BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ca
TRỊNH ĐẶNG THUẬN THẢO
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ
NANG SALBUTAMOL TÁC DỤNG KÉO DÀI
SỬ DỤNG CỐT Sơ NƯỚC
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHÓA 2001-2006)
i i
Người hướng dẫn: PGS. TS. Võ Xuân Minh
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế
ĐH Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: Tháng 1 -5 / 2006
! ■ Tĩs
V ỷcw
Hà Nội, Ihấìĩg&^ắì 2006
Ệìo^Sbỹ
m
LÒI C ÌM Ơ9{
Toi :ận Sày tỏ ßnß Sữí ơn sâu sắc tói:
(PÇS. Xuân Miníi, người tíiầy ấã trực tiẽp liưóng ấẫn, tận
tìnH cíiỉ 6ầo tôi tronß suô't tíiờỉgÙLn thực hiện ịịioá Cuận.
Toi jận trân trọng cám ơn sự giúp ểd quý Sáu của <pçs. ‘25.
ỈNguyến ^ăn Long, <DS. <pfiạm <B¿ 0 (tùng; jçin cẩm ơn các tHầy cồ giáo,
^ thuật vỉên Sộ môn (Bào chếấã tạo mọi ấiều ^ện tíiuận (ợigiúp ấõ tôi
tronÿ tíiờigmn ßm thực nghiệm tại Sộ môn.
Xin chân thàníi cám ơn (Ban giấm ĩũệu ciinß các giảng viên
tritòng (Đ9Í(Dược !Hẵ !Kộỉ ấã cCạy ẩỗ, cítỉ sảo tôi trong năm năm dọc tập
tại trường.
Xin gửi tói cha mẹ tôi ßng Siêí ơn vô hạn, cảm ơn níiững ngtíời
tíiân và Sạn Sè ấã Cuôn sát cáníi động vữn tôi trong Học tập và trong

cuộc sồng.
Hà íNọị tíiáiĩ£ 5 năm 2006
Siníi viên
‘Trịníi (Đặng Tĩiuận Tũẩo
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
Phầnl TỔNG QUAN
1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1 Khái niệm 2
1.1.2 ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của 3
thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá
1.2 Cốt sơ nước ăn mòn 5
1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo 5
1.2.2 Nguyên liệu tạo cốt 5
1.2.3 Phương pháp bào chế 5
1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất 6
1.2.5 Một số tá dược tạo cốt sơ nước 6
1.2.6 Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy 8
1.3 Salbutamol 9
1.3.1 Công thức, tính chất 9
1.3.2 Dược động học 10
1.3.3 Tác dụng 10
1.3.4 Chỉ định, liều dùng 10
1.3.5 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 11
1.3.6 Một số chế phẩm salbutamol trên thị trường 11
1.4 Một số nghiên cứu về salbutamoỉ tác dụng kéo dài 12
Phần 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên liệu và phương tiện và phương pháp nghiên cứu 15
2.1.1 Nguyên liệu 15

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 15
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19
2.2.1 Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch 19
salbutamol Sulfat trong các môi trường
2.2.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Volmax đối chiếu 23
2.2.3 Khảo sát công thức cơ bản 24
2.2.4 Xây dựng công thức tối ưu 27
2.2.5 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng hạt và nang salbutamol 34
bào chế theo công thức tối ưu
Phần 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
c r
Công thức
DCP
Dibasic calci phosphat
PEG
Poly ethylen glycol
Sal
Salbutamol sulfat
T(h)
Thời gian (giờ)
ID
Tá dược
TDKD
Tác dụng kéo dài
Đ Ặ T VẤ1\ ĐỂ
Trong vòng vài thập kỷ qua, sự ra đời của các dạng thuốc mới đã đánh

