BÁO cáo tổng hợp polyamidoamine lai hóa với polyethylene glycol
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.57 MB, 39 trang )
TỔNG HỢP POLYAMIDOAMINE LAI
HÓA VỚI POLYETHYLENE GLYCOL
BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Hướng dẫn khoa học Học viên thực hiện
PGS. TS. NGUYỄN CỬU KHOA ĐỖ NHƯ QUỲNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
Những khó khăn trong điều trị ung thư
Thuốc trị ung thư ít tan
trong nước
Thuốc trị ung thư gây ra
tác dụng phụ
Khoảng cách giữa các
liều dùng thuốc trị ung
thư ngắn
Sự ra đời của chất mang thuốc polymer
Giảm lượng thuốc cần
dùng, tăng khoảng thời gian
giữa các lần dùng thuốc
Duy trì được đặc tính của thuốc
Giảm sự ảnh hưởng có hại do tác dụng phụ
Giảm độ thanh thải, tăng thời gian tuần
hoàn thuốc trong cơ thể
Nhược điểm khi sử dụng polymer thẳng
làm chất mang thuốc
Cấu trúc cồng kềnh, kích
thước lớn
Hình dạng không ổn định
Các nhóm bề mặt ít
Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM
làm chất mang thuốc
Kích thước nhỏ, cấu trúc
hình cầu rõ rệt, khối lượng
phân tử xác định
Cấu trúc nhánh có nhiều
khoảng trống
Có nhiều nhóm bề mặt
có thể tương tác với thuốc
Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM
làm chất mang thuốc
Thuốc được đưa đến đúng vị trí cần điều
trị và phóng thích từ từ
Những thuận lợi của sự PEG hóa
dendrimer PAMAM
Cải thiện độc tính của
PAMAM, độc tính của
PAMAM thay đổi khi thay
đổi các nhóm bề mặt
PEG < COO
-
< PO
3
2-
< SO
3
2-
< NH
3
+
Không sinh kháng thể
Tăng khả năng hiệu dụng
của thuốc
Những thuận lợi của sự PEG hóa
dendrimer PAMAM
Tăng khoảng trống
bên trong, tăng khả năng
dẫn thuốc
Tăng sinh khả dụng,
kéo dài thời gian bán
thải, giảm độ thanh thải
của thuốc
Năm 2000, Chie Kojima và cộng sự đã tổng hợp MPEG
với trọng lượng phân tử 550 và 2000 gắn với PAMAM ở
thế hệ 3.0 và 4.0
TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Năm 2003, D. Bhadra, S. Bhadra, S. Jain, N.K. Jain đã
tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 5000 gắn với
PAMAM ở thế hệ 4.0. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng
MPEG – PAMAM làm chất mang thuốc trị ung thư 5-
fluorouracil và khảo sát sự nhả chậm của thuốc
Trên thế giới
Năm 2009, Q. Rong, Yu G. và nhóm cộng sự
đã tổng hợp MPEG – PAMAM với trọng lượng
phân tử của MPEG là 5000, PAMAM với core
EDA ở thế hệ G=5.0 và G=6.0.
TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Năm 2008, Y. Kim và cộng sự đã tổng hợp
MPEG – PAMAM G3.0, khảo sát các MPEG
550, 750 và 2000.
Trên thế giới
Năm 2007 Phòng Hóa Hữu Cơ Polymer, Viện Công
Nghệ Hóa Học TP HCM đã tổng hợp dendrimer với core
NH
3
, phát triển nhánh bằng methylacrylate và
ethylenediamine
Năm 2010 Lưu Thị Hồng Cúc, Trương Phùng Mỹ
Dung đã tổng hợp dendrimer với core
ethylenediamine và phát triển nhánh bằng
methylacrylate, ethylenediamine
Đến nay chưa có công trình nào nghiên cứu tổng hợp
PEG – PAMAM.
TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
Ở Việt Nam
Tổng hợp polyamidoamine lai hóa với
polyethylene glycol nhằm làm chất mang
thuốc 5 – fluorouracil
MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI
NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
Tổng hợp
PAMAM G2.0, G3.0
Core EDA
Tổng hợp
MPEG – NPC
MPEG – PAMAM
G2.0, G3.0
Lai hóa
TỔNG HỢP MPEG p – NITROPHENYL
CARBONATE (MPEG – NPC)
Quy trình tổng hợp MPEG p – nitrophenyl carbonate
- Thời gian 30 phút, khí N
2
- NPC rắn (0.16 g)
Hỗn hợp MPEG (2.00 g)
TEA (90 μL), CH
2
Cl
2
(20 mL)
Hòa tan
Loại CH
2
Cl
2
Loại muối TEA
Kết tủa,
sấy chân không
Sản phẩm NPC-MPEG
Phản ứng
- 12 giờ
- Môi Trường khí N
2
- Chân không
- 10 mL THF
Diethyl ether
Sản phẩm MPEG p – nitrophenyl carbonate
H
3
C
O OH
n
NO
2
O
O
Cl
NO
2
O
O
O
O
CH
3
n
MPEG
p-Nitrophenyl choloroformate
MPEG p-Nitrophenyl carbonate
TEA
+
NH CH
3
H
3
C
H
3
C
Cl
+
Hiệu suất phản ứng đạt 94%
Phổ IR của MPEG p – nitrophenyl carbonate
C=O
C – O – C
Phổ
1
H NMR của MPEG p – nitrophenyl carbonate
NO
2
O
O
O
O
CH
3
n
a
b
c
d
e
f
g
h
b, c
DM
f
h
g
Phổ
13
C NMR của MPEG p – nitrophenyl carbonate
NO
2
O
O
O
O
CH
3
n
a
b
c
d
e
f
g
h
a, b, c, d
e
DM
f, g
h
Kết quả DSC của MPEG p – nitrophenyl carbonate
Stt Mẫu
Nhiệt độ chảy T
m
(
o
C)
1 MPEG 61,25
2 MPEG – NPC 57,82
Kết quả TGA của MPEG p – nitrophenyl carbonate
Mẫu % khối lượng giảm
(%)
Khoảng nhiệt độ phân hủy
(°C)
MPEG – NPC 98,21 300 – 462
NHẬN XÉT
Từ các kết quả IR, NMR cho thấy sản phẩm
tạo thành có cấu trúc MPEG p – nitrophenyl
carbonate
TỔNG HỢP MPEG – PAMAM G2.0
- MPEG – NPC rắn (2.78 g)
- Môi trường khí N
2
Hỗn hợp PAMAM G2.0 (0.09 g),
DMF (10 mL)
Kết tủa,
sấy chân không
Thẩm tách,
làm khô
Sản phẩm
MPEG – PAMAM G2.0
Hòa tan
Phản ứng
- 12 ngày
- Môi trường khí N
2
- Diethyl ether lạnh
- 72 giờ
Quy trình tổng hợp MPEG – PAMAM G2.0
NO
2
O
O
O
O
CH
3
n
MPEG p-nitrophenyl cacbonat
+
NH
2
16
PAMAM G2.0
*
N
H
O
O
CH
3
O
n
16
MPEG-PAMAM G2.0
N
N
O
H
N
O
H
N
O
N
H
HN O
N
N
N
N
HN O
HN
O
O
N
H
NHO
O
HN
O
NH
HN O
O
H
N
N
N
N
N
N
NN
N
NH
O
NH
O
O
NH
O
HN
O
NH
NH
O
O
H
N
HN
O
O
HN
HN
O
NH
O
O
NH
N
H
O
OHN
N
H
O
N
H
O
NH
2
H
2
N
H
2
N
NH
2
NH
2
NH
2
N
H
NH
2
N
H
NH
2
NH
2
H
2
N
NH
2
NH
H
2
N
HN
O
O
O
CH
3
O
O
O
CH
3
n
n
O
O
H
3
C
O
n
O
O
H
3
C
O
n
Công thức cấu tạo MPEG – PAMAM G2.0.
Phổ IR của MPEG – PAMAM G2.0
C=O (urethane)
C=O (amide của PAMAM)
C – O – C
