ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ






ĐẶNG CAO CƢỜNG






MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH TRONG
MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT










LUẬN VĂN THẠC SĨ

Hà Nội – 2008

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ






ĐẶNG CAO CƢỜNG






MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH TRONG
MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT




Ngành: Công nghệ Thông tin
Chuyên ngành: Khoa học Máy tính
Mã số: 60 48 01


LUẬN VĂN THẠC SĨ




NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC





PGS.TS. Hoàng Xuân Huấn



Hà Nội – 2008
1
MỤC LỤC
MỤC LỤC 1
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT 3
DANH MỤC CÁC BẢNG 4
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ 5
MỞ ĐẦU 7
CHƢƠNG 1 - QUÁ TRÌNH TRAO ĐỔI CHẤT VÀ MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT 10

1.1. Giới thiệu 10
1.2. Quá trình trao đổi chất 11
1.2.1. Sự biến đổi Protein 12
1.2.2. Sự biến đổi Glucide 14
1.2.3. Sự biến đổi Lipid 15
1.2.4. Sự biến đổi của nƣớc và các chất khoáng 16
1.2.5. Chuyển hóa năng lƣợng 16
1.3. Mạng trao đổi chất 18
1.3.1. Giới thiệu vể mạng trao đổi chất 18
1.3.2. Mô hình toán học 19
1.3.3. Trạng thái ổn định 20
1.3.4. Các ràng buộc đối với giá trị dòng 21
CHƢƠNG 2 - CƠ SỞ TOÁN HỌC 22
2.1. Quy hoạch tuyến tính 22
2.2. Quy hoạch bậc hai 23
CHƢƠNG 3 - MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT CỦA E. COLI 26
3.1. Giới thiệu 26
3.2. Phƣơng pháp xây dựng 26
3.2.1. Xác định chức năng 26
2
3.2.2. Cơ sở dữ liệu các phản ứng trao đổi chất 27
3.2.3. Xây dựng mô hình giả lập mạng trao đổi chất 28
3.3. Phân tích mạng trao đổi chất 30
3.3.1. Phân tich cân bằng dòng (Flux balance analysis - FBA) 30
3.3.2. Xây dựng các đƣờng phản ứng trao đổi chất 31
CHƢƠNG 4 - CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT 32
4.1. Các phƣơng pháp phân tích với dạng wild-type (dạng tự nhiên) 32
4.1.1. Phân tích cân bằng dòng (Flux Balance Analysis – FBA) 32
4.1.2. Xác định hàm mục tiêu trong phƣơng pháp FBA 33
4.2. Các phƣơng pháp phân tích với dạng đột biến (bị xoá bỏ gen) 34

4.2.1. Khái quát về xoá bỏ gen (Gene Knockouts hay Mutant) 34
4.2.2. Cực tiểu hoá điều chỉnh trao đổi chất (Minimization Of Metabolic
Adjustment - MOMA) 34
4.2.3. Cực tiểu hoá thay đổi điều hoà (Regulatory On/Off Minimization -
ROOM) 39
CHƢƠNG 5 - BÀI TOÁN CỤ THỂ VÀ PHƢƠNG PHÁP TIẾP CẬN 45
5.1. Phát biểu bài toán 45
5.2. Phƣơng pháp FBA/MOMA cải tiến 49
5.3. Tìm kiếm những cặp gen không giao hoán 49
CHƢƠNG 6 - KẾT QUẢ VÀ ĐÁNH GIÁ 51
6.1. FLUXOR - một hệ thống phần mềm để nghiên cứu các hệ thống sinh học sử
dụng phƣơng pháp FBA/MOMA 51
6.2. Phƣơng pháp FBA cải tiến 52
6.3. Các gen không giao hoán 53
KẾT LUẬN VÀ HƢỚNG PHÁT TRIỂN 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO 57

3
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
FBA
Flux balance analysis
MOMA
Minimization Of Metabolic Adjustment
ROOM
Regulatory On/Off Minimization - ROOM
LP
Linear Programming
QP
Quadratic programming
NP-Hard

None Polynomial – Hard
E. COLI
Escherichia coli
PEP
Phosphoenolpyruvate
PYR
Pyruvate
KKT
Karush-Kuhn-Tucker

4
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Danh sách một số phản ứng trao đổi chất của E. coli 27
Bảng 6.1 Một số chuỗi gen không giao hoán của E. coli. 54
Bảng 6.2 Một số thống kê về các chuỗi gen của mô hình mạng trao đổi chất E.
coli JR904. 54

5
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Mô hình đơn giản của quá trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng và
chất béo [52]. 12
Hình 1.2. Vòng tuần hoàn axít citric, một trong những phần quan trọng của quá
trình trao đổi chất [52]. 13
Hình 1.3. Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52]. 17
Hình 1.4. Minh hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản. 19
Hình 2.1. Minh hoạ lời giải của một bài toán quy hoạch tuyến tính (John Wiley
& Sons, Inc) 23
Hình 2.2. Minh hoạ lời giải của một bài toán quy hoạch bậc hai [53]. 24
Hình 3.1 Minh hoạ một kiểu gen trao đổi chất [50]. 29
Hình 3.2 Minh hoạ một mạng trao đổi chất [50]. 29