dấu một bước phát triển lớn trong công nghệ bào chế dược phẩm, trong đó
dạng thuốc TDKD chiếm vị trí quan trọng và ngày càng được nghiên cứu ứng
dụng rộng rãi. Thuốc TDKD có những ưu điểm nổi trội: nâng cao sinh khả
dụng, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh. Điều này đặc biệt có ý nghĩa đối vói những bệnh nhân phải dùng thuốc
lâu dài.
Hen phế quản là một bệnh mạn tính đòi hỏi dùng thuốc trong thời gian
dài và người bệnh thưòỉng bị những cơn hen đột ngột gây nguy hiểm đến tính
mạng. Salbutamol là thuốc kích thích chọn lọc thụ thể p2" adrenergic, là thuốc
được lựa chọn hàng đầu trong các thuốc điều trị hen tác dụng theo cơ chế làm
giãn phế quản. Song nếu dùng dạng qui ước phải dùng nhiều lần trong ngày
gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị và khó kiểm soát cơn hen về đêm.
Do đó trên thế giới nhiều chế phẩm salbutamol TDKD đã được đưa vào sản
xuất thay dạng qui ước.
ở nước ta, những nghiên cứu về salbutamol TDKD còn chưa đầy đủ. Cho
đến nay vẫn chưa có một chế phẩm salbutamol TDKD nào được các đơn vị
sản xuất thuốc trong nước đăng ký sản xuất và lưu hành.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu bào chế nang
salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước" với 3 mục tiêu sau:
1. Lựa chọn tá dược thích hợp để bào chế nang salbutamol TDKD 12 giờ.
2. Xây dựng phương pháp bào chế nang salbutamol TDKD.
3. Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng cho nang salbutamol TDKD.
Phần 1
TỔIVG Q IJA ]\
1.1. s ơ L ư ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng hoạt chất liên
tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều
trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [3].

Thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc cho
người bệnh so với dạng quy ước [3].
B
D
Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thuốc trong máu của một số dạng thuốc TDKD
A: Thuốc quy ước D: Dạng nhắc lại
B: Dạng giải phóng có kiểm soát MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
C: Dạng tác dụng kéo dài MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng
Trong đó theo các tài liệu chuyên ngành thì:
- Dạng TDKD chỉ các thuốc có khả năng giải phóng liên tục dược chất
trong khoảng thời gian mong muốn, duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị.
- Dạng nhắc lại chỉ những chế phẩm chứa những liều dược chất được
giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định.
- Dạng giải phóng có kiểm soát chỉ thuốc TDKD nhưng nồng độ dược
chất được duy trì hằng định trong vùng điều trị và định hướng tác dụng ở
những vùng nhất định trong cơ thể.
1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc TDKD
* ư u điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất ổn định trong máu, tránh hiện tượng
đỉnh-đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều của đợt điều trị, giảm sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu
quả kinh tế cao [3].
* Nhược điểm:
- Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.
- Thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ
độc thuốc, có tác dụng không mong muốn hoặc không chịu thuốc.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD.

- Thường có giá thành cao hơn các dạng thuốc quy ước [3].
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc
TDKD dùng qua đường tiêu hoá
1,13.1. Một sô'yếu tố lý hoá của dược chất liên quan đến thuốc TDKD
- Độ tan: độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu.
Khi bào chế dạng TDKD, độ tan của dược chất quyết định cấu tạo dạng thuốc
và thường phải hạn chế độ tan để kéo dài sự hấp thu.
- Hệ số phân bố dầu/nước: khả năng thấm của dược chất qua màng sinh
học phụ thuộc vào hệ số phân bố dầu/nước. Do vậy dược chất phải có hệ số
phân bố thích hợp mới dễ thấm qua màng.
- Độ ổn định: thuốc TDKD có nhiều ưu điểm trong việc bảo vệ dược
chất, đặc biệt là các hoạt chất không bền trong môi trường dịch vị và các chất
bị phá huỷ bỏfi hệ men tiêu hoá.
- Liên kết protein huyết tương: dược chất chỉ có tác dụng khi ở dạng tự
do. Dạng liên kết với protein có vai trò như kho dự trữ thuốc. Những hoạt chất
có mức độ liên kết protein cao thường được giữ lại lâu trong hệ mạch, kéo dài
tác dụng điều trị nên không cần chế dưói dạng thuốc TDKD [3].
1.1.3.2. Các yếu tố sinh học liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD
- Hấp thu: mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu bằng cách
kéo dài giải phóng dược chất từ dạng thuốc. Vì vậy thuốc TDKD phải có hằng
số tốc độ giải phóng dược chất nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu.
- Phân bố: đặc tính phân bố của dược chất là một trong những thông số
dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc TDKD.
Thể tích phân bố được vận dụng trong việc xem xét để thiết kế liều cho dạng
thuốc TDKD cũng như để điều chỉnh liều khi dùng thuốc.
- Chuyển hoá: đặc tính chuyển hoá của dược chất góp phần quyết định
dạng bào chế của chế phẩm. Dạng TDKD có ưu thế trong việc tăng sinh khả
dụng bằng cách bảo vệ chế phẩm hoặc đưa dược chất đến nơi hấp thu tốt nhất.
- Thải trừ và bán thải sinh học: thuốc TDKD phải duy trì được sự ổn định
của nồng độ dược chất trong máu trong một khoảng thời gian dài. Do vậy tốc

độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể
(được đặc trưng bằng ti/2)-
- Cỡ liều và sự an toàn: dược chất có tj/2 từ 4-6 h là thích hợp để chế dưới
dạng TDKD. Dược chất có tj/2 < 2 h hoặc ti/2 > 8 h không nên bào chế dưới
dạng TDKD. Dược chất có khoảng an toàn hẹp và cần phân liều chính xác
cũng không nên bào chế dạng TDKD [3].
1.2. CỐT Sơ NƯỚC ĂN MÒN
Có nhiều mô hình bào chế thuốc TDKD như hệ TDKD giải phóng dược
chất theo cơ chế khuếch tán, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp
suất thẩm thấu, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan Trong
phạm vi đề tài nghiên cứu chúng tôi tập trung vào hệ cốt sơ nước ăn mòn.
1.2.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt
mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo
dài sự giải phóng dược chất.
1.2.2. Nguyên liệu tạo cốt
Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thuỷ phân bởi hệ
men hay pH trong đường tiêu hoá, trong đó chủ yếu là các sáp (sáp ong, sáp
Carnauba), các chất béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng), các
polyme (CAP, Eudragit), dầu thầu dầu hydrogen hoá [11] [13]
1.2.3. Phương pháp bào chế
- Tá dược béo đun chảy, phối hợp với dược chất rồi xát hạt qua rây, hoặc
tạo hạt bằng kỹ thuật bào chế pellet (đùn, đông tụ).
- Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích
hợp.
Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ có thể cho thêm vào cốt các chất
thân nước. Trước khi dập viên hoặc đóng nang có thể cho thêm vào hạt một
lượng dược chất hay hạt giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu [25].
II
á

Thòi điểm ban đầu
Hĩnh 1.2. Mô hình hệ cốt ăn mòn
1.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
- Điều kiện ngoại môi: pH đường tiêu hoá, hoạt động của hệ men.
- Bản chất dược chất, kích thước tiểu phân dược chất, bản chất tá dược.
- Tỉ lệ các thành phần trong công thức.
- Các thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế: phương pháp tạo hạt,
kích thước hạt, lực nén (trong dập viên) đều có ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ
và mức độ giải phóng dược chất [3], [5], [27].
1.2.5. Một số tá dược tạo cốt sơ nước
I.2.5.I. Sấp Carnauba
* Nguồn gốc, thành phần hoá học:
Sáp được lấy từ cây Copenia cerífera (một loài cọ có nguồn gốc ở Nam
Mĩ). Sáp Carnauba có thành phần hoá học chủ yếu là alcol oxy-polyhydric,
các este co-hydroxy, p-methoxy cinamic-dieste, p-hydroxy cinamic-dieste,
ngoài ra có nước và nhựa [10], [12].
* Tính chất:
- Dạng bột, dạng phiến hoặc hình khối. Có màu từ váng sáng đến nâu
(tuỳ thuộc vào tuổi cây). Không mùi, không vị, không độc.
- Là loại sáp cứng nhất và có nhiệt độ nóng chảy cao nhất trong các loại
sáp (80-86°C).
- Tan trong cloroíorm nóng, toluen nóng. ít tan trong ethanol. Không
tan trong nước [10], [12].
* Sử dụng:
Trong dược phẩm sáp Camauba được sử dụng với vai trò là chất tạo
màng bao, làm bóng thuốc viên, kết hợp với các tá dược khác tạo cốt tác dụng
kéo dài, làm chất mang cho hệ phân tán rắn Sáp Camauba được sử dụng
nhiều trong công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm. [19]
1.2.5.2. Sáp ong
* Nguồn gốc, thành phần:

