T U ỉ
£Ờ3^QdUlơfìl
Mồi đ ầ ií tíỀn em xin. íiàụ. lẻ- lồng, eàm Ổ9t ehâềt thành. OÁ lă u áắe. t&i
thầụ. ạÌẾU% QỉíjỊjfMMụễjÊÊ. ^àj»jg, “^ùởò. úà eà ạiAô^ QtỊỊẪtựêMt ^ h i
JHẩiÍ cÂttiếy h ai thầụ. eà ĩtă tăn tình hưâtitị dẫn aà giúp, đ õ em trmig iiiê t
(ịamA ừ^lnh thựe. hiện. Uhữă luận. nàự.
ố m xùt ehÁti. tíiànk. eảnt ổn. ihầụ. giáơ^ Qlạjujụễ»t (ĩ)ăML
eáe. thầụ, eê- ạiáở^f eán. bậ eồttạ. nhăn. úiỀtt iỉê- mê*L iĩàứ^ ehj^ lỉù.
eáe
Í h ị h
eùng, thựe hiện Iditì/i luận trũitạ, bộ mòn ită giúp, ĩtẵ đ ẻ em húíut
thành khôú. Luận. nỉuụ,.
ố m xin ạửi lời eảm Ờ
* 1
tởí (Bcut ạíátn. tùều tntòng, ^ ạ i hỡ^ n^ưtíe.
'TCềl Qtội, eáe. thầụ. eà qiÓẨ^y eán. bê^ e&nạ. nhản. ũièn. írsng, trưồng, đ ă
dạjụ, íiẴf ehi !ĩÚj& ơA qiÚỆL ĩts^ em tmnạ. utếL 5 năm họe. ũừa. ạua.
^Ắtếi eùnạ. ent, xin. eầnt ờn ạia đình, ttạitò i thăn. OÁ ỉmn.
Aè
đxi Luôn.
đjỘ4tg, ữiên., tạj& tnọi đĩỈMí kiỀtt ạiÚỊi. em. ađng, hưâe. ti^Ền. eỡtt đutònq. đă
ehộềt.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2006
Sinh viên
^hÙMtjg,JHM»ứL ^hM Ểốnjg,
MỤC LỤC
ĐẬT VẤN Đ Ể 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN

2
1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET

.
2
1.1.1. Khái niệm

.

.


2
1.1.2. ưu - nhược điểm của pellet 2
1.1.3. Thành phần của pellet

.

3
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet

.

4
1.1.5. Bao màng pellet
5
1.1.6. Đánh giá chất lượng pellet

.

.

7

1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOL


8
1.2.1. Cấu trúc hoá học


.


8
1.2.2. Tính chất và độ ổn định
,

9
1.2.3. Dược động học



10
1.2.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng
11
1.2.5. Chỉ định 11
1.2.6. Liều dùng, cách dùng

.
11
1.2.7. Tác dụng không mong muốn




12
1.2.8. Tưcaig tác thuốc
.

.

12
1.2.9. Một số dạng bào chế trên thị trường

.
12
1.2.10. Các phương pháp định lượng omeprazol
13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

14
2.1.1. Nguyên liệu 14
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu



15
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm 15
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

.

22

2.2.1. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm và dung môi đến độ ổn định
của OMP trong quá trình bào chế pellet OMP

22
2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến một số đặc tính của
pellet OMP

.

.

.
26
2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng
OMP từ pellet

.
28
2.2.4. Bào chế pellet OMP và đánh giá một số đặc tính của pellet

30
2.2.5. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol

;

31
2.2.6. Bao màng pellet omeprazol tan trong ruột và đánh giá một số đặc
tính của pellet bao được

33

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
.


41
3.1. Kết iuận 41
3.2. Đề xuất
42
TẦI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BP
: British Pharmacopoeia
CT
: Công thức
DBP : Dibutyl phtalat
DĐVNUl : Dược điển Việt Nam 3
EtOH : Ethanol
HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC
: Hydroxy propyl methyl cellulose
MeOH
: Methanol
OMP
: Omeprazol
PVP : Polyvinyl pyrolidon
SSG
: Natii starch glycolat
TDSR
: Tá dược siêu rã
USP

