BỘ Y T Ế
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
LA VẢN ĐỊNH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP TERPINEOL
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHOẮ 1996-2001)
Nguời hướng dẫn:
Nơi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
1 C Hà Nội, tháng 5 năm 2001
'\ Ị\L '/
/
TS. Phạm Thị M inh Thuỷ
TS. Ngô M ai Anh
Bộ môn hoá hữu cơ
011312001 - 221512001
LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian làm Khoá luận tốt nghiệp em luôn Ììhận được sự chỉ bảo
tận tình của cô Phạm Thị Minh Thuỷ, cố Ngô Mai Anh, sự động viên tinh thần
của giă đình, thầy cô và bạn bè.
Nhân dịp này, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS Phạm Thị Minh
Thuỷ, TS Ngô Mai Anh, cùng toàn thể các thầy cô trong bộ môn hoá hữu cơ,
gia đình và bạn bè đã giúp đỡ em hoàn thành tốt Khoá luận tốt nghiệp này.
Hà nội, ngày 22 tháng 05 năm 2001
Sình viên: La Văn Định
MỤC LỤC
• Phần I: Đạt vấn đề
• Phần II: Tổng quan
Chương 1: Tỉnh dầu thông - Terpin hydra t - Terpineol
1- Tinh dầu thông
1 - Nguồn gốc
2- Thành phần hoá học

3- Tính chất
II- Terpin hydra t
1 - Tính chất
_ 2- Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế
III- Terpineol.
1- Tính chất
2 - Một số phương pháp sản xuất
3- Tác dụng kháng khuẩn và một số chế phẩm
Chươĩig 2: Phản ứng tách loại
I- Các cơ chế của phản ứng tách loại
1- Phản ứng tách loại đơn phân tử
2- Phản ứng tách loại lưỡng phân tử
II- Các yếu tố ảnh hưởng đến phản tách loại
1- Ảnh hưởng của cấu trúc không gian đến hướng của phản ứng tách loại
2- Ảnh hưởng của điều kiện lập thể và hướng của phản ứng tách loại
3- Tách loại nước từ phân tử alcol
• Phân III: Thực nghiệm và kết quả
Chương 1: Tổng họp Terpineol
I- Nguyên liệu, dụng cụ và phương pháp
1- Nguyên liệu
2- Dụng cụ
3- Phương pháp
II- Kết quả thực nghiệm 17
1- Chất xúc tác là acid sulfu tic
2- Chất xúc tác là acid phosphoric
Chương 2: Kiểm tra độ tình khiết của Ter pineol 26
1- Xác định khoảng sôi
2- Xác định tỷ trọng
3- Xác định chỉ số khúc xạ
4- Xác định cấu trúc phân tử bằng do phổ hồng ngoại và phổ tử ngoại.

• Phần IV. Kết luận 31
• Tài liệu tham khảo 32
PHẦN ĩ: ĐẶT VẤN ĐỂ
Từ xa xưa.,loài người đã biết: sử dụng những vị thuốc có sẩn (rong lự nhiên,
dặc biệt là những cây íliuốc. Ngày nay, nhờ ấp dụng những (hành lựu tiến bộ
của KHKT nói chung và hoá học nói riêng. Các nhà khoa học dã nghiên cứu
xác định (hành phẩn cíĩng như cấu trúc ho;í học của nhiều chất có (long dược
liệu. Nil ờ những phát hiện này mà các nhà khoa học dã tổng hợp ra nhiều
thuốc mới có lác dụng (ương l.ự hoặc mạnh hơn những hợp chất, (ự nhiên. Bôn
cạnh việc nghiên cú'11 những chất có lác dụng sinh học thì việc nghiên cứu
những chất làm thơm cũng rất. phất triển, ở nước ỉa việc nghiên cứu sử dụng
chấl thơm có nguồn gốc lự nhiên nhu' tinh dầu tràm, quế, hổi đã được các
nhà khoa học quan tâm. Việc lổng hợp và bán (ổng hợp chất, thơm clnía được
chú ý nhiều. Đa số các chất thơm có mang ỉioá chức esíe và mộ! số chất thơm
có nguổn gốc là tinh đẩu. Tinh dầu là một. nhổm chất rấf phổ biến trong (hực
VỘI và được ứng dụng nhiều (rong cắc ngành:
- Y học cổ (ruyềnrlàm thuốc (ân ôn giải biểu.
- Y học hiện đại: làm thuốc chữa ho, sát (rùng, cảm cúm
- Công nghiệp: làm nước hoa, xà phòng thơm.
Trong số các loại chất, ỉliơm được sử dụng rộng rãi là lerpineol.
Terpineol là thành phẫn của nhiều loại (inh dầu có trong mộl số loài
cây, được dùng trong ngành dược làm thuốc sát trùng, chữa ho trong công
nghiệp được dùng làm chất thơm để sản xuất nước hoa, xà phòng thơm.
Trong khuôn khổ khoá luận này chúng tôi nghiên cứu tổng hợp
Terpineớl với cóc mục tiêu sau:
- Khảo sát các yếu lố ảnh hưởng đến phản ứng tách loại trong việc lách
loại một phẩn lử nước lừ teipinhyđrat thành Terpineol.
- Tổng hợp được Terpineol với hiệu suất: cao.
PHẦN II: TỔNG QUAN
CHƯƠNG 1: TINH DẦU THÔNG, TERPINHYDRAT, TERPINEOL

