Định luật Higuchi và mở rộng với mô hình giải phóng chất tan từ matrix nhiều lớp.
Summary
Mô hình Higuchi mô tả sự giải phóng thuốc trong cốt matrix khi mà nồng độ dược chất cần phân tích
vượt quá nồng độ bão hòa trong môi trường. Mô hình đã được chứng minh như là một công cụ mạnh mẽ
trong lĩnh vực phát triển và tối ưu hóa các dạng thuốc kiểm soát giải phóng hiện đại.Bài viết nhằm cung
cấp một số khái niệm, cơ sở toán học cho mô hình và các hệ quả của nó, đồng thời phân tích,thảo luận đi
kèm ví dụ tính toán về mô hình Higuchi mở rộng với các lớp chất tan khác nhau.Khi các điều kiện giả ổn
định được duy trì, mô hình mở rộng cho thấy một tỷ lệ giải phóng thuốc gần như liên tục so với mô hình
một lớp truyền thống.
Introduction
Trong 100 năm trở lại đây các hệ thông giải phóng thuốc đã có những thành quả vượt bậc, đi từ nhưng
viên thuốc đơn giản truyền thống cho tới những các hệ duy trì/kiểm soát thuốc được thiết kế một cách
tinh vi.
Để khắc phục những nhược điểm vốn có của dạng thuốc truyền thống như nồng độ thuốc trong máu tăng
một cách đột ngột theo sau đó là sự giảm nhanh chóng đến dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm soát
giải phóng thuốc được phát triển với mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mô đích
càng lâu càng tốt,hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc 0 tức nồng độ thuốc hằng
định theo thời gian.
Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên đòi hỏi sự hiểu biết về tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến sự
giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau nhằm tối ưu hóa chúng.Từ đó các mô hình toán học cho động học
giải phóng thuốc ngày càng được hoàn thiện. Các mô hình có thể được hiểu một cách đơn giản như là một
“ ẩn dụ toán học trên một số khía cạnh của thực tế “ , mà trong trường này được xác định bởi toàn bộ các
hiện tượng, tính chất chi phối sự giải phóng thuốc.
Các mục tiêu chính của một mô hình toán học có thể kể ra như sau :
- Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải phóng tổng quát.
- Dự đoán được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian, từ đó tránh được phải thử
nghiệm quá nhiều.
- Tối ưu hóa động học giải phóng.
- Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh dữ liệu của các mô hình động
học khác nhau.
Vào năm 1961 Higuchi giới thiệu phương trình nổi tiếng nhất thường được dùng để mô tả sự giải phóng

dược chất từ cốt polymer. Phương trình nổi tiếng này đề cập tới tỷ lệ giải phóng của một chất, thường là
thuốc từ matrix mà thường là polymer, nơi mà nồng độ của dược chất vượt quá nồng độ bão hòa khi
khuyếch tán từ matrix đi vào môi trường lỏng xung quanh.