Sáp ong được lấy từ tổ loài ong mật Apis mellifera và loại bỏ tạp chất.
[18]. Có hai loại là sáp ong trắng và sáp ong vàng, sáp ong trắng là sản phẩm
tẩy màu của sáp ong vàng [4].
Thành phần chủ yếu: ester của các alcol mạch thẳng C24 ■
keo ong,
chất màu, lượng nhỏ chất nhũ hoá và các chất khác chiếm khoảng 6% khối
lượng [19].
* Tính chất:
- Màu vàng nhạt đến vàng nâu. Dạng miếng, phiến mỏng hoặc tuỳ theo
hình dạng đổ khuôn. Mùi thơm dịu giống mật ong. Khi làm ấm trong tay trở
nên mềm dễ uốn, dễ dát mỏng [12]. Sáp ong trắng có tính chất tương tự nhưng
không còn mùi mật ong.
- Nhiệt độ nóng chảy từ 60- 65°c, dạng vô định hình. Tỷ trọng sáp ong
tinh khiết khoảng 0,96 g/ml [15].
- Không tan trong nước, tan trong cồn nóng, ether, tan hoàn toàn trong
cloroform và tinh dầu.
* Sử dụng:
Sáp ong được sử dụng bào chế các loại nhũ tương, điều chỉnh thể chất
các loại kem, dầu trong dược phẩm, mỹ phẩm. Sáp ong tinh khiết còn được
dùng để cầm máu trong phẫu thuật [19].
1.2.5.3. Dầu thầu đầu hydrogen hoá
- Công thức hoá học: Q 7H110O9
- Dạng phiến mỏng hoặc dạng bột. Thể chất cứng, nhiệt độ nóng chảy
cao: 85°c. Không bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 150°c.
- Được sử dụng trong công nghiệp dược mỹ phẩm. Ngoài ra có một số
ứng dụng trong sản xuất thực phẩm [10].
1.2.6. Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy
Trong những năm gần đây, phưoỉng pháp tạo hạt nóng chảy đã được ứng
dụng rộng rãi để thay thế cho phương pháp xát hạt ướt truyền thống. Tá dược
sử dụng trong phương pháp này có đặc điểm: hoá lỏng ở nhiệt độ cao hofn

nhiệt độ phòng ít nhất 20-30°C và trở về thể rắn ở nhiệt độ phòng như các acid
béo, alcol béo, glycerid, sáp, PEG [16], [25].
Phương pháp tạo hạt nóng chảy có một số ưu điểm:
- Tá dược dính tạo hạt đồng thời là tác nhân kiểm soát giải phóng dược
chất: TDKD (các chất béo, sáp), tạo hệ phân tán rắn làm tăng độ tan của dược
chất ít tan (PEG) [29].
- Không cần sử dụng thêm nước hay dung môi hữu cơ để tạo hạt, không
phải qua giai đoạn sấy hạt. Do đó thích hợp với dược chất không bền với ẩm,
tránh ô nhiễm môi trường, tiết kiệm nguyên liệu, trang thiết bị và thời gian sản
xuất, từ đó có thể hạ giá thành sản phẩm.
Nhưng nhược điểm của phương pháp này là: không thích hợp với dược
chất không bền với nhiệt và trong sản xuất đòi hỏi thiết bị chuyên dụng như
máy tạo hát tầng sôi, thiết bị đùn, máy nhào trộn phải có bộ phận điều chỉnh
nhiệt [11], [13].
1.3. SALBUTAMOL
1.3.1. Công thức, tính chất
13.1.1. Công thức, tên khoa học
+ Công thức phân tử: C13H21NO3
+ Khối lượng phân tử: 239,3
+ Công thức cấu tạo:
N H ^ ™ 3
^ C H 3
CHa
CH
2
OH
+ Tên khoa học:
(RS)-1 -(4-hydroxy-3-hydroxy-methylphenyl)-2-(terbutylamino) ethanol [4].
13.1.2, Tính chất
• Lý tính