I- TINH DẦU THÔNG.
1- Nguồn gốc.
Tinh dầu thông là tinh dầu cất kéo hơi nước từ nhựa thông của nhiều
loài thông,ở nước ta: có nhựa của thông 2 lá Piniis merkusii Jung et de Vries,
thông nhựa Pinus sylvestris Loueiro, thông đuôi ngựa Pinus massoniana
Lambert, thông ba lá Pinus khasya Royle thuộc họ thông (Pinaceae) [7]
Những vùng trồng thông và khai thác thông nhiều nhất ở nước ta là Quảng
Ninh, Nghệ An, Thanh Hoá
Tại những nước Châu Âu, người ta cất kéo hơi nước của nhiều loài
thông khác nhau như: Pinus pinasler Soland (Pháp), Pinus Sylvestris Lin
(Pháp, Liên Xô) thuộc họ thông (Pinaceae).
Việc trồng thông lấy nhựa cất tinh đầu thông và những chế phẩm từ nhựa
thông được nhiều nước trên thế giới phát triển trên quy mô lớn. Vì nhu cầu rất lớn
trong nhiều ngành công nghiệp khác, mỗi năm thế giới sản xuất khoảng 175.000
tấn - 200.000 tấn tinh dầu, lượng Colophan gấp 3 hay 4 lần [7].
2- Thành phần hoá học.
Thành phần hoá học thay đổi tuỳ theo từng loài, thông thường nhựa
thông có chứa 19-24% tinh dầu, 73-77% Colophan [4].
Tinh dầu thông có chứa các hydro carbon monoterpenic, tuỳ theo từng loài
thông, thành phần có thể thay đổi. Tinh đầu thông Việt Nam có chứa 63-88%
a pinen, ngoài ra còn có p pinen và À3 caren
2
3- Tính chất.
Tinh dầu thông là chất ỉỏng không màu hay hơi vàng, mùi đặc biệt của
thông, vị nóng và khé. Tỷ trọng ở 15°c từ 0,860-0,871, chỉ số khúc xạ n “ :
1,467 -1,471.
Tinh dầu thông không tan trong nước, ít tan trong alcol loãng tan trong
khoảng 7 phần ethanol 90°, tan trong mọi thể tích ethanol tuyệt đối và ether.
Ngoài không khí tinh dầu thông sẽ trở nên sánh và có phản ứng aciđ nó kết
hợp với oxy cho một chất có tinh chất oxy hoá (ozonit C16H190 3) và cuối cùng

trở thành nhựa được dùng trong công nghiệp sơn [7].
o xy hoá tinh dầu thông bằng Kalipermanganat ở nhiệt độ thường cho một
số sản phẩm như: acid pinonic, acid pinic và aciđ nopinic [7].
4- Công dụng.
- Nhựa thông sau khi tinh chế là vị thuốc long đờm, điều hoà bài tiết ở
phổi và là thuốc sát trùng đường tiết niệu, dùng chế cao dán.
- Tinh dầu thông trong y học dùng làm thuốc tan sưng, gây xung huyết
da, là thuốc ti Ị ngộ độc phospho, là nguyên liệu bán tổng hợp camphor, terpin
và terpineol.
Trong công nghiệp tinh dầu được dùng để chế vécni, keo dán, mực in,
xà phòng, hồ giấy, hồ vải
II- TERPINHYDRAT.
Năm 1927, lần đầu tiên Gheoffri phát hiện được sự tạo thành terpinhydrat từ
nhựa thông.
Cấu tạo vòng của terpin được chứng minh nhờ vào các công trình của
Vallach, Baier, A.S.Gins bery. Việc chứng tỏ cấu tạo vòng của terpin là sự
tổng hợp nó từ acid ayclohexanon 4 carboxylic với muối methyl magieiodid
hay bằng cách thay thế brom trong 1-8 dibrom menthan bằng nhóm hydroxyl.
Terpin thường có hai dạng đồng phân khác nhau là cis terpin và trans
terpin tuỳ theo hướng của nhóm hydroxyl.
3
1- Tính chất.
1.1-Lý học.
Terpinhydrat là tinh thể trong suốt không màu hay bột kết tinh trắng,
không mùi vị hơi đắng; ít tan trong nước, khó tan trong nước nóng; tan trong
ethanol, dễ tan trong ethanol nóng; ít tan trong ether, cloroform.
Sấy cẩn thận ở 100°c chế phẩm sẽ thăng hoa. Để ở không khí nóng và khô
chế phẩm sẽ dần bị mất nước kết tinh [11].
1.2- Hoá tinh.
- Phản ứng tách loại tạo terpineol.

