Chuyeån hoùa
Chuyeån hoùa
HEMOGLOBIN
HEMOGLOBIN

MỤC TIÊU
1) Trình bày và giải thích được tiến trình và cơ chế
của quá trình sinh tổng hợp Hemoglobin.
2) Trình bày và giải thích được tiến trình và cơ chế
của quá trình thoái hóa Hemoglobin.
3) Nêu và giải thích được những nguyên nhân gây
rối loạn chuyển hóa Hemoglobin và bệnh lý liên
quan

Nguyên liệu
SINH TỔNG HP HEMOGLOBIN
Sinh tổng hợp Hem
HEM = Protoporphyrin IX + Fe
2+.

Tổng hợp nhân protoporphyrin III
- Succinyl CoA: Chất trung gian của chu trình acid citric.
- Glycin: Acid amin

- Xảy ra ở ty thể
- Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat (vit B6)
Acid α-amino β-cetoadipic
Acid α-amino levulinic (ALA)
COOH
CH

2
CH
2
CO
~ SCoA
+
CH
2
- NH
2
COOH
Succinyl CoA
Glycin
HSCoA
CH
2
CH
2
CO
COOH
CH - NH
2
COOH
ALA synthetase
CO
2
CH
2
CH
2

CO
COOH
CH
2
- NH
2
Pyridoxal phosphat
Tổng hợp nhân protoporphyrin III
Tạo acid δ - amino levulinic (ALA)

ALA di chuyển đến bào tương
2 ALA ngưng tụ & đóng vòng pyrol tạo porphobilinogen
Enzym: ALA dehydratase (porphobilinogen synthetase)
Tạo porphobilinogen
COOH
CH
2
C H
2
C
O
NH
2
- CH
2
COOH
CH
2
CH
2

C
CH
2
O
N
2H
2
O
ALA dehydratase
C
C
C
N

CH
H
CH
2
CH
2
COOH
CH
2
COOH
NH
2
-CH
2
N
H

CH
2
CH
2
COOH
CH
2
COOH
NH
2
-CH
2
H
2
Porphobilinogen

- 4 porphobilinogen kết hợp,loại 3 NH
3
tạo tetrapyrol mạch thẳng
- loại NH
3
,đóng vòng, các nhân pyrol nối nhau bằng cầu nối - CH
2


Uroporphyrinogen I (uroporphyrinogen synthetase )
Uroporphyrinogen III (uroporphyrinogen cosynthetase)

Vò trí 2 nhóm thế ở nhân pyrol IV khác nhau
Tạo Uroporphyrinogen


N
H
A
P
- CH
2
4
3NH
3
H
2
N
A
P
CH
2
A
P
CH
2
A
P
CH
2
A P
N
H
N
H

N
H
N
H
H
2
N
- CH
2
N
H
A
P
A
P
A
P
P
A
NH
N
H
HN
uroporphyrinogenase
NH
3
Uroporphyrinogen I
Uroporphyrinogen III
N
H

A
P
A
P
A
P
P
A
NH
N
H
HN
I
II
III
IV
I
II
III
IV
Taïo Uroporphyrinogen

CH
3
- COOH (A) CH
3
(M)
Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III
Khöû carboxyl
Uroporphyrinogen decarboxylase

Coproporphyrinogen III
N
H
P
P
P
P
NH
N
H
HN
I
II
III
IV
M
M
M
M
Taïo coproporphyrinogen III

 Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể.
 2 nhóm propionat (-CH
2
– CH
2
–COOH) ở nhân pyrol I và II bò
khử carboxyl và [O] chuyển thành 2 nhóm vinyl (-CH=CH
2
)

Coproporphyrinogen III Protoporphyrinogen III
Enzym: coproporphyrinogen oxydase
(chỉ hoạt động trên coproporphyrinogen III).
Protoporphyrinogen III tiếp tục bò [O] chuyển cầu nối
– CH
2
– thành cầu nối metylen – CH = , tạo protoporphyrin III
hay protoporphyrin IX.
Tạo protoporphyrin III (IX)

Protoporphyrin III
N
H
P
P
NH
N
H
HN
I
II
III
IV
M
M
M
M
V
V
(IX)