Hình 3.3 Minh hoạ ma trận stoichiometry [50]. 30
Hình 4.1 Không gian dòng của một mạng trao đổi chất có thể biểu diễn nhƣ một
hình nón. 32
Hình 4.2 Minh hoạ hàm mục tiêu của một mạng trao đổi chất: Z=B+D+2E 34
Hình 4.3 Mô hình xoá bỏ gen [8] 34
Hình 4.4 Nguyên lý tối ƣu của FBA và MOMA [4]. 35
Hình 4.5 Minh hoạ nghiệm của phƣơng pháp MOMA trên không gian nhiều
chiều 36
Hình 4.6 Một minh hoạ cho các đƣờng phản ứng (pathway) của mạng carbon
trung tâm của E. coli, màu sắc đƣợc sử dụng để phân biệt các pathway khác
nhau [4]. 37
Hình 4.7 Một ví dụ về dự đoán dòng của E. coli đột biến [4] 37
Hình 4.8 Kết quả dự đoán phân phối dòng của MOMA và FBA [4] . 38
Hình 4.9 So sánh FBA, MOMA và ROOM [8]. 42
Hình 4.10 Giản đồ miêu tả mạng trao đổi chất carbon trung tâm của E. coli [8].
43
6
Hình 4.11 Danh sách 50 gen MOMA dự đoán nhầm. 44
Hình 5.1 Một mô hình của cặp gen không hoán vị A và B 46
Hình 5.2 Một biểu đồ thể hiện tính bất đồng bộ của quá trình xoá các cặp gen
[3]. 47
Hình 5.3 Một minh hoạ trƣờng hợp có nhiều nghiệm tối ƣu tự nhiên và ảnh
hƣởng của chúng tới các nghiệm chiếu vuông góc (dạng đột biến) [3]. 48
Hình 6.1 Hệ thống phần mềm FLUXOR sử dụng phƣơng pháp FBA/MOMA. 51
Hình 6.2 So sánh FBA chuẩn và FBA cải tiến 52
Hình 6.3 So sánh FBA chuẩn và FBA cải tiến (phóng to) 53

7
MỞ ĐẦU
Nghiên cứu mạng trao đổi chất đã thu hút nhiều sự quan tâm trong những

năm gần đây [4-10]. Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng các mô
hình toán học của quá trình trao đổi chất trong tế bào.
Ở đây chúng tôi tập trung vào các phƣơng pháp phân tích dòng (flux) sử
dụng mô hình dựa trên các ràng buộc và trạng thái ổn định. Mô hình này sử
dụng các ràng buộc ở nhiều dạng nhƣ ma trận hệ số cân bằng phƣơng trình hoá
học, hệ số cân bằng nhiệt động lực học, công suất dòng, bảo toàn năng lƣợng và
một số ràng buộc khác để hạn chế không gian phân phối dòng có thể của mạng
trao đổi chất.
Dựa trên giả thuyết trong sinh học về các sinh vật không nhân nhƣ
Escherichia coli thƣờng phát triển tối đa trong quá trình tiến hoá, phƣơng pháp
Phân tích cân bằng dòng (Flux Balance Analysis - FBA) dự đoán các phân phối
dòng trao đổi chất ở trạng thái ổn định bằng phƣơng pháp quy hoạch tuyến tính.
Với giả sử hoạt động của mạng đạt trạng thái tối ƣu chúng ta có thể tìm ra một
phân phối dòng tối ƣu của mạng. Ngoài ra hiện có rất nhiều điều kiện tối ƣu
khác có thể đƣợc áp dụng nhƣ tối ƣu sản xuất một hợp chất nhất định, tối ƣu
năng lƣợng sử dụng. Các điều kiện này đều có cùng mục tiêu là để đạt đƣợc ý
nghĩa sinh học khi xác định trạng thái trao đổi chất của cơ thể. FBA là một
phƣơng pháp dựa trên ràng buộc cụ thể đã thành công trong việc dự đoán tốc độ
phát triển, tốc độ hấp thu và bài tiết của tế bào ở dạng nguyên thuỷ. Tuy nhiên
với các dạng đột biến thì phƣơng pháp FBA tỏ ra không hiệu quả và chính xác.
Vì vậy một phƣơng pháp khác đƣợc dùng trong trƣờng hợp này là Tối thiểu hoá
điều chỉnh trao đổi chất (Minimization Of Metabolic Adjustment – MOMA) –
phƣơng pháp này sử dụng quy hoạch bậc hai. Phƣơng pháp MOMA cho thấy ƣu
điểm về tính chính xác so với phƣơng pháp FBA trong dự đoán các trƣờng hợp
đột biến.
Luận văn đƣa ra và kiểm chứng một giả thuyết mới, đó là trƣờng hợp hai
chuỗi gen bị xoá bỏ có thứ tự khác nhau có thể dẫn đến các trạng thái khác nhau
của sinh vật nhƣ tiếp tục tồn tại hoặc bị diệt vong. Giả thuyết của chúng tôi có ý
nghĩa quan trọng trong sinh học vì từ đó giúp chúng ta thay đổi cách nghĩ truyền
thống trong sinh học khi bỏ qua các đặc tính bất đối xứng nảy sinh từ thứ tự của