: United States Pharmacopoeia
vđ : vừa đủ
ĐẶT VẤN ĐỂ
Loét dạ dày - tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu
kỳ. Đây là một bệnh khá phổ biến và có xu hướng ngày càng gia tăng. Thuốc
điều trị loét dạ dày - tá tràng có rất nhiều loại, thuộc các nhóm khác nhau tuỳ
theo cơ chế tác dụng. Trong đó, omeprazol là một thuốc ức chế bơm proton,
có tác dụng ức chế đặc hiệu sự tăng tiết acid hydrocloric, được sử dụng kết
hợp vói các thuốc khác, trong nhiều phác đồ điều trị viêm loét dạ dày - tá
tràng, mang lại hiệu quả điều trị cao.
Các biệt dược có chứa omeprazol, đang lưu hành ở thị trường Việt Nam,
chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng đi từ hạt hay pellet
omeprazol bao tan ở ruột. Việc bào chế viên nén hay nang cứng omeprazDl,
trên cơ sở pellet omeprazol bao tan ở một, có nhiều ưu điểm hơn so với viên
nén bao tan ở ruột. Sau khi uống, viên nén hoặc nang cứng bào chế từ pellet
bao tan trong ruột sẽ rã và giải phóng ra các pellet ò dạ dày, do có kích thước
nhỏ, các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non khá đều đặn, khắc phục
được hiện tượng dồn liều, đồng thời tăng sinh khả dụng của thuốc.
Hiện tại, các chế phẩm nang cứng omeprazol được sản xuất trong nước,
đều được đóng nang từ pellet omeprazol bao tan trong ruột, nhập khẩu của
nước ngoài, mà chưa tự sản xuất được. Có lẽ vì omeprazol là một dược chất rất
không ổn định, rất nhạy cảm vói nhiệt, ẩm và dung môi, là những yếu tố
thường xuyên tác động trong quá trình bào chế pellet.
Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế pellet
omeprazol” vói mục tiêu:
1. Bào chế pellet omeprazol bao tan trong ruột.
2. Đánh giá độ ổn định của pellet omeprazol bào chế được.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VỂ PELLET
1.1.1. Khái niệm

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như cầu,
thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên
kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm phải được đưa vào túi (sachet),
nang cứng hoặc dập viên mói tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [1].
1.1.2. ưu - nhược điểm của pellet
Các loại viên nang hay viên nén bào chế từ pellet có ưu điểm hofn so với
viên thông thường cả về bào chế và sinh khả dụng [1]:
+ Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy
cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày, do các pellet dễ dàng phân tán đều khắp
trong dạ dày.
+ Do có kích thước nhỏ, các pellet dễ đi qua môn vị xuống ruột non,
giảm thòi gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược
chất xảy ra nhanh hofn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
+ Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet baò tan ở ruột sẽ
khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở
viên nén bao tan ở ruột.
+ Nhờ công nghệ pellet, các dược chất tương kỵ với nhau vẫn có thể kết
hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc.
+ Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so vói bao màng viên
nén hay bao hạt, do pellet là các hạt cầu.
+ Pellet có khả năng trơn chảy tốt, nên dễ dàng thu được viên nén hay
nang thuốc có khối lượng hơặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ
lặp lại cao.
+ ứ ig dụng công nghệ pellet, có thể tạo ra các chế phẩm thuốc tác dụng
kéo dài.
Tuy vậy, việc bào chế pellet cũng có một số điểm hạn chế như: qui trình
bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao, cần phải có những thiết bị
chuyên dụng. Trong quá trình bào chế pellet có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng

đến chất lượng của pellet thu được, đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy
đủ, mới có thể bào chế được sản phẩm pellet có chất lưcmg như mong muốn.
Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào dạng nang
cứng hoặc dập thành viên. Do đó, độ đồng đều về khối lượng và hàm lưcmg
dược chất trong từng viên chịu ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về
kích thước, khối lượng riêng biểu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lượng dược chất
trong pellet.
1.1.3. Thành phần của pellet
Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất
và các loại tá dược khác nhau. Việc lựa chọn các tá dược đưa vào thành phần
của pellet phải [1]:
+ Tạo thuận lọi cho quá trình sản xuất pellet.
+ Bào chế được pellet có những đặc tính như mong muốn.
• Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet bao gồm:
• Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong
công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lọi. Các tá dược hay
dùng: calci Sulfat, lactose, manitol, tinh bột
• Tá dược dính: giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với
nhau tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. Hay dùng: gelatin, hồ tinh
bột, HPMC, PVP
• Tá dược chống dính và tá dược trơn: làm giảm lực ma sát giữa bề mặt
tiểu phân với nhau và vói thiết bị. Hay dùng: kaolin, talc, calci stearat,
magnesi stearat
• Tá dược rã: giúp giải phóng nhanh ra tiểu phân dược chất ban đầu.
Hay dùng: crosspovidon, tinh bột biến tính, natri croscarmellose
• Tá dược điều chỉnh pH: tăng độ tan và độ bền vững của dược chất.
Hay dùng: muối citrat, muối phosphat
• Tá dược tạo cầu: là thành phần tá dược khác biệt so với viên nén và
không thể thiếu khi bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu hoặc
phương pháp bồi dần từ bột. Thông dụng nhất là cellulose vi tinh thể (MCC)