Sục một luồng hơi nước qua hỗn dịch terpinhydrat trong nước aciđ, hơi
nước bốc lên kéo theo hỗn hợp các terpineol:
2- Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế.
2.1- Tác dụng dược lý.
Teipinhydrat là một dược phẩm được sử dụng rất lộng lãi, nó làm thay
đổi sự tiết dịch trong cơ thể. Chủ yếu làm thuốc long đờm hoặc phối hợp với
các chế phẩm khác dùng để điều trị viêm phế quản mãn, chữa ho, đôi khi được
dùng làm thuốc lợi tiểu để điều trị phù thũng.
Cis terpin
a terpineol p teipineol y terpineol
- Phản ứng acetyl hoá.
+ 2 CHoCOOH
4
Terpinhydrat làm long đờm bằng cách làm tăng thẩm tiết nước từ huyết
tương, làm đờm loãng ra và dễ khạc ra ngoài. Tuy nhiên nếu đùng với liều cao
l,0-l,5g thì lại có tác dụng ngược lại, làm giảm đờm và giảm lượng nước tiểu.
Teipin có khả năng kích thích niêm mạc, lặm tăng cường các quá trình
tái tạo và phục hội niêm mạc phế quản.
2.2- Một sô chế phẩm.
Teipinhyđrat thường được dùng dưới dạng thuốc viên, thuốc bột hoặc
pha thành dung dịch rượu. Sau đây là một số dạng thuốc có Terpinhydrat.
- Viên Terpin codein (viên bao, nang)
Codein0,01g
Terpinhydrat 0,25g
Nabenzoat 0,15g
Chữa viêm phế quản mãn tính, giãn phế quản, phù phổi
- Viên Teipin benzoat.
Terpinhydrat 0,15g
Na. Benzoat c,20,00g
- Viên long đờm terma

Terpinhydrat 0,15g
Mã đề (bột khô) 0,20,00g
Tác dụng long đờm, phục hồi tiếng nói
Ill- TERPINEOL.
T
erpineol là một hỗn hợp các đồng phân rất phổ biến trong thiên nhiên
dưới dạng tự do hay dạng este. Tuy nhiên hàm lượng của chúng rất thấp:
Trong tinh dầu tràm hàm lượng Terpineol chiếm từ 6-11% [4]. Còn trong tinh
dầu chổi suể hàm lượng Terpineol chiếm khoảng 1%. Do hàm lượng trong
thiên nhiên thấp như vậy nên năm 1880 nhà hoá học người Nga Flovetkin lần
đầu tiên đã tổng hợp được Teroineoỉ. Đến năm 1930 Xumaycơ đã dùng
phương pháp kỹ thuật để tổng hợp Terpineol. Đến năm 1966 Dhavlikar và
5
Bhattcharyya đã bắt đầu khởi xướng nghiên cứu chuyển hoá vi sinh limonen
thành Terpineol. Năm 1977 Ramadevi và Bhattc.Vjaryya đã phát hiện ra một số
loài Pseudomonas trong con đường chuyển hoá vi sinh. Ví đụ: Pseudomonas
gladioli biên đổi khoảng 10% limonen thành a - Terpineol. Năm 1992 K.R
Cad Wallader, R J Braddock và M.E p arish đã phân lập được một enzym tù
Pseudemonas gladioli. Enzym này xúc tác cho phản ứng hydra t hoá limonen
thành a Terpineol. Mãi đến năm 1997 Natarajan Savithiry, Tae Kyoucheong
và Patrick Oriel ở phòng vi sinh thuộc Trường Đại học Michigan đã bắt đầu
đưa vào sản xuất a Terpineol bằng quá trình hydrat hoá linonen nhờ emzym
hydra í hoá của Escherichia coli [13, 14].
1- Tin’* chấ t
1.1-Lý tính.
- Là chất lỏng, không màu hoặc màu hơi vàng, sánh nhẹ có thể kết tinh
ở nhiệt độ thấp, mùi dễ chịu.
- Tan rất ít trong nước, tan trong 2 phần ethanol (70%), tan trong ether.
- Chỉ số khúc xạ từ 1,4825 - 1,4855.
Theo một số nhà khoa học thì Teipineol không phải là một đơn chất mà