Ở ty thể: Protoporphyrin IX + Fe
2+
Hem
Enzym: Hem synthetase (ferrochelatase).
Transferin của huyết tương (β globulin chứa Fe
2+
) ïvận
chuyển Fe đến các cơ quan tạo máu.
N
N
M
V
M
M
P
V
P
M
Fe
N
N
HEM
Tạo Hem

Theo cơ chế chung của quá trình sinh tổng hợp protein:
Nguyên liệu
- Acid amin
- Acid nucleic (ADN và ARN)
- Vitamin (acid folic, B12)

- Các chất cung cấp năng lượng (ATP, GTP).
Tổng hợp Globin

- Hem rời ty thể ra bào tương để kết hợp với Globin.
- Sự kết hợp giữa Hem và Globin được thực hiện qua liên kết phối trí
giữa Fe của Hem với nitơ imidazol (histidin) của Globin.
- Qúa trình tổng hợp Hb xảy ra chủ yếu ở cơ quan tạo máu như tủy
xương và các hồng cầu non.
N
N
N
N
M V
M
V
MP
P
M
I
II
III
IV
Fe
N N
GLOBIN
GLOBIN
HEM
HEM HEM
HEM
Sự kết hợp giữa Hem & Globin tạo thành Hemoglobin


Đời sống hồng cầu: 120 ngày.
Hồng cầu chết: Hb được giải phóng và bò thoái hóa.
Sản phẩm thoái hóa của porphyrin không được cơ thể sử
dụng trở lại. (trừ Fe và Globin),
Sự thoái hóa Hb xảy ra chủ yếu ở những tb thuộc hệ
thống võng nội mô (gan, lách, tủy xương….)
Hb phân hủy: Globin + Hem.

- Globin: thoái hóa theo kiểu của protein nội bào
- Hem thoái hóa tạo sắc tố mật và sắc tố của phân, nước tiểu
THOÁI HÓA HEMOGLOBIN

 Oxy hóa, loại C ở cầu nối methylen α (dạng CO), enzym:
Hem oxygenase

vòng porphyrin của Hem bò mở giữa nhân pyrol I và II tạo
verdohemoglobin (còn gắn Fe và globin)
 Tách Fe và Globin
Fe + transferin, được máu đưa đến tủy xương để dùng lại.
Tạo biliverdin
Biliverdin (sắc tố mật màu xanh)

N
N
N
N
N
P
P

N
N
N
I
II
III
IV
M
M
M
M
V
V
Fe
N
P
P
N
N
N
I
II
III
IV
M
M
M
M
V
V

Fe
OH
O
Hem oxygenase
CO
M V
O
H
H
H
O
M
P
P
M M
V
Biliverdin
NADPH,O
2
NADP
+
,H
2
0
Fe
2+
Taïo biliverdin

- Biliverdin bò khử ở cầu nối – CH = tại vò trí γ


Bilirubin (sắc tố mật màu vàng đỏ).

- Enzym: biliverdin reductase, coenzym NADPH
Bilirubin tự do (gián tiếp) khó tan / nước, phản ứng diazo chậm
- Bilirubin + albumin, globulin/ HT,ø theo máu đến gan.
- thấm qua màng tế bào gan và tách khỏi albumin, globulin.
N
N
N
N
M V
O
H
H
H
O
M
P
P
M M
V
Bilirubin
H
Tạo Bilirubin

Bilirubin + 1pt a. glucuronic bilirubinmonoglucuronat (20%)
+ 2 pt a. glucuronic bilirubindiglucuronat (80%).
 Cơ chế liên hợp: 2 nhóm carboxyl (-COOH) gốc propionat (P) của
bilirubin phản ứng với nhóm - OH bán acetal của acid glucuronic.
N

N
N
N
O
O
M V
O
H
H
H
O
M
M M
V
Bilirubin
H
CH
2
CH
2
C
O
O
HO
OH
HO
-
OOC
CH
2

C
O
CH
2
O
OH
HO
COO
-
OH
diglucoronat
Sự liên hợp Bilirubin ở gan

Acid glucuronic: dạng hoạt hóa uridin diphosphat glucuronat
 Enzym: glucuronyl transferase.
 Bilirubin liên hợp: (trực tiếp)
- tan trong nước
- cho phản ứng màu diazo nhanh
- được gan bài tiết vào mật rồi theo ống dẫn mật đổ vào ruột.
 Mật người: biliverdin có một lượng rất nhỏ
bilirubin chiếm khoảng 15-20% trọng lượng khô.
Sự liên hợp Bilirubin ở gan