vói tên thương mại là Avicel®, Microcel®.
• Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: ethyl cellulose, sáp
camauba, cellulose vi tinh thể
1.1.4. Các phương pháp bàọ chế pellet
Để bào chế pellet có nhiều phương pháp khác nhau. Mỗi phương pháp
đều có thiết bị chuyên dụng riêng và có hiệu suất khác nhau. Phương pháp bào
chế khác nhau cho pellet có đặc tính khác nhau như: độ đồng đều về kích
thước, tính chất bề mặt, độ xốp, tỷ trọng, độ cứng [1]. Có các phương pháp
bào chế sau:
> Đùn-tạo cầu.
> Bồi dần từ bột hay dung dịch, hỗn dịch.
> Phun sấy.
> Phun đông tụ.
> Kết tụ cầu.
> Tạo cầu đông đặc.
Phương pháp đùn - tạo cầu.
Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi trong sản xuất
pellet, do có ưu thế về năng suất và chất lượng pellet thu được.
Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu gồm 5 giai
đoạn kế tiếp nhau [1]:
- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược.
- Thêm tá dược dính lỏng, nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo.
- Đùn khối bột qua sàng, với đường kính mắt sàng thích hợp thành các
sọi hình trụ và cắt đoạn bằng máy đùn.
- Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet bằng máy tạo cầu.
- Làm khô pellet bằng thiết bị thích hợp, sàng lấy pellet cổ kích thước
đã định.
Phương pháp đùn - tạo cầu đòi hỏi phải có các thiết bị chuyên dụng là
máy đùn và máy tạo cầu.
Quá trình bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu, có rất nhiều

yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến chất lượng của pellet như: lượng tá dược dính
lỏng, trình tự phối hợp các thành phần, thiết bị nhào trộn, tốc độ nhào, thời
gian nhào ẩm, thòi gian ủ sau khi nhào ẩm, kiểu máy đùn, tốc độ đùn, tốc độ
tạo cầu, thời gian tạo cầu, lượng đưa vào máy tạo cầu, phương pháp làm khô
Vì vậy, trong quá trình nghiên cứu, phải xác định được các thông số trên cho
phù hợp với từng công thức pellet để có thể thu được pellet có chất lượng như
mong muốn.
1.1.5. Bao màng pellet
Tuỳ theo tính chất của dược chất cũng như yêu cầu về bào chế, pellet có
thể được bao màng nhằm che dấu mùi vị của dược chất, bảo vệ dược chất
tránh tác động bất lợi của môi trường như độ ẩm, ánh sáng đến độ ổn định của
dược chất trong pellet, hoặc bao màng điều khiển giải phóng dược chất tạo ra
các thuốc tác dụng kéo dài
* Bao tan ở ruột nhằm mục đích:
- Bảo vệ dược chất, áp dụng với những dược chất dễ bị phân huỷ trong
môi trường acid dạ dày như enzym, kháng sinh, các thuốc ức chế bơm proton
ATPase (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol).
- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng vói các dược chất gây kích ứng mạnh
niêm mạc dạ dày như aspirin [7], các thuốc chống viêm phi steroid như
diclofenac, ketoprofen [ 1 ].
- Thuốc tác dụng tại chỗ ở ruột như các thuốc kháng khuẩn đường
ruột [1].
- Các thuốc chỉ hấp thu tại ruột non cần tập trung nồng độ thuốc cao tại
vùng hấp thu như riboflavin [1].
* Thành phần màng bao:
Nguyên liệu dùng để bao màng tan ở ruột phải đáp ứng được các yêu
cầu: kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột, bền vững, không độc hại Để có được
một màng bao đáp ứng đầy đủ các yêu cầu trên, có thể phối hợp hai hoặc
nhiều loại polyme trong cùng một màng bao.
- Thành phần cơ bản để tạo ra một màng bao là các polyme. Người ta

thường dùng các polyme có độ tan phụ thuộc vào pH để bao màng tan trong
ruột như acetyl phtalyl cellulose (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP),
shellac, hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), polyme acrylic vói
các tên thương mại như Eudragit LIOO, Eudragit SIOO
- Chất hoá dẻo: cùng vói các polyme, chất hoá dẻo có tác dụng làm tăng
độ mềm dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dúứi của
màng bao vào nhân bao. Người ta thường phối hợp các chất hoá dẻo và
polyme tương đối giống nhau về mặt hoá học. Một số chất hoá dẻo hay dùng
như; glycerin, polyethylen glycol (PEG 200-6000), dibutyl phtalat, dietyl
phtalat, triacetin, dầu thầu dầu
- Chất màu đưa vào công thức bao nhằm mục đích tăng vẻ đẹp cho sản
phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản ánh sáng để tăng độ ổn định của
thuốc
- Các chất rắn vô cơ không tan như talc, titan dioxyd có tặc dụng chống
dính khi bao và tăng độ dày màng bao.
- Các chất hoạt động bề mặt như Tween, natrilauryl Sulfat giúp tăng
tính thấm và tốc độ hoà tan của màng bao.
- Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là
phương tiện giúp hình thành lớp màng bao trên nhân. Dung môi hoà tan hoặc
phân tán polyme và các chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục,
nhẵn, có độ bền thích hợp. Các dung môi thường dùng là nước, ethanol,
isopropanol Tuỳ thuộc vào đặc tính của polyme tạo màng và dung môi sử
dụng mà thực hiện bao dung dịch hoặc bao hỗn dịch.
* Phương pháp bao:
- Phân loại theo thiết bị: bao bằng nồi bao hoặc bằng thiết bị tầng sôi.
Thông dụng nhất là bằng nồi bao có kèm theo thiết bị phun dịch bao và thổi
gió nóng, song tốt nhất là bao pellet bằng thiết bị bao tầng sôi.
- Phân loại theo trạng thái polyme: bao dung dịch và bao hỗn dịch.
1.1.6. Đánh giá chất lượng pellet
Để đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô, mẻ sản