các đột biến. Để kiểm chứng giả thuyết chúng tôi sử dụng mô hình mạng trao
đổi chất mới nhất JR904 của vi khuẩn Escherichia coli và các phƣơng pháp
FBA, MOMA để tìm kiếm các chuỗi gen có tính không giao hoán nhƣ đã mô tả.
8
Chúng tôi đã tìm ra một số chuỗi gen có tính chất trên chứng tỏ giả thuyết đƣa ra
là có ý nghĩa và cơ sở khoa học.
Ngoài ra trong quá trình sử dụng FBA, chúng tôi phát hiện một nhƣợc điểm
của phƣơng pháp FBA hiện tại là các dòng trao đổi chất có những giá trị quá lớn
(cỡ 10.000) – không mang tính sinh học và có thể dẫn đến các kết quả không
chính xác khi dùng cho MOMA. Vì vậy luận văn đề xuất một cải tiến cho FBA
để tăng cƣờng tính chính xác cũng nhƣ ý nghĩa sinh học của các kết quả dự
đoán. Ƣu điểm của phƣơng pháp đề xuất đƣợc kiểm chứng bằng kết quả thực
nghiệm trên mô hình mạng trao đổi chất mới nhất JR904 của E. coli.
Cuối cùng chúng tôi phát triển một hệ thống phần mềm mã nguồn mở để
phục vụ cho quá trình nghiên cứu này. Hệ thống phân mềm này giúp giải phóng
các nhà sinh học khỏi những tính toán phức tạp để tập trung vào vấn đề thực sự
cần quan tâm, nghiên cứu.
Các kết quả nghiên cứu đƣợc công bố trong hai báo cáo khoa học ở Hội
nghị quốc tế PRICAI 2008 và Hội thảo quốc gia CNTT, Huế 2008 (xem [3],
[1]).
Ngoài phần kết luận, luận văn đƣợc trình bày nhƣ sau :
Chƣơng 1 : Quá trình trao đổi chất và mạng trao đổi chất
Giới thiệu quá trình chuyển hoá chất của sinh vật và mạng trao đổi chất - một
mô hình toán học để nghiên cứu quá trình trao đổi chất.
Chƣơng 2 : Cơ sở toán học
Giới thiệu về quy hoạch tuyến tính và quy hoạch bậc hai, cơ sở toán học chính
cho các phƣơng pháp FBA, MOMA.
Chƣơng 3 : Mạng trao đổi chất của E. coli
Trong chƣơng này , chúng tôi giơ
́

i thiê
̣
u về mạng trao đổi chất của vi khuẩn E.
coli, phƣơng pha
́
p xây dựng mạng từ các dữ liệu thực nghiệm.
Chƣơng 4 : Các phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất
Chƣơng này giới thiệu mô hình toán học của các phƣơng pháp FBA, MOMA,
ROOM.
Chƣơng 5 : Bài toán cụ thể và phƣơng pháp tiếp cận
9
Trong chƣơng này, chúng tôi trình bày cụ thể bài toán, các vấn đề phát sinh
trong quá trình thực hiện cũng nhƣ đề xuất các cải tiến để giải quyết các vấn đề
đó.
Chƣơng 6 : Kết quả và đánh giá
Chƣơng na
̀
y trình bày và đánh giá các kết quả đạt đƣợc.
10
CHƢƠNG 1 - QUÁ TRÌNH TRAO ĐỔI CHẤT VÀ MẠNG
TRAO ĐỔI CHẤT
1.1. Giới thiệu
Mạng sinh học đang thu hút đƣợc nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học
trong và ngoài nƣớc hiện nay [4-10]. Mạng sinh học thể hiện sự điều hoà và
tƣơng tác vật lý giữa các gen và protein, từ đó nó cho phép phân tích hoạt động
của mạng với đầu vào môi trƣờng cho trƣớc. Hiểu một cách đơn giản thì mạng
sinh học bao gồm các bộ phận sinh học kết nối có thứ bậc với nhau, các bộ phận
này gọi là thành phần Cis-Regulatory (CRE) – thành phần điều hoà cùng phía.
Các CRE là thành phần điều khiển logic gắn kết với bộ gen và điều khiển hầu
nhƣ toàn bộ mọi quá trình sinh học chủ yếu qua các protein, cùng với các chất