☞ Bilirubin liên hợp bò thủy phân giải phóng bilirubin tự do.
Enzym: - glucuronidaseβ
☞ Ở đại tràng: bilirubin tự do bò khử oxy, bão hòa các liên kết
đôi để tạo urobilinogen và stercobilinogen (không màu)
Enzym: của vi khuẩn yếm khí

 Trên 50% urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thu

qua tónh mạch cửa:
- 1 phần theo máu về gan , được [O] trở lại tái tạo bilirubin rồi lại
theo mật đổ vào ruột chu trình gan ruột
- 1 phần nhỏ theo máu về thận, đào thải theo nước tiểu.
 Urobilinogen và stercobilinogen còn lại ở ruột không được tái
hấp thu, đào thải theo phân.
Phân và nước tiểu: urobilinogen và stercobilinogen bò [O] bởi O
2

KK tạo urobilin và stercobilin màu vàng cam.
Sự biến đổi bilirubin ở ruột

N
NH
N
N
H
M
V
M
P
P
M
V
M
OH
OH
Bilirubin
8H
N

NH
N
N
H
M
P
P
M
M
OH
OH
M
E
E
H
H
Urobilinogen
4H
N
NH
N
N
H
M
P
P
M
M
OH
OH

E
E
H
H
M
Stercobilinogen
N
N
N
H
M
P
P
M
M
OH
OH
M
E
E
H
H
2H
N
N
N
N
H
M
P

P
M
M
OH
OH
E
E
H
H
M
2H
N
Urobilin
Stercobilin

Hemoglobin
Biliverdin
Bilirubin
Hem oxynase
co,
Fe
2+
NADPH
NADP
+
Biliverdin
reductase
NADPH
NADP
+

Bilirubin
Albumin
Bilirubin
Bilirubin
UDP- glucuronat
transfersa
Acid glucuronic
Bilirubin
acid glucuronic
Urobilinogen
Stercobilinogen
StercobilinUrobilin
8H
4H
2H
Urobilinogen
Stercobilinogen
Urobilin
Stercobilin
2H
2H
2H
tự do
liên hợp
Tế bào nội mạc võng mô
MÁU GAN
THẬN
Nước tiểu
PHÂN
HỒNG CẦU

Sơ đồ thoái hóa Hemoglobin

Rối loạn sinh tổng hợp Hemoglobin
Rối loạn sinh tổng hợp Hem
Thiếu enzym tham gia quá trình sinh tổng hợp porphyrin gây
ứ đọng các tiền chất của porphyrin / hồng cầu, dòch cơ thể, gan

VD: ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu đỏ

ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối loạn thần kinh.
 thiếu hụt uroporphyrinogen III, không tổng hợp được Hem
để tạo hồng cầu gây bệnh thiếu máu trầm trọng.

Rối loạn chuyển hóa Hemoglobin

 Có # 300 loại gen tổng hợp Globin , chỉ khác nhau ở 1 vò
trí trên chuỗi polypeptid.
không làm thay đổi đáng kể cấu trúc & chức
năng của Hb.

Ngoại trừ :
- Valin thay glutamat ở vò trí thứ 6 của chuỗi β gây bệnh
thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm.
- Lysin thay Glutamat ở vò trí 6 của chuỗi β gây bệnh thiếu
máu hồng cầu hình bia
Rối loạn sinh tổng hợp globin

Nồng độ bilirubin toàn phần / máu: 0,2 - 0,8 mg/100ml
(chủ yếu ở dạng tự do (85%) dạng liên hợp rất ít (15%).
Nồng độ bilirubin tăng cao (> 2 - 2,5mg/100 ml

HT)
khuyếch tán vào da & niêm mạc, gây bệnh vàng da.
Rối loạn thoái hóa hemoglobin