Hình 1. Lược đồ mô tả mô hình Higuchi
Trong matrix chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt quá nồng độ bão hòa của nó ,C
s,
. Higuchi đã khéo léo đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả ổn định,khi mà sự giải phóng thuốc
được kiểm soát bởi sự khuếch tán các chất tan, cho thấy tốc độ giải phóng của chất tan tỉ lệ thuận với căn
bậc hai của thời gian. Các điều kiện giả ổn định, và kết quả từ phương trình Higuchi nổi tiếng ngày nay đã
được coi là động học giải phóng thuốc cổ điển. Với mục đích cuối cùng là tạo ra một động học bậc 0,
trong kĩ thuật, tốc độ gải phóng hằng định này có thể đạt được bằng một số kiểu cốt và màng bao. Tuy
vậy, chúng thường khá đắt tiền và khó trong kĩ thuật chế tạo,do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật sẽ làm
gia tăng đáng kể các sản phẩm lỗi dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc ( sẽ là nguy hiểm khi viên giải
phóng kéo dài lỗi giải phóng đồng thời toàn bộ lượng dược chất mang theo ). Khi đó viên cốt matrix là
một ứng viên thích hợp hơn do rẻ và dễ chế tạo, và để sự giải phóng trên viên cốt matrix đạt được động
học bậc 0 chúng ta cùng phân tích mô hình mở rộng từ mô hình Higuchi với nhiều lớp chất tan có nồng
độ khác nhau.
Khái niệm và cơ sở toán học cho mô hình Higuchi
Hình 2. Giản đồ hình Higuchi với sự phân chia các vùng
giả định
Trong mô hình này thuốc dạng rắn được coi như giải phóng theo từng lớp, khi lớp này hết tới lớp
kia diễn ra sự hòa tan và khuêch tán. Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như sau ( như
hình 1)
Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan thuốc, với độ tan của thuốc trong khoảng 0 < x < (trong
khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C =. Theo sự chênh lệch gradient nòng độ, nồng độ
chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt C = 0 tại liên bề mặt giữa hai môi trường, tại đó có C = 0. Trong
khoảng thể tích < x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất tan,
vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn. Trong khoảng này, dung dịch ở trạng
thái quá bão hòa. Trong khoảng thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất

tan. Bằng cách này bề mặt chung giữa vùng thuốc bị phân tán hoàn toàn và vùng chứa các phân
tử thuốc bị hòa tan một phần ( một hệ dị thể ) di chuyển vào phía trong matrix theo thời gian.
Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM, cùng với sự biến thiên độ dày vùng
dị thể các phân tử thuốc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, được cho bởi :
Theo định luật Fick I cho sự khuêch tán các chất tan ta lại có
(1)
Hay
(2)
Với là hệ số khuêch tán của chất tan đang được xét.
Khi chúng ta cân bằng phương trình (2) và (3) sau đó lấy tích phân và giải ra h ta thu được
(4)
Chúng ta lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h theo phương trình (4) ta thu được :
Đây chính là phương trình Higuchi. Để thiết lập được các phương trình trên ta phải chấp nhận
một số điều kiện gần đúng sau :
- Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn đáng kể so với nồng độ
thuốc bão hòa.
- Môi trường lỏng mà thuốc khuêch tán vào được coi như tại đó nồng độ thuốc không đáng
kể.
- Các hạt thuốc đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với khoảng cách khuêch tán
- Hằng số khuêch tán của chất tan được coi như hằng định.
- Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix.
Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (5) mà có thể bỏ qua các giá trị
lỗi nhỏ, khi đó với một mô hình matrix dạng cổ điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với
căn bậc hai theo thời gian.
Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, chúng ta sẽ buộc phải xử lý các số liệu khi
mà nồng độ chất trong matrix tiến tới hoặc nhỏ hơn C
s
. Sự khuếch tán thuốc lúc này sẽ được
tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2
Đây là một phương trình vi phân bậc hai do vậy sẽ là khá phức tạp để giải quyết, và trong