trao đổi, chúng tạo nên một mạng liên kết phức tạp tự điều khiển để duy trì trạng
thái cân bằng nội môi (homeostasis) của tế bào. Mỗi CRE đƣợc cấu thành từ một
hay nhiều chuỗi DNA motifs (thành phần phiên mã gắn kết vị trí thƣờng nằm ở
phần đầu gen), chúng hoạt động nhƣ một thành phần uỷ nhiệm để nhận các tín
hiệu điều hoà bằng cách gắn kết với các tín hiệu phân tử và thành phần phiên
mã. Mỗi mức hoạt động của motif cùng với sự điều khiển kết hợp tự nhiên giữa
chúng xác định khả năng kích hoạt của một gen. Từ đó chúng ta cần tìm các
motif và các hoạt động cơ bản phụ thuộc ngữ cảnh của chúng để xây dựng mạng
sinh học mức độ gen, từ đó giúp chúng ta hiểu “Bộ gen mã hoá các đặc tính của
cơ thể nhƣ thế nào”.
Ngoài ra, nhƣ chúng ta đã biết, protein còn là sản phẩm của gen và cùng
với hoạt động của các CRE, chúng có trách nhiệm với hầu hết các chức năng
sinh học trong cơ thể sinh vật. Trong đó chức năng đáng kể nhất là sản sinh năng
lƣợng của tế bào, ở đó chúng chuyển các chất từ dạng này sang dạng khác để
sinh ra hoặc hấp thu năng lƣợng. Nghiên cứu các hệ protein và chất trao đổi, làm
rõ các trạng thái tƣơng ứng của chúng cũng nhƣ trạng thái thể hiện của một cơ
thể khi đáp ứng với một tín hiệu của môi trƣờng giúp chúng ta hiểu rõ cơ chế
chủ yếu của sinh học.
Do đó để hiểu rõ cơ chế mã hoá gen cũng nhƣ cơ chế phản ứng với điều
kiện môi trƣờng, chúng ta cần hiểu các đặc tính của quá trình điều hoà gen và
khả năng của hệ protein, hệ trao đổi chất cũng nhƣ mối liên quan phức tạp giữa
chúng để xây dựng đƣợc một nền tảng về các hoạt động của tế bào. Do sự quan
trọng nhƣ vậy, chúng ta cần nghiên cứu thống nhất tập trung với ba mục tiêu: lý
giải quá trình điều hoà gen, phân tích các trạng thái của hệ protein và tìm ra các
11
nguyên lý hoạt động mới của quá trình trao đổi trong các hệ sinh học. Mục tiêu
là làm sáng tỏ các nguyên tắc cơ bản của tế bào hay nói cách khác là ngôn ngữ
của các chức năng sinh học. Luận văn thạc sĩ này tập trung vào một trong ba
mục tiêu trên là mạng trao đổi chất và các phƣơng pháp phân tích chúng.
Nghiên cứu mạng trao đổi chất đã thu hút nhiều sự quan tâm những năm

gần đây. Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng các mô hình toán học
của quá trình trao đổi chất tế bào. Ở đây chúng tôi tập trung vào phân tích dòng
(flux) sử dụng mô hình dựa trên ràng buộc trạng thái ổn định. Trong mô hình
này sử dụng các ràng buộc ma trận hệ số cân bằng, nhiệt động lực học, công suất
dòng, bảo toàn năng lƣợng và các ràng buộc khác để hạn chế không gian phân
phối dòng có thể đạt tới của mạng trao đổi chất. Với giả sử hoạt động tối ƣu của
mạng, rất nhiều điều kiện tối ƣu nhƣ phát triển cực đại, năng lƣợng cực đại đƣợc
áp dụng, với mục tiêu đạt đƣợc ý nghĩa sinh học trạng thái trao đổi chất của cơ
thể. FBA là một phƣơng pháp dựa trên ràng buộc cụ thể đã thành công trong
việc dự đoán tốc độ phát triển, tốc độ hấp thu và bài tiết của sinh vật.
1.2. Quá trình trao đổi chất
Để có thể thu nhận đƣợc các chất dinh dƣỡng có nguồn gốc tự nhiên từ môi
trƣờng bên ngoài, cơ thể phải trải qua một quá trình biến đổi sinh lý - sinh hóa
phức tạp với sự tham gia của nhiều cơ quan chức năng khác nhau và xảy ra theo
một trình tự nhất định đƣợc chia thành các phần tƣơng đối độc lập bao gồm: Sự
tiêu hóa thức ăn, Trao đổi chất, Chuyển hóa năng lƣợng, Trao đổi nhiệt và Bài
tiết, tất cả đều chịu sự điều khiển của hệ thần kinh và các tuyến nội tiết có sự
tham gia của các enzyme sinh học.
Các chất dinh dƣỡng sau khi đƣợc tiêu hóa sẽ đi vào máu trong cơ thể, trải
qua quá trình chuyển hóa phức tạp, tổng hợp nên các cấu trúc của tế bào, cung
cấp năng lƣợng cho tế bào thực hiện hoạt động sống.
Sự trao đổi chất, về bản chất, là một chuỗi các phản ứng sinh hóa phức tạp.
Các phản ứng đó chỉ có thể xảy ra trong những điều kiện nhất định nhƣ nhiệt độ,
thành phần các ion, thành phần các chất khí và độ pH … , đồng thời cũng góp
phần quan trọng vào việc ổn định môi trƣờng bên trong cơ thể. Quá trình trao
đổi chất trong cơ thể chủ yếu diễn ra với các chất đạm, đƣờng và béo. Chúng ta
có thể thấy minh hoạ quá trình trao đổi chất nhƣ hình 1.1.
12

Hình 1.1. Mô hình đơn giản của quá trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng

và chất béo [52].
1.2.1. Sự biến đổi Protein
Protein là một loại hợp chất hữu cơ phức tạp đƣợc cấu tạo từ các acid amin.
chiếm 60-80% trọng lƣợng khô của tổ chức tế bào, thành phần của các enzym
xúc tác sinh học, là thành phần của huyết tƣơng đảm bảo áp suất thẩm thấu,
tham gia vào hệ thống đệm góp phần ổn định nội môi, là các kháng thể, tham gia
chức năng bảo vệ cơ thể…và còn có khả năng cung cấp năng lƣợng cho cơ thể
hoạt động. Khi oxi hóa 1g protide sẽ giải phóng 4,1Kcal năng lƣợng.
13