xuất khác nhau cần phải đánh giá chất lượng pellet trước khi đưa vào các dạng
thuốc. Một số chỉ tiêu chất lượng cần đánh giá bao gồm [1]:
- Phân bố kích thước pellet: pellet có kích thước càng đồng nhất càng
tốt. Để xác định sự phân bố kích thước pellet, đơn giản nhất là dùng bộ rây
phân tích kích thước hạt; cũng có thể dùng kính hiển vi quang học hoặc kính
hiển vi điện tử quét; cũng có thể dùng thiết bị phân tích hình ảnh.
- Khối lượng riêng biểu kiến: đây là thông số cần thiết để tính toán khi
đóng nang pellet, được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt.
- Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn. Đây là thông số cần
thiết để đảm bảo pellet không bị bở vụn trong quá trình bao màng hoặc
đóng nang.
- Độ ẩm: có thể dùng cân xác định độ ẩm nhanh hoặc sấy đến khối
lượng không đổi và cân. Pellet phải đạt độ ẩm quy định đối với từng sản phẩm
cụ thể, để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm đặc biệt là với những dược chất
nhạy cảm với ẩm như omeprazol [22].
- Định lượng hàm lượng dược chất: xác định bằng phương pháp thích
hợp, pellet phải đảm bảo hàm lượng dược chất quy định.
- Trắc nghiệm hoà tan: sử dụng thiết bị thử độ hoà tan ghi trong các
Dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều cho phù hợp vói dạng
pellet. Đối với các chế phẩm bao tan trong ruột nói chung, pellet bao tan trong
ruột nói riêng, các Dược điển đều quy định thử 2 giờ đầu, trong môi trường
acid hydrocloric 0,1N, không được giải phóng quá 10% lượng dược chất ghi
trên nhãn và sau 45 phút, trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, lượng dược
chất giải phóng được không dưới 80% [9], [26].
- Các thử nghiệm khác: xác định độ trofn chảy, mức độ đồng đều về hàm
lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc,
viên nén), giới hạn tạp chất tuỳ từng chuyên luận cụ thể.
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ OMEPRAZOL
1.2.1. Cấu trúc hoá học
Omeprazol là một thuốc chống loét dạ dày tá tràng, thuộc nhóm ức chế

bơm proton, có công thức phân tử là Cj7 Hj9 0 3 N3 S, khối lượng phân tử là
345,42 và công thức cấu tạo là [9], [16], [26]:
Tên khoa học:
5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-lH-
benzimidazole.
1.2.2. Tính chất và độ ổn định
- Omeprazol là bột trắng hoặc gần như trắng. Tan tốt trong methylen
clorid, tan một phần trong alcol và methanoL Hoà tan trong dung dịch
kiềm loãng [9], [16], Rất ít tan trong nước, độ tan trong nước ở 25 °c khoảng
0,4% [8].
- Omeprazol có tính đa hình [9].
- Nhiệt độ nóng chảy 156 °c [24].
- Omeprazol là một chất lưỡng tính, với pKa 3,97 (do nguyên tử N của
nhân pyridin) và 8,7 (do nhóm NH của nhân benzimidazol) [20], [21].
- Omeprazol Tất không bền dưới tác động của hơi ẩm, nhiệt độ, ánh
sáng [20], [22], [25]. Chính vì thế, Dược điển các nước đều qui định bảo quản
omeprazol nguyên liệu trong bao bì đóng kín, tránh ánh sáng trực tiếp và ở
nhiệt độ thấp từ 2°c - 8°c [9], [16], [26]. Đồng thời qui định hàm ẩm cho
phép đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,5% [26] hoặc dưói 0,2% [9], [16].
Do đặc tính rất không ổn định dưói tác động của nhiệt và ẩm, đây lại là hai
yếu tố thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên
việc bào chế pellet omeprazol sẽ rất khó đảm bảo được độ ổn định của dược
chất ngay trong quá trình bào chế.
- Omeprazol cũng rất nhạy cảm với các dung môi hữu cơ. Khi tiếp xúc
với dung môi ở các điều kiện không thích hợp, nó sẽ ngay lập tức chuyển sang
màu tía [25].
- Omeprazol bị phân huỷ rất nhanh trong môi trưòfng acid. Mức độ và
tốc độ phân huỷ của omeprazol thay đổi theo pH môi trường. Môi trường càng
acid thì tốc độ phân huỷ của omeprazol càng tăng. Trong môi trường pH 3,0, ở
20 °c, sau 18 phút, lượng omeprazol còn lại chỉ là nhưng ở pH 6,8,