- Salbutamol có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy ở
155°c kèm phân huỷ. Do vậy có thể bào chế được bằng phưcmg pháp xát hạt
với tá dược nóng chảy.
- ít tan trong nước (1/70), tan được trong ethanol (1/25), ít tan trong
ether. Salbutamol dạng muối Sulfat dễ tan trong nước (1/4), ít tan trong
ethanol, chloroform, ether [1], [4].
• Hoá tính
- Có nhóm -OH phenol nên dễ bị oxy hoá bcd tác nhân: ánh sáng, vết
kim loại nặng
- Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử
ngoại, được ứng dụng trong định tính, định lượng [4] [18].
1.3.2. Dược động học
Khi dùng đường uống thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, nồng độ
trong huyết tương đạt mức tối đa sau khi uống 2-3 h. Chỉ có 5% thuốc liên kết
với protein huyết tương còn hầu hết ở dạng tự do. 50% thuốc chuyển hoá qua
gan rồi vào máu tạo ra các dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính. Sinh khả
dụng tuyệt đối của salbutamol chỉ đạt khoảng 40%. Ti/2 = 5-6 giờ. Do vậy cần
bào chế dạng TDKD để giảm số lần dùng thuốc. Thuốc được thải trừ chủ yếu
qua nước tiểu (75-80%) dưói dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt
tính [1].
1.3.3. Tác dụng
- Salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể P2'^drenergic có tác
dụng giãn cơ trơn phế quản, tử cung, mạch máu. Tác dụng giãn phế quản của
salbutamol trên cả ngưcd bình thường lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính.
- Ngoài ra thuốc có tác dụng chống dị ứng do có hoạt tính cao trong
việc ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản như
histamin, yếu tố hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính và prostaglandin-D [9].
1.3.4. Chỉ định và liều dùng
• Chỉ định

Trong nội khoa hô hấp:
+ Nghẽn do co thắt đường hô hấp kèm các bệnh hen phế quản,
viêm phế quản, khí thũng phổi.
+ Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức.
+ Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được,
+ Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính [1], [8].
• Liều dùng
Tuỳ theo dạng dùng, với dạng uống:
- Người lớn: 2- 4 mgAần X 3-4 lần/ngày.
- Trẻ em: 2- 6 tuổi: 0,2 mg/kg/ngày
Trên 6 tuổi: 2 mg/lần X 3-4 lần/ngày.
1.3.5. Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định
• Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp (< 1%): đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run đầu ngón
tay.
- Hiếm gặp (> 1%): co thắt phế quản, khô miệng, hạ kali huyết, chuột
rút, dễ bị kích thích, nhức đầu, có thể phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy
mạch [ ìl [9].
• Chống chỉ định
- Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc.
- Điều trị dọa xảy thai trong 3-6 tháng đầu mang thai.
1.3.6. Một số chế phẩm salbutamol trên thị trường [9]
Bảng L I. Một số chế phẩm salbutamol
STT Biệt dược
Dạng bào chế
Hàm lượng
Nhà sản xuất
1
Ventolin CR
Viên nang TDKD 8 mg

Glaxo Allenburg
(Đức)
2 Durasal - CR
Viên nang giải
phóng kiểm soát
8 mg
Raptakos Brett
( ^ Độ)
3
Volmax Viên bao thẩm
thấu TDKD
4mg
8 mg
Glaxo Smith
Kline (Anh)
4
Asthalin
Viên nén không
bao 'IDKD
4mg
8 mg
Cipla
(Ăi Độ)
5
Novo -
Salmol
Viên nén
2 mg
4mg
Novopharm

(Canada)
6
Salbutamol
Viên nén 2 mg
Hậu Giang
(Việt Nam)
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỂ SALBUTAMOL TDKD
- Tác giả Trần Thị Thanh Huyền đã bào chế viên nén Sal TDKD với cốt
thân nước là gôm xanthan bằng phương pháp dập thẳng. Dược chất giải phóng
nhờ sự trương nở của gôm và xói mòn cốt. Công thức nghiên cứu kéo dài tác
dụng trong 8 giờ [6].
- D. o. Coưigan dùng phương pháp phun sấy bào chế Sal TDKD từ hỗn
hợp Sal-chitosan trong dung dịch acid hydrocloric hoặc acid acetic. Chitosan
với tỷ lệ 50% khối lượng tạo thành dạng cốt trơ không tan, không bị ăn mòn
có khả năng kéo dài khả năng giải phóng dược chất. Nghiên cứu này chỉ ra
dung dịch phun sấy trong acid acetic cho hạt có tròn đều đặn hơn, dung dịch
trong acid hydrocloric cho hạt có bề mặt lõm hình lòng chảo [14].
- s. K. Jain và cộng sự nghiên cứu bào chế vi cầu với dung dịch 5%
chitosan trong acid acetic. Chất nhũ hoá là span 80, pha dầu parafin lỏng. Các
tá dược sử dụng là acid citric và natri taurocholat. Thử hoà tan cho kết quả:
khi giảm lượng chitosan thì dược chất giải phóng nhanh hơn, khi tăng lượng
acid citric làm giảm pH của dịch hoà tan dẫn đến giảm giải phóng dược chất.
Khi tăng tỷ lệ natri taurocholat, dược chất giải phóng nhanh hơn vì natri
taurocholat tan tạo kênh dẫn nước hoà tan dược chất. Vi cầu có tác dụng kéo
dài trong 12 giờ [26].
- Cũng bào chế vi cầu Sal TDKD, N. Celebi và cộng sự đã sử dụng hai
polyme là poly acid lactic và acid glycolic (PAGA) và phương pháp bốc hơi
dung môi với nhũ dịch nước/dầu/nước. Nghiên cứu ảnh hưởng của 3 biến độc
lập: tỷ lệ dược chất, tỷ lệ alcol polyvinyl và tỷ lệ gelatin đến quá trình giải
phóng. Kết quả cho thấy ở công thức vi cầu chứa 0,2g Sal, 0,lg gelatin và