Hình 1.2. Vòng tuần hoàn axít citric, một trong những phần quan trọng của
quá trình trao đổi chất [52].
Protein chứa trong thực phẩm đƣợc hấp thu và biến đổi đi vào ống tiêu hóa,
phân giải thành các acid amin ở ruột non, hấp thụ qua thành ruột đi vào các mao
mạch và theo máu đến gan. Một phần các acid amin này đƣợc sử dụng để tổng
hợp các prôtêin cấu trúc và các men, phần khác đƣợc máu chuyển đến các tổ
chức để tổng hợp các protein của tổ chức và để dự trữ ở tế bào. Quá trình khử
các acid amin này tạo các amoniac, urê, acid uric và creatinin, gọi là nitơ cặn
trong máu, trung bình là khoảng 23-25mg%. Phần acid amin còn lại có thể đƣợc
chuyển thành glucid, lipid, hoặc oxi hóa để cung cấp năng lƣợng, tạo thành CO2
và nƣớc. Sản phẩm phân hủy cuối cùng của protein sẽ đƣợc thải ra ngoài cùng
với nƣớc tiểu và mồ hôi.
14
Chất protein trong thực phẩm từ nguồn gốc động vật là nguồn cung cấp
những acid amin thiết yếu, những thức ăn từ thực vật thƣờng bị thiếu một số
acid amin thiết yếu, do đó, sự phối hợp các thực phẩm từ nguồn gốc động vật và
thực vật sẽ đảm bảo đáp ứng các nhu cầu về các acid amin thiết yếu cũng nhƣ
các chất dinh dƣỡng khác.
Trong cơ thể, protein thƣờng xuyên đƣợc chuyển hoá. Khi thừa, protein sẽ
chuyển thành glucide hoặc lipid. Khi thiếu prôtêin, sự trao đổi chất sẽ bị rối

loạn, cơ thể chậm phát triển và suy yếu.
Trong hoạt động cơ, vai trò cung cấp năng lƣợng của protein không đáng
kể so với glucide và lipid, chỉ chiếm khoảng 5-7% tổng năng lƣợng tiêu hao và
điều này chỉ xảy ra trong các điều kiện đặc biệt.
Chỉ số biểu hiện mức độ phân hủy protein là hàm lƣợng nitơ trong nƣớc
tiểu và urê trong máu. Đây là những chỉ số để đánh giá mức độ hoạt động mạnh
hay yếu của cơ thể.
1.2.2. Sự biến đổi Glucide
Trong cơ thể, hàm lƣợng glucide không quá 2% trọng lƣợng khô. Phần lớn
glucide đó chứa ở gan và cơ dƣới dạng glycogen là nguồn cung cấp năng lƣợng
chủ yếu. Glucide từ thức ăn khi vào cơ thể đƣợc phân giải thành glucoza hấp thụ
từ ruột vào máu rồi cũng đi đến gan, tổng hợp thành glycogen, là kho dự trữ
glucide quan trọng.
Các chất bột đƣờng là nguồn năng lƣợng glucid sẵn có nhất từ thực phẩm.
Mặc dù nguồn năng lƣợng hàng đầu này có trong các loại thực phẩm, nhƣng cơ
thể lại không thể dự trữ các chất bột đƣờng với lƣợng lớn đƣợc và vì thế các
chất bột đƣờng là một phần quan trọng trong chế độ ăn hàng ngày. Các chất tinh
bột và tất cả các chất đƣờng, đƣợc phân nhỏ thành glucose để tiêu hóa.
Quá trình phân giải glucide để cung cấp năng lƣợng có thể chia thành hai
giai đoạn: sự phân giải yếm khí thành acid lactic, và sự phân giải hiếu khí thành
sản phẩm cuối cùng là CO2 và nƣớc đƣợc đào thải qua thở và ra ngoài theo
nƣớc tiểu, mồ hôi.
15
Nồng độ glucoza bình thƣờng trong máu luôn đƣợc duy trì ổn định ở mức
thông thƣờng 80-120mg%. Nếu nhiều hoặc ít hơn sẽ dẫn đến những rối loạn
bệnh lý.
Dự trữ glucide trong cơ thể đƣợc huy động khi bắt đầu hoạt động làm cho
lƣợng glucoza trong máu tăng lên và sẽ đƣợc duy trì ở mức bình thƣờng khi tiếp
tục vận động trong một thời gian dài. Sau đó dần dần giảm khi hàm lƣợng
glycogen ở cơ và tim giảm. Nếu hàm lƣợng đƣờng trong máu giảm thấp hơn