lượng omeprazol còn lại là 95,0% sau 84 phút hoặc ở pH 8,0, lượng omeprazol
còn lại là 95,1% sau 15,7 giờ [15]. Cũng ở trong môi trường acid (pH 4,0)
nhưng có thêm natri clorid vói nồng độ 0,025 M thì omeprazol hầu như không
bị phân huỷ sau 3 giờ [14]. Để bảo vệ dược chất tránh bị phân huỷ bởi acid
dịch vị, đảm bảo được hiệu quả điều trị của thuốc, các chế phẩm omeprazol
dùng theo đường uống đều được bào chế dưói dạng hạt hay pellet bao tan
trong ruột, rồi đem đóng thành nang cứng hoặc dập thành viên nén.
- Độ ổn định của omeprazol trong hạt hay pellet bao tan ở một còn phụ
thuộc vào dung môi dùng để bao màng và cả cấu trúc của polyme tạo màng
bao tan
ở ruột. Trong nghiên cứu của Riedel và Leopold đã chỉ ra rằng: khi
bao bằng hỗn dịch polyme trong nước sẽ gây phân huỷ dược chất nhiều hofn là
bao bằng dung dịch polyme trong dung môi hữu cơ. Ảnh hưởng của hỗn dịch
polyme trong nước đến độ ổn định của omeprazol phụ thuộc vào giá tn pH của
hỗn dịch, trong khi đó ảnh hưởng của dung dịch polyme trong dung môi hữu
cơ lại phụ thuộc vào tổng số nhóm acid tự do có trong cấu trúc của polyme. Số
nhóm acid tự do trong một vài polyme đã gây ra sự phân huỷ của omeprazol.
Trong các polyme bao tan ở ruột được nghiên cứu (Eudragit L-100, Eudragit
S-100, CAP, HP-55, HPMCAS, Shellac) thì Shellac ít ảnh hưcmg nhất đến độ
ổn định của omeprazol. Do đó, để tránh bị phân huỷ dược chất trong quá trình
bao màng tan ở ruột, có thể bao lót trước khi bao màng tan ở ruột bằng HPMC
hoặc bào chế pellet omeprazol có chứa tá dược kiềm [22].
- Han - Gon Choi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên ngậm
omeprazol với tá dược ổn định dược chất. Trong các tá dược kiềm được lựa
chọn nghiên cứu thì chỉ có magnesi oxyd là có tác dụng tăng độ ổn định của
dược chất, có lẽ do tính sơ nước mạnh của nó [11].
1.2.3. Dược động học
Đặc túih dược động học của omeprazol có thể được tóm tắt như sau [3]:
- Omeprazol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, nhưng thay đổi
tuỳ thuộc theo liều dùng và pH dạ dày. Sinh khả dụng theo đưcmg uống có thể

tới 60% nếu dùng lặp lại.
- Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (khoảng 95%), được phân bố
ờ các mô, đặc biệt là ở tế bào viền của dạ dày.
- Omeprazol hầu như được chuyển hoá hoàn toàn tại gan, đào thải
nhanh, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân.
- Tuy thời gian bán thải ngắn (khoảng 40 phút), nhưng tác dụng ức chế
bài tiết acid lại kéo dài, nên mỗi ngày chỉ cần dùng một lần.
1.2.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng
- Tác dụng: Thuốc có tác dụng ức chế đặc hiệu và có hồi phục bofm
proton ATPase, do tác dụng chọn lọc trên tế bào thành dạ dày nên
thuốc tác dụng nhanh và hiệu quả hơn các thuốc khác. Tỉ lệ liền sẹo (làm lành
vết loét) có thể đạt 95% sau 8 tuần điều trị [2].
- Cơ chế tác dụng: Omeprazol là dẫn xuất của benzimidazol, khi vào
trong cơ thể, ở pH < 5 nó được proton hoá thành 2 dạng: acid sulphenic và
acid sulphenamic. Hai chất này gắn thuận nghịch với nhóm sulfliydryl của
enzym H^/K^ ATPase ờ tế bào thành dạ dày, nên ức chế bài tiết acid
hydrocloric do bất kỳ nguyên nhân nào gây tăng tiết acid hydrocloric [2].
1.2.5. Chỉ định
- Loét dạ dày - tá tràng tiến triển hay đối vói các trường hợp loét mà
dùng thuốc kháng H2 không hiệu quả.
- Trào ngược dịch dạ dày - thực quản.
- Hội chứng Zollinger - Ellison.
1.2.6. Liều dùng, cách dùng
- Điều trị loét dạ dày - tá tràng: uống vói liều 20 - 40 mg/ngày, dùng 4
tuần nếu loét tá tràng, dùng 8 tuần nếu loét dạ dày.
- Điều trị trào ngược dạ dày - thực quản: uống 20 - 40 mg/ngày, dùng
trong thời gian 4 -8 tuần.
- Điều trị hội chứng Zollinger - Ellison: mỗi ngày uống 1 lần 60 mg,
nếu dùng liều cao hơn 80 mg thì chia làm 2 lần mỗi ngày.
1.2.7. Tác dụng không mong muốn