0,5% PVA, thời gian giải phóng kéo dài tới 96 giờ. Sự giải phóng dược chất từ
vi cầu được giải thích như sau: ban đầu là sự khuếch tán nhanh qua lỗ vi mao
quản của các tiểu phân dược chất ở bề mặt vi cầu, sau đó sự giải phóng dược
chất diễn ra chậm hofn do quá trình khuy ếch tán của Sal qua lớp polyme [20],
[21].
- M. A. Solinis bào chế Sal TDKD với cốt HPMC, tá dược phối hợp trong
dập viên là manitol và Mg stearat, trong đó manitol vừa có khả năng hoà tan
ăn mòn, vừa có độ trơn chảy thích hợp cho dập viên. Viên có khả năng kéo dài
giải phóng từ 9 -12 giờ khi tăng lượng HPMC từ 50 mg đến 150 mg. Dập viên
với cùng công thức tá dược cho ketoprofen cho kết quả % giải phóng thấp hơn
viên Sal từ 20-30%, kết quả này được giải thích do độ tan của Sal lớn hơn
ketoprofen rất nhiều [17].
- Viên nén Sal TDKD với cốt HPMC được M. A. Solinis và cộng sự bào
chế kéo dài giải phóng 8 -9 giờ. Tiến hành nghiên cứu với 3 loại: hỗn hợp Sal
racemic; hỗn hợp đông khô của Sal và cyclodextrin (1; 1) và hỗn hợp vật lý của
Sal và cyclodextrin. Dập viên với các hệ đệm của carbonat, bicarbonat,
phosphat và acid citric nhằm tạo ra các mức độ ion hoá khác nhau trong môi
trường hoà tan: pH 6, pH 2,5 và pH 10. Kết quả cho thấy cả hai đồng phân
quang học của Sal đều có tác dụng tương đưofng, cốt HPMC giải phóng theo
cơ chế vừa trương nở vừa hoà tan, ổn định nhất ở pH 6 [16].
- Trong nghiên cứu của A. s. Vicente viên nang cứng Sal được bào chế với
cốt lipid, sử dụng tá dược béo Gelucire®. Các loại Gelucire với hằng số HLB
khác nhau được đun chảy trong nồi cách thuỷ, phối hợp dược chất ngoáy trộn
đến khi đồng nhất. Đổ hỗn hợp nóng chảy vào 3 cỡ nang cứng gelatin và làm
lạnh, Viên nang tạo thành có khả năng kéo dài tác dụng trong 8 giờ. Với 3 loại
Gelucire thử nghiệm: 35/10, 46/07, 48/09 - Gelucire 46/07 cho độ giải phóng
chậm nhất và khả năng giải phóng của viên nang cỡ nhỏ ít bị ảnh hưởng trong
thời gian bảo quản. Trong khi đó Gelucire 35/10 giải phóng dược chất rất
nhanh và viên nang cỡ lớn kém ổn định sau 1 năm bảo quản ở nhiệt độ phòng
[11].