40mg% thì hoạt động của thần kinh trung ƣơng sẽ bị rối loạn sẽ dẫn đến hiện
tƣợng choáng do hạ đƣờng huyết.
1.2.3. Sự biến đổi Lipid
Lƣợng lipid trong cơ thể chủ yếu chứa trong các mô mỡ khoảng 10-20%
trọng lƣợng cơ thể, có thể thay đổi phụ thuộc vào chế độ ăn, giới tính, tuổi, đặc
điểm cấu trúc thể trạng con ngƣời, mức độ vận động…, là những kho dự trữ
năng lƣợng lớn của cơ thể. Khi oxi hóa 1g lipid sẽ cung cấp 9,3 kcal. Ngoài ra,
nó còn là thành phần cấu tạo quan trọng của nguyên sinh chất, nhân và màng tế
bào.
Thực phẩm có chứa chất béo khi vào cơ thể đƣợc phân hủy thành acid béo
và glycerin ở các tế bào của thành ruột, tại đây các acid béo lại đƣợc tổng hợp
thành lipid đặc trƣng cho từng chủng loại. Từ ruột, mỡ đƣợc hấp thu vào máu rồi
đi đến gan. Từ gan các phân tử lipid và các acid béo tự do đƣợc vận chuyển đến
các tế bào, cơ quan khác nhau để tạo năng lƣợng. Chất béo là nguồn cung cấp
năng lƣợng lớn nhất. Với một trọng lƣợng bằng nhau, chất béo chứa năng lƣợng
nhiều gấp hai lần so với chất bột đƣờng hoặc chất đạm.
Ngoài việc cung cấp năng lƣợng, các chất béo là nguồn duy nhất cung cấp
acid linoleic và acid linolenic (là 2 acid béo thiết yếu mà cơ thể không thể tổng
hợp đƣợc). Acid linoleic hiện diện với lƣợng lớn trong các dầu thực vật nhƣ dầu
mè, dầu bắp, dầu đậu nành. Dầu đậu phộng và bơ đậu phộng cũng chứa một ít
acid linoleic, còn acid alpha linolenic có trong cá, hải sản, đậu nành, rau xanh…
Các chất béo còn giúp vận chuyển các vitamin tan trong chất béo. Những
vitamin tan trong chất béo là các vitamin A, D, E và K. Chất béo cũng bổ sung
thêm hƣơng vị cho thực phẩm và làm tăng cảm giác no vì giữ thực phẩm trong
dạ dày lâu hơn. Nhu cầu chất béo khoảng 1-1,5 g/kg (20-25%).
16
Khi oxi hóa lipid, năng lƣợng đƣợc giải phóng lớn hơn khi oxi hóa glucide,
tuy nhiên lại đòi hỏi tiêu hao oxi nhiều hơn. Vì vậy việc sử dụng lipid để cung
cấp năng lƣợng chỉ phù hợp với điều kiện có thể cung cấp oxi đầy đủ. Việc sử
dụng lipid để cung cấp năng lƣợng phụ thuộc vào mức độ oxi hóa glucide.

Lƣợng acid lactic cao và tốc độ phân hủy glucide mạnh sẽ ức chế việc oxi hóa
các acid béo tự do.
1.2.4. Sự biến đổi của nƣớc và các chất khoáng
Nƣớc là thành phần cấu tạo của tất cả các cơ quan và tế bào của cơ thể.
Nƣớc chiếm 60-70% trong cơ thể. Phần lớn các phản ứng sinh hóa trong quá
trình trao đổi chất đều xảy ra với sự tham gia trực tiếp của nƣớc. Nƣớc còn có ý
nghĩa quan trọng trong điều hòa thân nhiệt qua việc bay hơi và bài tiết mồ hôi.
Phần lớn nƣớc trong thức ăn và nƣớc uống đƣợc hấp thụ qua đƣờng tiêu
hóa vào máu. Gan có thể dự trữ một lƣợng nƣớc nhỏ. Số nƣớc còn lại đƣợc phân
bố trong khoảng gian bào và trong tế bào. Sự phân bố nƣớc giữa khoảng gian
bào và máu do áp suất thẩm thấu của các protein trong huyết tƣơng quyết định.
Muối khoáng (K, Ca, P, Na, Cl…) và các nguyên tố vi lƣợng ( Fe, Cu, Co,
Al… ) ở trong cơ thể dƣới dạng hợp chất hữu cơ, muối hoặc dƣới dạng ion,
quyết định áp suất thẩm thấu của các dịch trong cơ thể, hoạt tính của các men,
mức độ hƣng phấn của tế bào cũng nhƣ quá trình phát sinh điện thế trong các cơ
quan tạng. Ý nghĩa sinh học của các chất khoáng rất đa dạng. Thí dụ, canxi là
thành phần cấu tạo của một số tổ chức nhƣ xƣơng, iod là thành phần cấu tạo của
hocmon tuyến giáp trạng, sắt có trong cấu tạo hemoglobin…
Cơ thể nhận các chất khoáng cần thiết từ thức ăn và nƣớc uống. Chúng
đƣợc hấp thụ vào máu qua thành ruột non và đƣợc đào thải ra ngoài chủ yếu
theo nƣớc tiểu, phân và mồ hôi.
1.2.5. Chuyển hóa năng lƣợng
Chuyển hóa năng lƣợng là sự biến đổi năng lƣợng bên trong cơ thể. Để bù
đắp cho phần năng lƣợng đã tiêu hao, cơ thể phải thƣờng xuyên thu nhận đƣợc
năng lƣợng từ môi trƣờng bên ngoài theo thức ăn dƣới dạng duy nhất là năng
lƣợng hóa học giữ cho các nguyên tử, các nhóm hoá chất có vị trí không gian
nhất định đối với nhau trong một phân tử. Năng lƣợng sẽ đƣợc giải phóng khi có
các phản ứng sinh học diễn ra trong cơ thể .
17
Nhƣ đã nói ở trên, năng lƣợng này từ các nguồn protein, glucide và lipid là