phạm vi của bài báo quá trình đó sẽ không đề cập ở đây (Paul and McSpadden, 1976)
Nhưng như kết quả của bài báo trên đã chỉ ra, khi A>>C
s
thì các lỗi của phương trình (5) là
hầu như không đáng kể và khi A tiến tới C
s
thì sai số chỉ là 11.3%. Nên trong hầu hết các
trường hợp chúng ta có thể sử dụng kết quả của Higuchi mà không cần bận tâm quá nhiều về
tính gần đúng của nó. Tuy vậy trong một số phân tích nghiêm ngặt hơn như sẽ trình bày ở
dưới,khi nồng độ A nhỏ hơn C
s
một phương trình khác sẽ được thay thế, như là một cố gắng
để giảm thiểu lỗi (Pauland McSpadden, 1976),sẽ được nói ở phần sau.
Matrix nhiều lớp và các ví dụ tính toán
1,Matrix nhiều lớp
Trong khi viên cốt matrix là kinh tế hơn so với các viên với màng bao kiểm soát giải phóng
về mặt chế tạo,nhưng có một bất lợi rõ ràng là sự nồng độ thuốc giải phóng giảm nhanh theo
thời gian như phương trình (5) đã dự đoán. Hiện đã có nhiều ý tưởng về việc sao cho vẫn giữ
được lợi thế về kinh tế và dễ dàng trong chế tạo đồng thời lại có thể có thể tạo ra sự giải
phóng thuốc ổn định theo thời gian. Một trong những cách tiếp cận vấn đề này là sử dụng hệ
matrix nhiều lớp,mà tại mỗi lớp có nồng độ thuốc khác nhau như trong hình (2).Hiển nhiên
rằng càng hướng về tâm thì nồng độ phải càng cao để bù trừ sự giảm tốc độ giải phóng theo
thời gian.Để làm rõ hơn chung ta cùng xét một tính toán minh họa cho hệ matrix hai lớp,sau
đó sẽ cùng mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp.
Hình (3) : Minh họa hệ matrix hai lớp với nồng độ thuốc ban đầu ở mỗi lớp là khác nhau
2,Ví dụ tính toán cho hệ matrix hai lớp
Trước hết chúng ta cùng quay trở lại với mô hình HIguchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng
nhất,khi đó sự phân bố chất tan tuân theo 3 phương trình sau:
Với M
t

: lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề mặt trong thời gian t.
: tốc độ giải phóng chất tan.
Để tiện dễ dàng hơn trong việc thể hiên mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo thời gian,từ đó
chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô hình cổ điển,chúng ta sử dụng các đại
lượng không thứ nguyên
Đặt: là đại lượng thời gian không thứ nguyên
Khi đó là tốc độ giải phóng không thứ nguyên
(với : bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình)
Từ (4) và (5) ta có :
(6)
Với là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các điều kiện giả định của Higuchi vẫn
còn tồn tại.
Từ phương trình Higuchi đã chứng minh
Từ các mối tương quan trên của mô hình cổ điển chúng ta mở rộng với hệ matrix hai lớp.Trường hợp
được minh họa ở hình (3) là mô hình matrix gồm 2 lớp đối xứng có bề dày lần lượt là và , mỗi nửa chứa
hàm lượng chất tan là A
1
và A
2
tương ứng.
Với điều kiện vật liệu polymer của matrix của mỗi lớp là giống nhau, các thông số và là không đổi trong
suốt quá trình; lượng chất tan ở lớp bên ngoài A
1
ít hơn so với lớp bên trong. Ta có thể chia quá trình giải
phóng thành 4 giai đoạn
Hình 4 : Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ matrix hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và
lớp thứ hai là A
1
,A
2

cùng bề dày tương ứng là 2l
1
và 2l
2.
 Trong khoảng thời gian t < t
1
tương ứng với < , sự hòa tan giải phóng chất tan chỉ xảy ra ở
lớp ngoài với A = A
1
Từ (4) và (5) ta có :
Lấy tích phân với điều kiện = 0 tại t = 0 :
Từ đó ta lập được mối quan hệ giữa hai đại lượng không thứ nguyên lần lượt của tốc độ giải
phóng và thời gian.Tương tự như vậy ta tìm mối liên hệ giữa hai đại lượng này trong các kì
thời gian khác nhau.
 Trong khoảng thời gian t
1
< t < t
2
tương ứng với < < :
Phương trình (9) với A = A
2
, ta có :
Lấy tích phân với điều kiện = tại t = t
1
Ở thời điểm t > t
2
khi đó toàn bộ lượng chất tan còn lại được giải phóng,và hiển nhiên,lúc này
tốc độ giải phóng sẽ là đồng nhất và không phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu.Điều này
đã được tính tính toán một cách cụ thể qua các kết quả trung gian của J. Crank (The
Mathematics of Diffusion, Oxford University Press, London, 1956, p. 45.) . Lúc này tốc