- R. M. Hernández sử dụng 60 - 70% hỗn hợp sáp Carnauba và alcol
stearic làm tá dược nóng chảy tạo hạt, dập viên với lực nén 6-7 kg có khả năng
kéo dài giải phóng đến 24 giờ. Các tá dược được sử dụng để cải thiện khả
năng thấm nước là HPC và sorbitol. Cũng trong nghiên cứu này, hạt giải
phóng nhanh bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt thông thường được phối
hợp nhằm tạo nồng độ điều trị ban đầu [25].
- N. M. Sanghavi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Sal bằng
phương pháp xát hạt ướt với các polyme tạo cốt Eudragit RS 100, Methocel và
các tá dược vô cơ không tan trong nước: DCP, CaS04, MgO, Ca(0 H)2. Viên
nén thu được thử hoà tan in vitro trong môi trường HCl pH 1,2 trong 2 giờ đẩu
và đệm phosphat pH 6,8 trong 8 giờ tiếp theo cho kết quả % dược chất giải
phóng hằng định theo động học bậc không [22].
Phần 2
T H ự C ĨVGHIỆM VÀ K ấ x QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứ u
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu sử dụng có nguồn gốc và tiêu chuẩn như sau:
STT
Nguyên liệu Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Salbutamol Sulfat Trung Quốc
USP24
2
Sáp ong Việt Nam
DĐVNIII
3 Sáp Camauba
Đức
USP24
4 Avicel PH 101

Đài Loan DĐVNIII
5
Dicalci phosphat
CTHoádược DĐVNIII
6 Magnesistearat
Trung Quốc
BP93
7 Vỏ nang số 1
Công ty Traphaco
TCCS
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Hệ thống đo độ hoà tan Vankel-Varian VK 7010.
- Máy đo quang Helios - Gamma (Anh).
- Rây xát hạt 1 mm; các cỡ rây phân loại kích thước.
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GmbH (Đức).
- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)
- Nồi cách thuỷ Buchi 461 (Thuỵ Điển).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H.
- Máy đóng nang thủ công (Trung Quốc).
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm
2.13.1. Phương pháp bào chế
Viên nang Sal TDKD được bào chế qua các giai đoạn sau:
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế nang Sal
với tá dược béo nóng chảy
- Xát hạt: Sal và tá dược độn rây qua rây 180 |Lim. Các tá dược độn được
cân và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.
Tá dược béo (gồm sáp ong và sáp Carnauba) đun nóng chảy hoàn toàn
trong nồi cách thuỷ, nhiệt độ duy trì 85-100°C. ƠIO Sal vào phân tán kỹ thành
hỗn dịch. Cho hỗn hợp tá dược độn vào dùng chày nhào trộn kỹ đến khi thành
khối nhão đồng nhất. Xát hạt nhanh qua rây 1 mm. Duy trì nhiệt độ cách thuỷ

trong thời gian xát hạt.
Xát hạt trơ không chứa dược chất theo phưoíng pháp trên để xây dựng
công thức đóng nang.
- Đóng nang: đo khối lượng riêng biểu kiến của hạt chứa dược chất và hạt
trơ. Xây dựng công thức đóng nang. Magnesi stearat rây qua rây 180 |Lim. Cân
và trộn vói hạt theo công thức. Đóng nang bằng máy đóng nang thủ công.
2.1.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng hạt
- M c định khối lượng riêng biểu kiến
Khối lượng riêng biểu kiến được xác định theo phương pháp gõ đến thể
tích không đổi. Cân khoảng 10 g hạt, sử dụng máy đo khối lượng riêng biểu
kiến ERWEKA SVM và ống đong thể tích 25 ml.
Công thức tính:
m m : khối lượng hạt
, T_ _ y - thể tích biểu kiến
bk
bk'
Dị,!,: khối lượng riêng biểu kiến
- Xác định độ trơn chảy của hạt
Nguyên tắc: dựa trên khối lượng hạt chảy trong một đơn vị thời gian.
Cân khoảng 40 g hạt, sử dụng máy đo độ trofn chảy ERWEKA GMF,
đưòmg kính phễu 9 mm.
Công thức tính: Độ trơn chảy = ^ (g/s)
- Định lượng
Định lượng Sal bằng phương pháp đo phổ hấp thụ u v tại bước sóng 225
nm.
+ Mẫu chuẩn: pha chính xác dung dịch salbutamol Sulfat trong nước cất
có nồng độ khoảng 19,2 I^g/ml.
+ Mẫu thử: dùng chày cối sứ nghiền nhỏ hạt. Cân một lượng bột chính
xác tương đương khoảng 9,6 mg Sal cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 30 ml
nước cất, đun cách thuỷ 90-100°C trong vòng 20 phút. Sau đó siêu âm trong

