạch không khí; caloriphe 2 dùng để đốt nóng tác nhân sấy trước khi
vào buồng sấy; buồng sấy 3 là nơi diễn ra quá trình sấy; vòi phun 4 là cơ cấu
dùng để làm cho dung dịch trở thành các hạt bụi nhỏ; cyclon 5 dùng để tách
nốt những hạt bụi nhỏ bị khí thải cuốn theo; quạt 6 dùng để hút khí thải ra
ngoài.
Nguyên lý làm việc:
Không khí được quạt 1 hút vào bộ phận lọc khí, rồi được đẩy vào
caloriphe 2 để gia nhiệt, rồi lại được đẩy vào phần trên của phòng sấy 3.
Dung dịch được tạo bụi qua vòi phun 4, dung dịch chuyển động cùng chiều
với tác nhân sấy. Các bụi lỏng tiếp xúc với tác nhân sấy có nhiệt độ cao
trong khoảng một vài giây, ẩm lỏng bay hơi hết tạo thành những hạt bột mịn
rơi xuống phễu hình nón. Hỗn hợp bụi - khí được đưa vào bộ phận tách bụi
cyclon 5. Khí sau khi đã tách hết bụi thì được hút ra ngoài. Sản phẩm được
hứng ở phía dưới.
Phương pháp phun sấy là phương pháp tốt nhất để tạo sản phẩm tá dược
dập thẳng. Do có các ưu điểm nổi bật:
• Quá trình tạo hạt diễn ra nhanh, do diện tích tiếp xúc giữa dịch cần
sấy và tác nhân sấy lớn.
• Sản phẩm thu được có hình cầu, có độ trơn chảy tốt.
• Sản phẩm có độ trắng cao, độ ẩm thấp không cần sấy lại.
Vì thế hiện nay hầu hết các loại tá dược dập thẳng đều được sản xuất
theo phương pháp phun sấy như Eratab, Encompress
Á.10.ƠÍ - s , k : r

ị - ; ^ '
V . Ì-L w -17- ~

PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ THỰC NGHIỆM.
2.1.1 Nguyên liệu và hoá chất dùng nghiên cứu.
- Tinh bột sắn dược dụng.
- Acid HC1 đặc 36,4% (Trung Quốc).
- Acid HC1 có nồng độ 2%, 4%, 8%.
- Nước cất một lần.
- Bột CaS04 mịn (Trung Quốc)
- Thuốc thử AgN03.
- Giấy chỉ thị vạn năng.
2.1.1 Dụng cụ và thiết bị.
- Bình cầu dung tích 1000ml.
- Ống đong thể tích 50,100, 250 ml.
- Cốc 80, 100,400, 1000ml.
- Giấy lọc.
- Chày cối sứ.
- Rây các loại.
- Phễu lọc và hệ thống lọc hút chân không.
- Cân kỹ thuật, cân điện tử.
- Máy khuấy từ, que khuấy thuỷ tinh.
- Tủ sấy, khay sấy.
- Kính hiểm vi có chụp ảnh.
- Máy dập viên, chày cối o = 12(mm)
- Máy thử độ cứng viên Erweka.
- Máy đo độ trơn chảy Erweka.
- Máy thử độ rã Erweka.
-18-
- Máy thử độ mài mòn Erweka.
- Lò vi sóng.
- Máy nén khí.

- Thiết bị phun sấy Bủchi.
2.2 PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM.
2.2.1 Phương pháp biến tính tinh bột bằng acid HC1.
Ngâm tinh bột ở nhiệt độ phòng trong điều kiên có khuấy trộn với dung
dịch acid HC1 nồng độ x(2%, 4%, 8%) trong các khoảng thời gian t (4, 8, 16
và 56h). Tỷ lệ khối lượng tinh bột và thể tích acid H ơ là 1:1 (g/ml). Sau các
khoảng thời gian ngâm, tiến hành lấy mẫu. Các mẫu tinh bột được lọc rửa với
nước cất đến khi dịch lọc không còn phản ứng với thuốc thử AgN03. Tinh bột
thu được sấy khô ở nhiệt độ 50°c.
Các mẫu tinh bột ta ký hiệu TBS'r
Trong đó: t- thời gian ngâm tinh bột (h).
X- nông độ acid HC1.
2.2.2 Tạo hỗn hợp Tinh bột - CaS04.
Trộn đều CaS04 (bột mịn) với lượng tinh bột cần khảo sát theo các tỷ lệ
0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5% (kl/kl), trộn theo nguyên tắc trộn đồng lượng,
thấm ẩm bằng đồng lượng nước, sấy khô. Nghiền, rây qua rây 100, ta thu được
các mẫu bột, các mẫu bột này được dập viên (theo phương pháp dập viên được
sử dụng trong thực nghiệm). Các mẫu viên được xác định các thông số độ ẩm
và độ bền cơ học của viên.
Lượng bột dùng cho mỗi mẫu là 50g, khối lượng CaS04 cần như sau.
-19-
Tỷ lệ (%)
0,5 1 2 3
4 5
Mcascwis)
0,25
0,5 1
1,5
2
2,5

2.2.3Phương pháp biến tính tinh bột bằng nhiệt ẩm.
- Phương pháp này có khả năng làm hồ hoá tinh bột nhẹ, quá trình hồ hoá diễn
ra chủ yếu ở lớp vỏ ngoài của tình bột, làm tăng khả năng liên kết giữa các
hạt, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phun sấy.
- Lượng bột dùng cho mỗi mẫu là 30 (g).
- Tinh bột được làm ẩm tới độ ẩm khoảng 30%.
- Khối bột ẩm được gia nhiệt trong lò vi sóng (1200W) trong các khoảng thời
gian khác nhau 10, 15, 20, 25 giây, sau đó được làm lạnh ngay bằng nước đá.
Lọc, sấy tinh bột ở 60°c.
2.2.4 Phương pháp dập viên.
Tinh bột được xay nhỏ rây qua rây 100. Cân một lượng bột nhất định (0,5g)
chuyển hoàn toàn lượng bột này vào cối dập viên đã được điều chỉnh thích hợp
từ trước. Giữ nguyên trạng thái của máy dập viên, tiến hành dập viên với hết
các mẫu bột.
2.2.5 Phương pháp xác định độ ẩm.
Xác định độ ẩm bằng cân xác định độ ẩm cấp tốc, nhiệt độ đặt khoảng
110°c với thòfi gian 10 phút, lượng mẫu cân là 5g.
2.2.6 Phương pháp phun sấy.
- Thiết bị phun sấy Bũchi, cấu tạo vòi phun loại khí động.
-20-