là một hỗn hợp gồm a Terpineol, p Teipineol và y Terpineol trong đó chủ yếu
là a Terpineol [7].
1 2- Hoá tính.
- Khi tác dụng với brom trong môi trường acid ở nhiệt độ lạnh a
Terpineol sẽ cho dibromid C10H17Br/OH). Chất này khi tác dụng với
Kalihydroxyd trong ethanol sẽ cho pinol không hoạt động hoặc Isobreron
C10HlổO là một chất lỏng.
- Khi đun với Kalioisulfat ở 180°c, Terpineol cho dipenten C10H16. Nếu
có sự tác động của nliiệt độ và có mặt acid formic sẽ thu được chất
Teipinolen.
6
- Khi dùng Kalipermanganat để oxy hoá a Terpineol sẽ cho trioxyhexa
hyđroxymen C10H17(OH)3 [7]. Đây là một chất kết tinh có nhiệt độ nóng chảy
là 121°c
2- Một số phương pháp sản xuất.
2.1- Phưong pháp vỉ sinh.
Phương pháp này sử dụng nguồn nguyên liệu chính là limonen, năm
1977 Natarajan Savithiry, Tae Kyoucheong và Patrick Oriel đã sản xuất a
terpineol bằng quá trình hydrat hoá limonen nhờ enzym hydrat hoá của
Eschrichia coli [14].
2.2 Phưong pháp tổng họp hoá học.
Nguyên tắc chung của phương pháp là tách loại một phân tử nước khỏi
Cis terpin thành Teipineol.
Cơ chế phản ứng diễn ra như sau [8].
Ngoài ra người ta còn sản xuất a - terpineol trực tiếp từ a pinen có
trong tiĩ
O 0 H
*o h 2
-H jO
»

OH
Cis terpin
a terpineol
a Pinen
aTerpineol
3- Tác dụng kháng khuẩn và một số chế phẩm của a Terpineol.
3.1- Tác dụng kháng khuẩn.
7
Teipineol là một chất thơm được sử dụng rộng rãi trong ngành công
nghiệp: làm xà phòng thơm, dầu gội đầu, nước hoa Trong dược học
Terpineol được dùng làm thuốc ho, chất sát trùng.
TS Nguyễn Văn Dịp đã nghiên cứu về đặc tính kháng khuẩn của a-
Terpineol cho thấy a - Terpineol có đặc tính kháng khuẩn rất mạnh [3].
Với cầu khuẩn: đại diện là s.aureus và S.pyogenes thường gây nên các
nhiễm trùng ở người đều nhạy cảm với a - Terpineol. Đặc biệt là S.pyogenes
lất nhạy cảm với a - Teipineol cho nên trên đĩa thạch thử nghiệm không thấy
vi trùng phát triển. Trong khi đó các đìa làm chứng vi trùng vãn phát triển
bình thường.
Với trực khuẩn a Terpineol có tác dụng rất tốt với các trực khuẩn như
E.Coli, KlebSieỉla, s.typhi, p.aeruginose, B.subtilis. Riêng đối với S.Typhi
nhạy cảm rất lớn trên đĩa thạch thử nghiêm toàn bộ vi khuẩn bị ức chế không
có khả năng phấit triển trong khi đó trên đĩa chứng các vi khuẩn vẫn phát triển
bình thường.
Với vi nấm, tất cả các loại Candida (C.anbicans, c.stellatoides,
C.dopicales) đều rất nhạy cảm với a Terpineol. Trên các đĩa thạch thử nghiệm
các Candida hầu như không có khả năng phát triển ngay ở hàm lượng
Terpineol rất thấp là 5|il
Khi sử dụng test: bay hơi đối với các vi khuẩn và vi nấm nói trên hầu
như không phát triển được, chỉ thấy một số khuẩn lạc như s.aureus,
P.aeruginosa, E.coli.

Khi so sánh tác dụng kháng khuẩn của a Terpineol với Ceftazidine,
Tobramycin, Cefuzozime, Cefclor trên vi trùng chuẩn gốc quốc tế và VI rùng
gây bệnh cho người thấy với số lượng oe Terpineol 8200 |ig đều có khả năng
ức chế được các vi khuẩn như cầu khuẩn, trực khuẩn. So sánh với các kháng
sinh có tác dụng tốt cho thấy a -Terpineol đều có một tác dụng tương đối tốt.
8
Đặc biệt là không thấy các chủng kháng lại a -Terpineol để điều trị các nhiễm
trùng đo các vi khuẩn kháng lại kháng sinh rất hữu hiệu.
3.2- Một số sẩn phẩm và chế phẩm có chứa Terpineol.
+ Sản phẩm hương liệu.
Terpineol là thành phẩn chính trong công thức "xà phòng thơm Lilas
(hay tử đinh hương)". Ngoài ra nó còn có trong đầu gội đầu, xà phòng thơm
dạng nước [9].
+ Chế phẩm được [17]
Bronchodermine.
1 phần
Potnmadc P.lOOg
p.tube
Galicol
1,55 g
0,93 g
Rinessence
1,00 g
0,60 g
Terpineol 0,60 g
0,36 g
Terpineol
0,60 g
0,36 g
Eucalyptol 1,00 g