Nói chung thuốc dung nạp tốt, tuy nhiên có thể gây:
- Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, táo bón hay tiêu chảy,
- Rối loạn thần kinh trung ương: nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt.
- Do ức chế tiết acid, pH dạ dày có thể tăng lên, làm cho một số vi
khuẩn phát triển gây ung thư.
1.2.8. Tương tác thuốc
Do ức chế enzym cytochrom P450 của gan, nên làm tăng tác dụng của
diazepam, phenytoin và warfarin.
1.2.9. Một số dạng bào chế trên thị trường
Các chế phẩm omeprazol đang được lưu hành ở Việt Nam dưới rất
nhiều tên biệt dược khác nhau, đã được cục quản lý dược cấp số đăng ký:
- Dạng viên nang 20 mg, có các biệt dược như: Losec (Astra, Sweden),
Ome (Medopharm), Omegast (Asia Pharm), Omepar (Dee Pharma, India),
Omicap (Micro Lab Ltd, India).
- Dạng viên nén 20 mg, có các biệt dược như: Lomac (Cipla Ltd, India),
Omeplus (Unimax Labs, India).
- Thuốc tiêm 40 mg bột omeprazol, có biệt dược Losec-losec mups
(Astrazeneca).
Ngoài ra còn có dạng thuốc đạn [17]; dạng viên ngậm [11], [29]; dạng
thuốc tiêm hỗn dịch [19]; dạng bột pha hỗn dịch uống [13] đang được nghiên
cứu phát triển,
Song song vói việc nghiên cứu phát triển sản phẩm mới thì việc theo dõi
độ ổn định, đánh giá chất lượng của các chế phẩm đang lưu hành trên thị
trường cũng rất được quan tâm chú ý. Một cuộc điều tra thăm dò về vấn đề độ
ổn định của các chế phẩm omeprazol đang lưu hành trên thị trường đã được
tiến hành trên 34 sản phẩm từ 13 nước khác nhau trên thế giới. Trong số 34
sản phẩm được nghiên cứu thì có đến 27 sản phẩm (79%) có sự thay đổi một
hoặc một vài chỉ tiêu đánh giá độ ổn định. Chỉ có 6 sản phẩm (18%) ổn định
về lý tính và hoá tính trong suốt thời gian nghiên cứu [12].
1.2.10. Các phương pháp định lượng omeprazol

Để định lượng omeprazol nguyên liệu và omeprazol trong các dạng bào
chế, phương pháp HPLC là phương pháp được ghi trong rất nhiều Dược
điển [16], [26].
Phương pháp HPLC là phưofng pháp định lượng omeprazol được áp
dụng trong nhiều công trình nghiên cứu về omeprazol [14], [15], [17], [18],
[22], [30].
Ngoài phương pháp HPLC, người ta còn định lượng omeprazol bằng
phương pháp đo kiềm (dung môi alcohol, chỉ thị đo điện thế) [9] hoặc phương
pháp đo quang phổ hấp thụ u v đạo hàm bậc một [10], [21].
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
• • •
2.1.1. Nguyên liệu
Để thực hiện khoá luận này, chúng tôi đã sử dụng các nguyên liệu như
ghi ở bảng 1.
Bảng 1: Nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Omeprazol
An Độ
BP2005
Avicel PH 101
Trung Quốc
USP 24
Lactose
Trung Quốc
USP 24
Polyvinyl pyrrolidon Trung Quốc
USP 24

Natri croscarmellose
Hãng Roquett
NF16
Natri starch glycolat
Hãng Roquett
NF16
Magnesi oxyd
Trung Quốc
DĐVNHI
Magnesi stearat
Trung Quốc
DĐVNHI
Eudragit L 100 Đức
USP24
DBP
Trung Quốc
Tiêu chuẩn dược dụng
Talc
Trung Quốc
Tiêu chuẩn dược dụng
Titan dioxyd
Pháp
DĐVNHI
Ethanol
Trung Quốc Tinh khiết hoá học
Methanol
Trung Quốc Tinh khiết hoá học
Acetonitril Merck (Đức)
Loại dùng cho HPLC
Natri dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học