độ giải phóng được cho bởi
Khi mở rộng với 3 lớp và n lớp tiếp tục ta có ta có
 Trong khoảng thời gian tương ứng với
Từ phương trình (9) với A = A
3
, lấy tích phân 2 vế sử dụng điều kiện tại t = t
2
.
Với sự biến đổi tương tự, dễ dàng thu được biểu thức của tốc độ giải phóng không thứ nguyên trong
Như vậy theo cách chứng minh hồi quy ta có thể dễ dàng tính toán và tìm được mối quan hệ giữa thời
gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy trì.
Mở rộng cho trường hợp n lớp :
Ví dụ tính toán
Một vài tính toán dưới đây sẽ cho chúng ta thấy rõ hơn mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng thế
nào tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian trong mô hình với những thiết kế các lớp thuốc có nồng độ
không đồng nhất. Với mỗi chất tan và matrix cụ thể, các đại lượng như D và là cố định ở nhiệt độ xác
định. Bằng việc sử dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ nguyên đã được trình bày ở phần
trước, sự giải phóng chất tan chỉ còn phụ thuộc và 3 thông số:
 Bề dày tương ứng giữa các lớp:
 Tổng lượng chất tan, với
 Sự phân bố của chất tan, biểu thị bằng tỉ lệ .
Phân tích và bình luận
 !"#$
%
&'()
*+,&-./ .0123'45%-%6 5708(9
(&:08;(9 !<= *><,?@()A
B%5%-%6C3-*D*E&%5.6<7,9*+F-G
()08;(9?<=H6&I"


#$
%
 JCB>3C6&I!*!
,7KL((C016:.M((C/+*>NIO*%%,
6.P?E*&8+Q/G(+.9!(R86&I$
%
S
C3'>C((+,9*+B0E3;08 !
<=B()8*-(9G*+RCT%-08()!
<N-6PU&9?RVE!3*T&)3WX<
&'&Y/.B,9*+E6&IC3SCZ7#

Q&--/
*+

,9*+.L3':F(:D<&-8/0C
XSC;390C-Z7

#[5J455JZ7

#%\+&]T
*=%6<C3-!3(9.9JKF9()A08
,9*+R !Z708^<E08G'/%5%_(
+,9*+F-G()(98*!BG-
()8*7&].)%5*+P(B,9*+(
.B%+E(R=-8.BB/G(+.9!(R86&I
$
%
SC3'>C((+,9*+
Hình 4.1 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Q^- !<=R1^G*+<0C
PU&XP L(*T&)B`Q&-0SR_C3[01
23'Z7"

#$
%
B?+aCF-+01.B.[(&98*G
*+()%\C(-6&I0,+%\CK6M&-%-%6B0C5
.)!3-/&'IB.KC&--C<9G*+RC
()B,9*+.<K6?:K6&I-O+C
6&IZ7#

B^- !<=bC(-Tc<RV
-/*L

=C(9Gc
Hình 4.2 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian
Hình 4.3 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian
('-[!36(C%5*><,C( ,&-68*.6
G(<=%\86-/*+&%-4-%608I
&'B6G-%\ <RVC6GDL&-G
D?C6N-6086&I"#$
%
deB?C3R18C(^6&I0C(

%-08.
"#$
%
d)B%5C3/-&<*><,!<=&-8*P&
'!TB()G*+R=f*E08()*+.

(C%5*><,!C!
Hình 4.4 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian
Hình 4.5 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian
A)`:F(:D%50739RC3T,8*&-()
(C[P%gR_&-)[C3GD? N-608

#deB%-
08>30C

?(B;08%5%_(+,9*+.
L3'(CE6&I.6-CeB%-086&G *P:D&8+.