0,60 g
Suppositoires
Adulles
Enfeintes
Nour
Eucalyptol
40 mg 20 mg
10 mg
Terpineol
250 mg 125 mg
62,5 mg
Amyleine
Chlohydrad
5, mg
2,5 mg
1,25 mg
Galicol
200 mg 100 mg
50 trig
Pinessence
50 mg 25 mg
12,5 mg
Chỉ định dùng trong các trường hợp viêm nhiễm đường hô hấp trên.
Bronchorectin.
Suppositoires
Adulles
Enfeintes
Nour
Citnal
5 mg

3 mg
2 mg
Cinamate de benzyl
5 mg
3 mg
2 mg
Galicol
50 mg
30 mg
-
Terpineol
30 mg
20 mg
10 mg
Pin sylves tre essence
30 mg
20 mg
10 mg
Serpolit essence 20 mg
10 mg
5 mg
Ơ1Ỉ định đùng cho các trường hợp viêm nhiễm đường hô hấp trên.
9
Bronchospray.
Thành phần
p. lOOg
p.flacon
Nicotinak đe quetol
3 g
0,945 g

Gualfenesine au étlle
Glycerol galacolique
2,5 g
0,787 g
Terpineol
2,5 g
0,787 g
Eucalyptol 3,5 g
1,102 g
Pinessence
2 g
0,630 g
Lavande essence
3 g
1,945 g
CHƯƠNG 2 ĩ PHẢN ỨNG TÁCH LOẠI
I- CÁC Cơ CHẾ CỦA PHẢN ỨNG TÁCH LOẠI.
1- Phản ứng tách loạỉ đơn phân tử Ej[l].
Sơ đồ phản ứng:
H H H H R H
I I CI,ậm í L V /
R — ệ — c — X R— C — ộ
____
> c = C + HY
I I I Ị nhanh / \
H H H H H H
TỐC độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào nồng độ chất phản ứng (R-X,
ROH), phản ứng gồm 2 giai đoạn sau:
- Giai đoạn đầu: Chất phản ứng phân ly thành Carbocation, giai đoạn
này là chậm và quyết định tốc độ phản ứng.

- Giai đoạn 2: xảy ra nhanh hơn và theo hai hướng hoặc là proton bị
tách loại cho ta phản ứng E1 hoặc là Carbocatỉon phản ứng với tác nhân ái
nhân cho ta phản ứng SN1.
Các phản ứng tách loại E1 luôn luôn xảy ra với sự có mặt của xúc tác
acid hay base:
- Tách loại hydro halogenua khi có xúc tác là base mạnh (OH )•
- Tách loại nước từ alcol bậc 3 với xúc tác là acid
10
Ví dụ:
CH3 ch 3 c h 3 ch 3
I J £ I -liX) I
__
I
CH3— C — OH CH3— c — ơ +H2 5^ - CH3— ẽ —* C Hp= C — CH3
I I Ị I N i^ r 2
c h 3 c h 3 c h 3
Hiệu suất của phản ứng tạo olefin khi dehydrat hoá alcol trong môi
trường acid tăng lên theo dãy sau:
Alcol bậc 1 < alcol bâc 2 < alcol bậc 3.
2- Phản ứng tách loại lưỡng phân tử [1].
Trong phản ứng tách loại lưỡng phân tử hợp chất base tham gia vào
trạng thái chuyển tiếp tấn công vào một hydro ở cacbon |3.
Sơ đồ phản ứng diễn ra như sau:
R H R H R H
I I chậm s- I I s- nhanh I J
B + H

ệ — c - x 5 [ B H C\rrrrrC X] Z+UY+ c = c + X
I I ^ I I < - I I
H H H H H H

Tộc độ phản ứng phụ thuôc vào nồng độ chất phản ứng (R-X,R-OH) và
base tham gia phản ứng. Phản ứng Sn2 cũng luôn luôn xảy ra cùng với phản
ứng E 2.
II- CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ÚNG TÁCH LOẠI [8].
1- Ảnh hưởng của cấu trúc không gian đến hướng cỏa phản ứng tách
loại: với những chất ban đầu là hợp chất bậc 2 hay bậc 3, phản ứng tách loại có
thể diễn ra theo hai hướng và dẫn tới hình thành olefin có vị trí nối đôi khác
nhau.
Ví dụ: CH3 - CH2 - CH - CH3 ^
OH
[-» CH 3 - CH = CH - CH jA2 Olefin
(Sả n phẩm Zaixep)
u> CH3 -C H 2 - CH = CH2A 'Olefin
(Sả n phẩm Hofman)
11
Sản phẩm Zaixep hay định hướng Zaixep hình thành khi có olefin với số
lượng nhóm alkyl tối đa tại liên kết được hình thành. Trong trường hợp này ion
hydro được tách ra xuất phát từ nguyên tử carbon có nhiều nhóm alkyl nhất.
Còn sản phẩm Hoffmann hay định hướng Hoffmann hình thành khi có olefin
với số lượng nhóm alkyl nhỏ hơn tại liên kết đôi được tạo thành. Trong trường
hợp này ion hydro bị tách loại từ carbon có ít nhóm alkyl hơn.
Trong phẩn lớn trường hợp phản ứng tách Ịoạỉ đơn phân tử cho ta chủ
yếu sản phẩm Zaixep. Còn trong phản ứng tách loại lưỡng phân tử, nhiều khi
không phải olefin bền hơn được ưu tiên mà trong trường hợp này loại nhóm
thế ở vị trí a, p dung môi và cường đô bazơ là quyết định tới hướng của phản
ứng tácb loại. Ta có thể áp đụng một quy tắc chung là nhóm thế dễ tách hơn
thì ưu tiên cho định hướng Zai xep.
Về mặt không gian nổi chung, có thể đự kiến rằng định hướng
Hoffmann càng được ưu tiên nếu base có nhiệm vụ tách loại proton càng khó
tới được hyđro cần phải tách để có định hướng Zai xep.