Kali dihydrophosphat Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Dinatri hydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hoá học
Acid hydrocloric
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Natri hydroxyd Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Máy đùn Extruder 65 - LAB (Umang pharmatech).
- Máy tạo cầu spheriodzer - 250 (Umang pharmatech).
- Máy bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức).
- Hệ thống thử độ hoà tan Vankel 7010 (Mỹ).
- Máy đo quang phổ UV-VIS HeẰ,ios y (Mỹ).
- Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Spectra SYSTEM Thermo Finnigan.
- Máy đo pH Eutech Instruments pH 510.
- Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức).
- Máy đo khối lưcmg riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức).
- Máy đo tốc độ trcfn chảy hạt và bột Enveka GWF (Đức).
- Máy xác định độ mài mòn và độ bở Pharmatest PTF - 20E.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H.
- Máy ly tâm Hermle Z200A.
- Tủ vi khí hậu Climacell (Đức).
- Cân phân tích Satorius.
- Cân kỹ thuật, tủ sấy, tủ ấm.
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm
2.I.3.I. Phương pháp bào chế pellet omeprazol
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet omeprazol theo phương
pháp đùn - tạo cầu, vói thành phần cho mỗi mẻ 50 g như ghi ờ bảng 2. Qui

trình bào chế pellet omeprazol gồm các giai đoạn được mô tả bằng sơ đồ ở
hình 1.
Bảng 2. Thành phần của các mẫu pellet omeprazol nghiên cứu thực nghiệm
Tên thành phần
Khối lượng (g)
Vai trò
OmeprazDl
4,25
Dược chất
Magnesi stearat
1,00
Tá dược trơn
Avicel PH 101
15,00
Tá dược tạo cầu
MgO
Kiềm tan trong nước
Thay đổi theo mục đích
nghiên cứu
Tá dược ổn định
dược chất
SSG
Natri croscarmellose
Thay đổi theo mục đích
nghiên cứu
Tá dược siêu rã
PVP/Dung môi 7%
Vừa đủ
Tá dược dính
Lactose

Vừa đủ 50 g
Tá dược độn
Trộn hỗn hợp bột kép
Nhào ẩm
Đùn sợi và cắt đoạn
Tạo cầu
Sấy khô pellet
Tá dươc dính
ủ 30 phút
Mắt sàng O: Imm
Tốc độ đùn: 60 vòng/phút
Tốc độ: 650-700 vòng/phút
Thời gian: 10 phút
50 °c trong 12 giờ
Hình 1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu
Pellet sau khi sấy được rây để chọn lấy pellet có kích thước trong
khoảng từ 0,8 đến 1,25 mm.
2.1.3.2. Phương pháp bao màng pellet omeprazol tan ở ruột
Pellet omeprazol thu được ở trên được đem bao màng tan trong ruột vói
polyme tạo màng là Eudaragit L 100.
- Chuẩn bị dịch bao:
Hoà tan DBP trong khoảng 200 ml EtOH, cho từng ít Eudragit L 100
vào, khuấy bằng máy khuấy từ đến tan hết (a). Nghiền, rây talc và titan dioxyd
qua rây 125 Ịxm, thêm EtOH vào, kéo dần vào cốc chứa dịch (a). Tiếp tục
khuấy. Lọc qua rây 125 ịim.
- Tiến hành bao pellet omeprazol theo công thức dịch bao như trên bằng
máy bao tầng sôi vói các thông số của máy bao được thiết lập như sau:
+ Nhiệt độ khí vào: 60 (°C)
+ Nhiệt độ khí ra: 50 (°C)
+ Độ mở cửa thông khí: nghiêng 60°

+ Tốc độ bơm dịch: 20 (ml/phút)
+ Đường kính vòi phun: 1,2 (mm)
+ Áp suất vòi phun: 1,25 (bar)
+ Thòi gian rũ: 30 (giây/lần), mỗi lần 0,5 giây
Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục cho máy hoạt động vói các thông số
như trên trong khoảng 15 phút rồi lấy pellet đã bao ra.
2.1.3.3. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của pellet
* Phân bố kích thước pellet:
Sử dụng các rây có kích thước mắt rây 800, 1000, 1250 |im. Mẫu pellet
đem xác định được cho rây qua các loại rây có kích thước lỗ rây nhỏ dần, cân
lượng pellet giữ lại trên mỗi cỡ rây, từ đó xác định phân bố kích thước của
mẫu pellet thu được.
* Xác định hiệu suất tạo pellet:
Dựa trên kết quả của phân bố kích thước pellet, hiệu suất tạo pellet được
túih theo công thức sau: H = — x \ 00%
Trong đó: H: hiệu suất tạo pellet (%);
lĩii: khối lượng pellet có kích thước từ 0,8 đến 1,25 mm;
iĩIq: tổng khối lượng pellet thu được.
* Xác định khối lượng riêng biểu kiến:
Được tiến hành trên máy đo ERWEKA SVM. Cân một lượng pellet (g)
cho vào ống đong, rung đến thể tích không đổi V (ml). Khối lượng riêng biểu
kiến được tính theo công thức: d = mA/^
Trong đó: d: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml);
m: khối lượng pellet (g);
V: thể tích biểu kiến của pellet (ml).
* Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao):
Tiến hành trên máy PTF - 20E. Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, cho
vào trống quay, quay 100 vòng. Sau đó lấy pellet ra, rây qua rây 315 ịiĩĩì
để loại bột mịn. Cân lại mẫu pellet sau khi rây. Độ mài mòn được tính theo
công thức: X (%) = — — X100