#d
e`?C3R18()*+>3..6<7h(%-08()A

i(&9()&?T8*B%\O**0!?(C[JC0!?=
([B+C.:D8(9G(3f*2%5*+8*0C<B[C3
:!7(9j<83k,9*+Bj<83kC3RC3h*_90C-
%55J[.J(%,'K89,B%5.60?
9268*0C'C0?9RC3268*l&-()8*:D
&'R-<83K6h'+. 7&'6<l)W('
6-/*+TL0868*()<8*B;08G-<
RV%5*+()AB0CT5)>3[01
26&I"#$%U36*><, !
Hình 4.1 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian
m[!3&]B08%55J6(%,&'B;/G(.G
*+f8

B,9+%5.6<728*0C<Q30E3)0C-6.KP
L(*=&8B<Y6,+6(%,-C-C+C(-j<8

3kC3h/B.+-
n
n

,9[+%\U<'&!M:Ko
=CY%,
Kết luận
$6N-6+&'-!3<.*><,&-(&:<=(96 *p+
C((q%5<',9*+F-GBi.,9*+
!*_90C-.-68<?(O-6(&:B)&6%5%_(,9
*+F-GB=>-968*<'&-oC(9*T*6*<;&
45^9,68*]b0C-*_90C-C( ,5i:gp.D-D-
6(%,'KB+C(-I,9*+,F-G.6<Y
*cB3+F-6.6%\C=089J<E.Q30?(O.aEB*T*6*
(&:?8*C-C-C..aE-@F:&%-B[*C(.6?
?.757((C+*T&)A.<I%%,K6?
Tham khảo
"&<<B4B4(BBrr$-(*F&@%(f-%-s3%RFf0f-t-RF
s-&(f-R0Rf-$F(u4WBvrovv
-3BwxByFF<F&F&BABrr&:3*F-&-FR&FF%F%3%F(%tuzF-s
*F&-f--R&R%%-f-.Ff%{&("AF0WWBWeoW
-&K%B{B|.&%%-BHBm%%-BB":F%%-B"Bee4(f-R*&(F&
%R3-s}(@-FR-&-FR@&FF%F*&(Ffw$-&-~FF%F•eBro
`
RFB"BA0B4Bm-%%B~B4F3BAuB€F%%BHABr•`•-&-FR
Rz%-@(FRR&&FF%Fs&-(F.3(&:w$F({3%•B`rero`r
$&%‚BA4BwFF&Bw$Br••*F&f-(F-R%**FR(F(f%•:s-&R
ƒ0{&F%%By-R-FRf-
$&.BwBr•„&FFR(-0<-R&3*&-<F(%$&FR-{&F%%B•:s-&R
„&FBHBeeQF-&Ff0F%ff--sR&&FF%Fs&-(*&(&:%3%F(%…

FzF%-s}FR%%-f-&Fw$-&-~FF%FrBor
„&FBHBeeQF-&Ff3%%-sF&FF%F-s%-‚3R%%-0R&%s&-(
%*F&(&:%3%F(%w$-&-~FF%Fr`Berov
ABQBrW~F-s&FF%F-s(FR(F%s&-(-(F<%F%-R&%
%%*F%-w{&(4`eB•vo•v`
ABQBrWF%(%-s%%FRf-(FRf-…QF-&Ff3%%-sF
&F-s&FF%F-s%-RR&%R%*F&%FR%-R(&F%w{&(4`B`or
yF&B~Br•e{-3(F&RF0F&3%3%F(%s-&-&-FRR&&FF%F$F(u
$-((WBo•
{Bx~B4*RRFB4iBrvWxz%-&FF%F-s%-Fs&-(*-3(F&
(&:wF(<&4Bo•
Lời cảm ơn
†gG(T8Q&ImJxTB0'.-‡@x Jˆ,HACm9;m3V
Q&Jˆ3B%0'.-Q-6LR_B/J6i-ACm9BP[*[-C76
N-6&-<C0

g