CH3 c h 3 c h 3 c h 3
I I I I
VD: CH,- c - CH2 - c - CH3 —— CH,- c - CH, - e
3 I \ -HjO 3 I I
CH3 OH CH3 CH3
c h 3 c h 3
J. i - _
— > CH3-C-CH = C-CH3 - Sản phẩm Zaixep 20%
c h 3
CH, CH3
i \
L

> CH3- C - CH2 - c = CH2 - Sản phẩm Hoffmann 80%
CH3
12
2- Ảnh hưởng của điều kiện lập thế và hướng của phản ứng tách loại.
Thông thường các nhóm thế thường sắp xếp theo ba cấu dạng sau:
? V
í ^ C
c - ^ I
/\ ị
' Ỵ V
1 ^ C
I
/ \
í I
í ^ C
A
/\

Sự khác nhau về năng lượng giữa các cấu đạng này là rất ít.Ví dụ: Sự
khác biệt giữa cấu dạng I và cấu đang II chỉ khoảng 3kcal/moỉ. Điều này giải
thích được tại sao ỉại không phân lập được những đồng phân cấu đạng mạch
không vòng
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện lập thể Ingold đã có một quy
tắc sau (quy tắc Ingold): phản ứng tách loại lưỡng phân tử diễn ra đặc biệt
thuận lợi khi nào các nhóm cần phải tách nằm hoàn toàn ở vị trí trans (có
nghĩa là chúng có cấu dạng chống với nhau).
Phản ứng tách loại với đồng phân trans nhanh hơn đồng phân cis 50 lần.
Và đối với các dẫn chất thế của syclohexan thì hai nhóm bị tách loại phải có
vị trí trans di axial [1].
3- Tách loại nước khỏi phân tử alcol [8].
X
(I) cấu dạng chống
X
-> (lí) cấu dạng chếch xiên
ỉ Y
X
(III) cấii đạng che khuất
c
13
Khi có mặt acid mạnh, khả năng phản ứng tách loại nước tăng đán từ
alcol bậc 1< alcol bậc 2 < alcol bậc 3
Để làm tăng hiệu suất phản ứng, giảm các sản phẩm phụ như (este,
ether) ta phải chú ý một số điểm sau:
- Đối với alcol bậc 1 ta đùng nhiệt độ cao và acid mạnh.
- Với alcol bậc 2 nhất là các hợp chất đối xứng như syclohexanol hay
cyclopentanol phản ứng tách loại xảy ra đễ dàng ngay ở điều kiện nhiệt độ
khoảng 140°c với sự có mặt của acid phosphoric.
- Với alcol bậc 3, với acid oxalic hay acid phosphoric làm xúc tác ở

100°c cho phản ứng tách loại nước.
14
PHẦN III: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
Trong khoá luận này chúng tôi tiến hành tổng hợp terpincol từ nguyên
liệu ban đầu là tinh dầu thông và terpinhydrat. Khi dùng nguyên liệu ban đầu
là terpinhydrat, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến
phản ứng tách loại nhóm hycỉroxyl từ phân tử cis terpin. Đó là các yếu tố sau:
- Nhiệt độ phản ứng
- Nồng độ chất xúc tác
- Thời gian phản ứng
Terpineol tổng hợp được:
- Cất phân đoạn và lấy khoảng sôi từ 185-219°c.
- Đo tỷ trọng và chỉ số khúc xạ.
- Xác định cấu trúc phân tử bằng đo phổ tử ngoại ƯV và phổ hồng ngoại IR.
CHƯƠNG 1: TỔNG HỢP TERPINEOL
I- NGUYÊN LIỆU, DỤNG c ụ VÀ PHƯƠNG PHÁP.
1- Nguyên liệu.
- Tinh dầu thông
- Terpinhydrat
- Acid sulfuric đặc (d - 1,84)
r Acid phosphoric đặc (d = 1,69)
- Natri sulfat khan
- Alcoỉ ethylic tuyệt đối
- Alcol ethylic 95°
2- Dụng cụ:
- Bình cầu (V= 300ml)
- Phễu lọc
15
- Bình 3 cổ đáy tròn (V = 300ml)
- Sinh hàn hồi lưu