chất thông qua quá trình trao đổi chất cung cấp năng lƣợng cho cơ thể. Giá trị
năng lƣợng của mỗi loại thức ăn phụ thuộc vào hàm lƣợng các chất tạo ra năng
lƣợng trong đó.
Các chất dinh dƣỡng cung cấp từ thực phẩm đƣợc máu hấp thụ và vận
chuyển đến tế bào. Tại đây, các chất này tham gia vào các phản ứng chuyển hoá
phức tạp và hoá năng của các chất đƣợc chuyển thành các hợp chất giàu năng
lƣợng là ATP ( Adenozin triphosphat) . ATP trong quá trình phân giải sẽ cung
cấp năng lƣợng cho mọi hoạt động của cơ thể. Lƣợng ATP luôn đƣợc tái tổng
hợp tuỳ theo mức độ tiêu hao. Các chất creatin photphat (CP), glucoza và
glycogen có thể phân giải để tạo năng lƣợng cho quá trình tái tổng hợp ATP
trong điều kiện yếm khí. Quá trình tái tạo năng lƣợng còn có thể là sự oxi hoá
các chất glucoza, glycogen, acid béo tự do, glycerol và những sản phẩm không
chứa nitơ của acid amin trong điều kiện hiếu khí.

Hình 1.3. Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52].
18
Một câu hỏi đƣợc đặt ra là vấn đề tiêu hao năng lƣợng là do đâu? Đó chính
là sự chuyển hoá cơ sở và tiêu hao năng lƣợng bổ sung.
Chuyển hoá cơ sở là mức chuyển hoá năng lƣợng của cơ thể trong điều
kiên cơ sở, bao gồm việc sử dụng năng lƣợng cần thiết cho sự sống của tế bào ở
mức các quá trình oxi hoá đảm bảo trƣơng lực cơ và hoạt động của các hệ thống
(hô hấp, tim-mạch, gan, thận, não) ở mức tối thiểu, còn tiêu hao năng lƣợng bổ
sung là số năng lƣợng cơ thể phải sử dụng thêm (so với mức cơ sở) để hoàn
thành bất kì một hoạt động sống nào nhƣ tiêu hoá thức ăn, duy trì tƣ thế và điều
nhiệt, vận động cơ bắp.
Tất cả các hoạt động chức năng của cơ thể trong quá trình trao đổi chất và
chuyển hoá năng lƣợng bao giờ cũng sinh ra nhiệt. Nhiệt đó có thể tích lại trong
cơ thể hoặc tỏa ra môi trƣờng xung quanh, tạo nên thân nhiệt của cơ thể và thân
nhiệt có thể duy trì đƣợc ở múc ổn định là nhờ sự cân bằng của 2 quá trình
ngƣợc chiều nhau: sinh nhiệt và thải nhiệt.

1.3. Mạng trao đổi chất
1.3.1. Giới thiệu vể mạng trao đổi chất
Chúng ta thƣờng muốn có cái nhìn tƣơng đối chính xác về mạng trao đổi
chất để có thể hiểu rõ hơn quá trình trao đổi chất. Tuy nhiên mạng trao đổi chất
tự nhiên có tính động, các phản ứng theo các chiều luôn xảy ra và xảy ra với tốc
độ rất nhanh gây khó khăn cho việc nghiên cứu một cách chính xác. Do đó
chúng ta tiếp cận bằng cách nghiên cứu topo của mạng trao đổi chất và từ đó có
thể xây dựng các mô hình dựa trên các tính chất bất biến của mạng trao đổi chất.
Hình 1.4 minh hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản nhƣ là một đồ thị có hƣớng.
Trong đó các đỉnh (ký hiệu A, B, C) là nồng độ chất nền (substrate) hay chất
trao đổi (metabolite), các cạnh (ký hiệu v
1
, v
2
, v
3
) (flux) là các dòng trao đổi từ
chất này sang chất khác với xúc tác của các enzyme.

19

Hình 1.4. Minh hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản.
1.3.2. Mô hình toán học
Giả sử x là một đỉnh, tại x có các phƣơng trình vi phân tƣơng ứng thể hiện
sự biến thiên nồng độ chất tại đỉnh đó theo thời gian:

dx/dt = S.v (1.1)

trong đó S là ma trận Stoichiometry thể hiện hệ số cân bằng cho các
phƣơng trình trao đổi chất và v là vector dòng tƣơng ứng của mạng.