m,
Trong đó: X: độ mài mòn (%);
rrii: khối lượng pellet ban đầu (g);
nì2: khối lượng pellet sau khi thử độ mài mòn (g).
* Xác định độ ẩm:
Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh Saitorius MA 30. Cân khoảng
5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào đĩa cân, đặt nhiệt độ là 105 °c, theo dõi và đọc
kết quả.
* Xác định tốc độ trơn chảy:
Đo trên máy ERWEKA GMF, dùng phễu có đường kính 6 mm. Tốc độ
chảy được tính theo công thức: V = m/t
Trong đó: v: tốc độ chảy (g/giây);
m: khối lượng pellet cho vào (g);
t: thòi gian chảy của khối pellet (giây).
* Định lượng omeprazol trong pellet:
Hàm lượng omeprazDl trong pellet được định lượng bằng phương pháp
HPLC, tiến hành theo nguyên tắc của USP 29, cụ thể như sau:
- Pha động: Dung dịch đệm phosphat 0,01 M pH 7,6 - acetonitril (3:1).
- Dung môi hoà tan: Dung dịch natri borat 0,01 M - acetonitril (3:1).
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 100 mg omeprazol chuẩn (nic), cho vào
bình định mức 50 ml, thêm khoảng 25 ml dung môi hoà tan, hoà tan hoàn toàn
bằng siêu âm trong 15 phút. Thêm dung môi hoà tan vào cho vừa đủ 50 ml,
lắc đều. Hút 5 ml dung dịch này vào bình định mức 50 ml, thêm dung môi hoà
tan vừa đủ đến vạch, lắc đều.
- Mẫu thử: Cân khoảng 5 g pellet, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác nip g
bột mịn tương đương vói khoảng 100 mg omeprazol, cho vào bình định mức
50 ml, thêm khoảng 25 ml dung môi hoà tan, lắc siêu âm trong 15 phút. Thêm
dung môi hoà tan vào cho vừa đủ 50 ml, lắc đều. Lọc qua màng 0,45 fxm.
Hút 5 ml dịch lọc này vào bình định mức 50 ml, thêm dung môi hoà tan vừa
đủ đến vạch, lắc đều.

- Điều kiện sắc ký:
+ Cột C18 (25 cm X 4,6 mm), kích thước hạt nhồi 5 ịuim.
+ Detector tử ngoại diode assay ở bước sóng 280 nm.
+ Tốc độ dòng: Iml/phút.
+ Thể tích tiêm: 20 |xl.
- Cách tiến hành:
+ Tiêm dung dịch chuẩn.
+ Tiêm dung dịch thử.
- Tính kết quả theo công thức:
Hàm lượng OMP trong pellet = ^ X100 = ^ X100
S^xC, s^xm,
Trong đó: Sj là diện tích pic của mẫu thử;
S(, là diện tích pic của mẫu chuẩn;
iTit là khối lượng omeprazol lý thuyết trong mp(g) pellet của mẫu
thử (mg);
rric là khối lượng omeprazol trong mẫu chuẩn (mg).
* Phương pháp thử độ hoà tan của pellet Omeprazol bao tan trong ruột:
Tiến hành theo nguyên tắc của Dược điển Ẩi Độ, cụ thể như sau:
- Thiết bị: máy cánh khuấy, tốc độ quay 100 vòng/phút.
- Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1N trong 2 giờ hoặc 900 ml
dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 45 phút.
- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37 ± 0,5 °c.
- Mẫu thử: lượng pellet có chứa khoảng 20 mg omeprazol.
- Lấy mẫu và định lượng:
• Trong môi trưcttig acid HCl 0,1N:
+ Mẫu thử; Qio mẫu pellet thử vào môi trường hoà tan, cho máy chạy
vói các thông số như trên, sau 2 giờ, lọc toàn bộ dịch lọc qua giấy lọc bằng
bình hút chân không cho ráo hết nước, bỏ dịch lọc, giữ lại lượng pellet trên
giấy lọc. Lấy pellet ra, cho vào cốc có mỏ, thêm khoảng 20 ml MeOH, bịt kín,
lắc siêu âm khoảng 15 phút, gạn dịch MeOH vào bình định mức 50 ml. Thêm

khoảng 10 ml MeOH vào cắn, tiếp tục lắc siêu âm khoảng 5 phút, làm như vậy
3 lần, cuối cùng thêm MeOH vừa đủ đến vạch. Hút chính xác 1 ml dung dịch
này, cho vào bình định mức 25 ml, thêm MeOH đến vạch, đo độ hấp thụ của