- Sinh hàn ngang
- Nhiệt kế
- Bình gạn
- Bếp điện
- Đèn cồn.
Hình 1:
1. Đèn cồn 2. Bình cung cấp hơi nước
4. Ống dẫn hơi nước 5. Bình phản ứng
Hình 2:
ị . Bình cất 2. Nhiệt kế
4. Ống sừng bò 5. Bình hứng
3. Ống bảo hiểm
6. Sinh hàn
3. Sinh hàn
16
Hí'/í/í J2, DụrtỊỊ cạ cất phân đoạn
3- Phương pháp nghiên cứu.
Có nhiều phương pháp tổng hợp terpincol,. trong khoá luận này chúng
tôi chọn phương pháp đi từ nguyên liệu ban đầu là tinh dầu thông và
Terpinhydrat, vì đây là nguồn nguyên liệu thiên nhiên, nguyên liệu rẻ tiền, sẵn
có và điều kiện phản ứng phù hợp với phòng thí nghiệm.
3.1- Đi từ tình dầu thông.
Nguyên tắc chung là hyđrat hoá oc pinen có trong tinh dầu thông bằng
acid sulfuric loãng
Cơ chế phản ứng[l].
3.2- Từ Terpinhydrat.
Nguyên tắc chung: tách loại một nhóm hydroxyl khỏi phân tử teipinhydiat.
Cơ chế phản ứng.
a Pinen
a Terpineol

' 4. ẤO.OY
17
Terpieol tổng hợp được đem cất phân đoạn, đo tỷ trọng (dùng lọ
Picmomet, cãn phân tích), đo chỉ số khúc xạ (dùng khúc xạ kế), đo phổ hổng
ngoại, phổ tử ngoại.
II- KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM.
1- Đi từ tinh đẳu thông.
Lắp bộ dụng cụ như hình 1, đong lOOml tinh dầu thông cho vào bình
B, thêm vào đó 100ml dung dịch acid sulfuric 35%. Đun bình A khi nước
sôi thì bắt đầu đun bình B với ngọn ỉửa nhỏ. Sau khoảng thời gian 1 giờ thì
dừng phản ứng. Đổ cả hỗn hợp ở bình B vào bình gạn, gạn lấy lớp đáu, rửa
lớp dầu bằng nước ba ỉần. Làm khan sản phẩm bằng Natrisulfat khan. Sau
đó lọc. loại bỏ Natrisulffu, đem cất phân đoạn sản phẩm trên thu được một
lớp chất ỉượng có màu hơi vàng, mùi hắc khoảng sôi từ 170-185°c.
Bảo quản sản phẩm thu được trong một lọ thuỷ tinh nút kín, trong quá
trình bảo quản sản phẩm chuyển dần sang màu hồng.
Đi từ tinh dầu thông chúng tôi thấy có một số hạn chế sau:
- Tinh dầu cất được ở khoảng sôi thấp (170-185°C).
- Sản phẩm thu được bảo quản ồ nhiệt độ thường dễ bị biến màu.
Với những hạn chế trên đây chúng tồi không tiếp tục điều chế terpineol từ
tinh dầu thông mà nghiên cứu phản ứng tổng hợp terpineol từ terpinhydrat.
2- Đi từ terpinhydrat.
Trong phương pháp này, chúng tôi sử dụng hai chất xúc tác là acid sulfuric
và acid phosphoric ở các điều kiện nồng độ, thể tích và nhiệt độ khác nhau.
2.1 -Xúc tác là acid sulfuric:
Cách tiến hành: Lắp bộ dụng cụ như hình 1, trong bình cầu B đung tích
300ml thêm vào đó 20,00g terpinhydrat và dung địch acid sulfuric ở nồng độ
và thể tích khác nhau. Đun bình A đến khi nước sôi thì đun bình B đến sôi và
bắt đầu tính thời gian phản ứng. Sau khi hết thời gian phản ứng và để bình
phản ứng nguội dần. Tháo bình phản ứng và đổ toàn bộ sản phẩm vào bình

gạn, gạn lấy lớp đầu, rửa lớp dầu ba lần bằng nước. Sau đó làm khan bằng
Natrisuifat khan, lọc loại bỏ Natrisulfat và cất phân đoạn lấy ở khoảng sôi từ
185-2Í9°C. Đong thể tích, đo tỷ trọng và tính hiệu suất phản ứng.
2.1.1- Ảnh hưởng của nồng độ acid sulfuric.
Trong phần này chúng tôi đã tiến hành 15 thí nghiệm, mỗi thí nghiệm
dùng 20,00g terpinhydrat, 40ml dung địch acid sulfuric với các nồng độ: 20%;
25%; 30%; 35 và 40% (mỗi nồng độ acid khác nhau tiến hành làm 3 lần) và
thực hiện phản ứng trong khoảng 15 phút. Kết quả thu được ở bảng 1:
Bảng 1: Ảnh hưởng của nồng độ acid sulfuric đến hiệu suất.
STT
Nồng độ acid
%
Terpineol (ml)
Hiêu suất
(%)
Hiệu suất trung
binh (%)
1 20 12,5
72,79
75,70
2
-
13,0
75/71
3
-
13,5
78,62
4 25 14,0
81,53