Với mô hình mạng trao đổi chất nhƣ hình 1.4 ta có các phƣơng trình vi
phân tại mỗi đỉnh (chất nền) A, B, C tƣơng ứng nhƣ sau:

3432
241
1321
bvvv
dt
dC
bvv
dt
dB
bvvv
dt
dA



(1.2)

Kết hợp các phƣơng trình vi phân trên ta có hệ phƣơng trình biểu diễn nhƣ
dƣới đây:
20
























































3
2
1
4
3
2
1
1001110
0101001
0010111
b
b
b

v
v
v
v
dt
dC
dt
dB
dt
dA
(1.3)
1.3.3. Trạng thái ổn định
Để xác định giá trị các thành phần của vector v bằng thực nghiệm là rất khó
khăn. Vì vậy ta có thể giả sử một trạng thái ổn định (steady state) của mạng.
Trạng thái ổn định là trạng thái mà ở đó các phản ứng ổn định, khối lƣợng các
chất tham gia các phản ứng là ổn định, không thay đổi. Do các phản ứng xảy ra
trong thời gian ngắn hơn nhiều so với thời gian điều hoà nên giả sử này là hoàn
toàn có thể chấp nhận. Từ giả sử về trạng thái ổn định ta sẽ có:

dx/dt = 0 (1.4)

Kết hợp với (1.1) ở trên ta có hệ phƣơng trình vi phân dạng:

0 = S.v (1.5)

Hệ phƣơng trình (1.3) có thể viết lại nhƣ sau:




















































3
2
1
4
3
2
1
1001110
0101001
0010111
0
0
0
b

b
b
v
v
v
v
(1.6)
Khi ta kết hợp với các điều kiện ràng buộc của các giá trị dòng ta có hệ
phƣơng trình tuyến tính biểu diễn cho một mạng trao đổi chất nhƣ sau:

21
0
low high
Sv
v v v








  
(1.7)
1.3.4. Các ràng buộc đối với giá trị dòng
Ràng buộc với các dòng bên trong:
i 0,
i
v


Ràng buộc với các dòng bên ngoài:
Dòng đi vào 
i 0,
j
b
i 0,
j
b

Dòng đi ra 
i 0,
j
b

Dòng đi vào và ra  không xác định ràng buộc
Nói cách khác các dòng đi vào mạng là xác định âm còn các dòng đi ra
khỏi mạng sẽ là xác định dƣơng. Ngoài ra còn có các ràng buộc chi tiết hơn dựa
vào thực nghiệm.
Nghiệm của hệ phƣơng trình tuyến tính (1.7) trên sẽ cho ta tất các giá trị
dòng của mạng trao đổi chất, từ đó giúp chúng ta có các tính toán để đạt đƣợc
các kết quả mong muốn.
22
CHƢƠNG 2 - CƠ SỞ TOÁN HỌC
2.1. Quy hoạch tuyến tính
Quy hoạch tuyến tính (Linear Programming - LP) là một lĩnh vực quan
trọng của nghiên cứu tối ƣu vì một số lý do. Rất nhiều bài toán thực tế trong
nghiên cứu vận trù học có thể phát biểu nhƣ bài toán quy hoạch tuyến tính. Các
trƣờng hợp đặc biệt của quy hoạch tuyến tính, nhƣ lƣu lƣợng mạng có thể đƣợc
xem nhƣ đủ quan trọng để nghiên cứu và tìm ra các giải thuật. Có nhiều giải

thuật đã đƣợc tìm ra để giải bài toán này. Trong lịch sử, nhiều ý tƣởng từ quy
hoạch tuyến tính đã làm nảy sinh các khái niệm của lý thuyết tối ƣu nhƣ tính đối
ngẫu, phân rã và đặc biệt là tính lồi. Tƣơng tự, quy hoạch tuyến tính cũng đƣợc
ứng dụng rộng rãi trong kinh tế vi mô và quản trị kinh doanh và bây giờ là trong
tin sinh học.
Dạng chuẩn là dạng thông thƣờng và trực quan nhất. Nó bao gồm 3 phần
sau:
 Một hàm tuyến tính cần cực đại
Ví dụ
2211
xcxc 

 Các điều kiện ràng buộc
Ví dụ
1212111
bxaxa 

2222121
bxaxa 

3232131
bxaxa 

 Các biến là không âm
Ví dụ
0
1
x

0

2
x

23

Hình 2.1. Minh hoạ lời giải của một bài toán quy hoạch tuyến tính (John
Wiley & Sons, Inc)
Bài toán thƣờng đƣợc phát biểu dƣới dạng ma trận:
Cực đại
xc
T

Với điều kiện
0 ,  xbAx

Các bài toán dạng khác nhƣ là bài toán cực tiểu, bài toán với ràng buộc ở
dạng khác hay với biến âm đều có thể chuyển về dạng chuẩn.
Các giải thuật đơn hình đƣợc phát triển đầu tiên và đƣợc áp dụng trong
thực tế tuy nhiên giải thuật này không đảm bảo thời gian chạy luôn là đa thức.
Với giải thuật của N. Karmarkar [14] thời gian chạy trong trƣờng hợp xấu nhất
luôn là đa thức.
2.2. Quy hoạch bậc hai
Quy hoạch bậc hai (Quadratic programming - QP) là một dạng đặc biệt của
bài toán tối ƣu toán học. Bài toán quy hoạch bậc hai có thể đƣợc phát biểu nhƣ
sau:
Giả sử x thuộc không gian R
n
. Ma trận đối xứng Q có kích thƣớc n×n, và c
là một vector kích thƣớc n×1.
Cực tiểu hoá (theo x)

xcQxf 'x'
2
1
(x) 