30 phút có nhiệt độ. Dung dịch thu được cho vào bình định mức 100 ml, thêm
nước vừa đủ đến vạch. Lọc qua giấy lọc số 4, bỏ 20 ml dịch lọc ban đầu. Pha
loãng dịch lọc này 5 lần. Đo độ hấp thụ u v của dung dịch thu được ở bước
sóng 225 nm.
+ Mẫu trắng: tiến hành tương tự như mẫu thử với hạt trơ không chứa dược
chất. ^
Công thức tính: Cx = Ax
___
Ae
Q : Nồng độ mẫu thử Q: Nồng độ mẫu chuẩn
A^: Độ hấp thụ mẫu thử A^.: Độ hấp thụ mẫu chuẩn
- Phương pháp thử độ hoà tan
Sử dụng hệ thống thử độ hoà tan Vankel-Varian: thiết bị cánh khuấy.
+ Môi trường: nước cất. Thể tích: 600 ml.
+ Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5 °c
+ Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút.
+ Thời gian thử: 8 giờ. Số điểm lấy mẫu: 20.
Máy tự động hút mẫu (gồm mẫu thử, mẫu trắng, mẫu chuẩn), đo mật độ
quang ở bước sóng X = 225 nm và kết nối vói một máy tính xử lý kết quả cho
% giải phóng dược chất theo thời gian [30].
2.13.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức
* Thiết kế thí nghiệm
Thiết kế mặt hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 5.0.
* Phân tích và tối ưu hoá công thức bào chế
Dùng phần mềm INPORM 3.2.
2.1.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất in vỉtro
Chỉ số thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được
quy định bỏi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ-FDA và Đơn vị đánh
giá thuốc dùng cho người (Human Medicines Evaluation Unit) thuộc Cơ quan
đánh giá các sản phẩm y học Châu Âu (The European Agency for the

Evaluation of Medicinal Products, EMEA) đưa ra như sau [23]:
1- 0,5
/ 2
=50-Id
100
Trong đó:
n : số điểm lấy mẫu thử
RpTj: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử.
Giá trị Ỉ2 trong khoảng từ 50- 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau.
= 100 khi 2 đồ thị giống nhau hoàn toàn, Í2 = 50 thì sự sai khác trung bình
tại mỗi thời điểm là 10%.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch salbutamoỉ
Sulfat trong các môi trường
2.2.1.1. Trong môi trường nước
Theo Dược điển Việt Nam III, bước sóng 276 nm được sử dụng để đo độ
hấp thụ tử ngoại của dung dịch Sal trong nước. Tiến hành quét phổ dung dịch
Sal trong nước để kiểm tra bước sóng.
• Tiến hành;
Pha dung dịch Sal trong nước cất có nồng độ 16 ịxm/ml (tương đương với
viên giải phóng 100% dược chất vào môi trường hoà tan). Quét phổ hấp thụ
dung dịch này trong khoảng bước sóng 200-350 nm. Kết quả thể hiện ở hình
2.2.
Nhân xét:
Phổ hấp thụ của dung dịch Sal có hai cực đại tại bước sóng Xị = 225 nm
và Ằ,2 = 276 nm. Hệ thống đo độ hoà tan Vankel-Varían xác định phần trăm
dược chất giải phóng vào môi trường bằng hệ thống tự động không pha loãng
mẫu. Tại bước sóng 276 nm độ hấp thụ của dung dịch quá nhỏ (0,105) nên
chúng tôi lựa chọn bước sóng X = 225 nm có độ hấp thụ của dung dịch nằm
trong khoảng 0,2- 0,8.

Wavelength (nm)
Hình 2.2. Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch Sal trong nước
• Xây dựng đường chuẩn
Pha các dung dịch Sal trong nước cất có các nồng độ khác nhau trong
khoảng 5-3 5 |ag/ml. Đo độ hấp thụ của các dung dịch này ở bước sóng 225
nm. Kết quả thể hiện ở bảng 2.1, hình 2.3.
Bảng 2.1. Độ hấp thụ của các dung dịch Sal
STT
Nồng độ (ịig/ml)
Độ hấp thụ (A)
1
5,01
0,152
2
10,02
0,282
3
16,67
0,471
4
20,04
0,563
5
25,05
0,704
6
33,33
0,940