81,53
5
-
14,0
81,53
6
-
14,0
81,53
7
lllllllllllllilllllllllllllll
lllllllillillllllllllll
86,39
8
llllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
| | | | | | | | | | l i | i | | : | | | | | | | 87,36
9
| | | | | | | | | | | | | | | | | : | | | | | | | | || | | | | | | || ;
lllliiilllllillllllllll
84,45
10
35 14,0
81,53
82,50
11
-
14,5 84,45
12
-
14,0

81,53
13 40 13,5 78,62
79,39
14
-
13,5
78,62
15
-
14,0
81,53
19
Nhận xét: với 15 thí nghiệm sử dụng acid sulfuric với các nồng độ khác
nhau, chúng tôi nhận thấy:
- Khi nồng độ acid tăng từ 20%-30% thì hiệu suất tăng và hiệu suất
phản ứng đạt cao nhất khi dùng acid ở nồng độ 30%. Khi tiếp tục tăng nồng
độ acid sulfuric lên 35, 40% thì hiệu suất terpineol thu được giảm dần.
- Hiệu suất phản ứng cao nhất (86,39%) khi dùng acid sulfuric ở nồng
độ 30%.
2.1.2- Ảnh hưởng của thời gian phản ứng.
Dựa vào các điều kiện để thu được hiệu suất cao ở trên, chúng tôi giữ
nguyên lượng terpinhydrat, lượng dung dịch acid sulfuric 30% và thay đổi thời
gian phản ứng.
Về ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng, chúng tôi đã tiến
hành với 12 thí nghiệm. Mỗi thí nghiệm chúng tôi dùng 20,00g terpinhydrat
và 40ml dung địch aciđ sulfuric 30%, thay đổi thời gian phản ứng là 10 phút,
15 phút^ 20 phút và 30 phút. (Trong mỗi thí nghiệm về thời gian chúng tôi tiến
hành lẳm 31ần). Kết quả thu được ở bảng 2:
Bảng 2: Ảnh hưởng của thời gian phản ứng.
STT

Thời gian phản
ứng (ph)
Terpineol (ml)
Hiêu suất
(%)
Hiệu suất trung
bình (%)
1 10
4,5
26,21
2
-
4,0
23,29
24,26
3
-
4,0
23,29
4
15
: | | | | | | | | | | | : | i | | | | | | | | |
87,36
5
i:lllllllll:lllllli|l:llllllllllllll
lllllllllllg lillllllllllll
87,36
86,39
~~6
illlllllỊlllllllllllllllllllllll

l l i l l l i l i l
l l l l l l l l l l l l l
7
20 14,0
81,53
8
-
14,0 81,53
81,53
9
-
14,0 81,53
10
30
14,0
81,53
81,53
11
-
14,0 81,53
20
Nhận xét:
- Sau 12 thí nghiệm với 20,0Qg terpinhydrat và 40ml dung địch acid
sulfuric 30% thời gian phản ứng là 15 phút, 20 phút, 25 phút và 30 phút,
chúng .tôi có nhận xét là thời gian phản ứng thích hợp cho loại thí nghiệm này
là 15 phút vì hiệu suất terpineol thu được cao (86,39%).
2.1.3- Ảnh hưởng của thể tích acid sulfuric 30%.
Khi nghiên cứu đếnvấn đề này, chúng tôi tiến hành 15 thí nghiệm, mỗi
thí nghiệm chúng tôi dùng 20,00g terpinhydrat, thực hiện phản ứng trong 15
phút và dùng xúc tác là acid sulfuric 30% đó là những điều kiện để thu được

hiệu suất cao ở các thí nghiệm trên (86,39%), chúng tôi thay đổi thể tích acid
sulfuric 30% làm xúc tác với hy vọng thu được teipineol với hiệu suất cao hơn.
Kết quả thu được ở bảng 3:
J3ảng 3: Ảnh hưởng của thể tích acid sulfuric 30%.
STT
Thể tích dung dịch
H2S04 30% ml
Terpineol
(mỉ)
Hiêu suất
(%)
Hiệu suất
trung bình (%)
1
20
14,0
81,53
80,56
2
-
14,0
81,53
3
-
13,5
78,62
4 30 14,0
81,53
82,505
-

14,0 81,53
6
-
14,5
84,45
7
40 15,0
87,36
86,39
8
'
15,0 87,3Ố
9
44
14,5 84,45
10
50 14,0 81,53
80,5611
-
14,0 81,53
12
-
13,5 78,62
13
60
13,0
75,71
76,68
14
-

13,0 75,71
15
-
135
78,62
21