BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO





BỘ Y TẾ



TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI




TRẦN NGỌC MINH





NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI HỌC
U ĐẶC GIẢ NHÚ CỦA TỤY



Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh

Mã số : 60.72.01






LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học:

TS. NGUYỄN VĂN HƯNG








Hà Nội - 2009


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng bản thân tôi.
Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong bản luận văn này là trung thực và
chưa từng ñược ai công bố trong bất kì công trình, tài liệu nào khác.
Tác giả luận văn




Trần Ngọc Minh
MỤC LỤC

Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1: TỔNG QUAN
3
1.1. Giải phẫu, mô học, sinh lý tuyến tụy 3
1.1.1. Giải phẫu tuyến tụy 3
1.1.2. Mô học tuyến tụy 4
1.1.3. Sinh lý của tụy. 7
1.2. Bào thai học của tụy 8
1.3. Tạo mô học UĐGN của tụy 10
1.4. Tần suất của UĐGN 13
1.4.1. Trên thế giới 13
1.4.2. Tại Việt Nam 14
1.5. Phân loại mô học 14
1.5.1. Trích dẫn phân loại mô bệnh học của u biểu mô tụy ngoại tiết
theo WHO năm 1996
15
1.5.2. Trích dẫn phân loại mô bệnh học của u biểu mô tụy ngoại tiết
theo WHO năm 2000
16
1.6. Hình thái học. 17
1.6.1. Đặc điểm về đại thể. 17
1.6.2. Đặc điểm về vi thể. 18
1.6.3. Tiêu chuẩn ác tính. 19

1.6.4. Di truyền học. 19
1.6.5. Tiên lượng và các yếu tố dự đoán 20
1.7. Một số dấu ấn hóa mô miễn dịch của u đặc giả nhú
20
1.7.1. Nguyên lý cơ bản của hóa mô miễn dịch. 20
1.7.2. Một số dấu ấn hóa mô miễn dịch thường dùng của UĐGN. 20
1.8. Phân loại giai đoạn theo TNM của u tụy ngoại tiết 21
1.8.1. Phân loại theo TNM 21
1.8.2. Phân nhóm giai đoạn của u tụy ngoại tiết 22
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
24
2.1. Đối tượng nghiên cứu. 24

2.2. Phương pháp nghiên cứu. 24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. 24
2.2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn. 24
2.2.3. Tiêu chuẩn loại trừ. 24
2.2.4. Kỹ thuật vi thể. 25
2.3. Địa điểm thực hiện. 26
2.4. Các tiêu chí nghiên cứu. 26
2.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán UĐGN của tụy 27
2.6. Phương pháp phân tích và xử lí số liệu 28
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
29
3.1. Đặc điểm chung 29
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính 29
3.2. Đặc điểm hình thái học 30
3.2.1.
Đặc điểm đại thể 30
3.2.1.1. Phân bố theo vị trí của u 30

3.2.1.2 Phân bố theo số lượng u 31
3.2.1.3. Phân bố theo kích thước của u
31
3.2.1.4. Phân bố theo màu sắc mô u 33
3.2.1.5. Phân bố theo mật độ và cấu trúc u 34
3.2.1.6. Phân bố theo giới hạn về đại thể của u 34
3.2.2. Đặc điểm vi thể 36
3.2.2.1. Đặc điểm cấu trúc mô u 36
3.2.2.2. Đặc điểm giới hạn mô u về vi thể 36
3.2.2.3. Đặc điểm bào tương của tế bào u 39
3.2.2.4. Đặc điểm nhân tế bào u 40
3.2.2.5. Đặc điểm về tỷ lệ nhân/bào tương 40
3.2.2.6. Đặc điểm thành phần mô đệm u 43
3.2.2.7. Tình trạng xâm nhập – di căn của u 45
3.2.2.8. Đặc điểm về độ mô học của u
45
3.3. Một số dấu ấn HMMD 47
3.4. Mối liên quan giữa đại thể và vi thể 49
3.4.1. Mối liên quan giữa kích thước với tình trạng xâm nhập- di căn 49
3.4.2. Mối liên quan giữa vị trí của u với cấu trúc mô u 50
3.4.3. Mối liên quan giữa vị trí u với xâm nhập - di căn 51
3.4.4. Mối liên quan giữa kích thước u với cấu trúc mô u 52
3.4.5. Mối liên quan giữa kích thước u với độ mô học 53
3.4.6. Mối liên quan giữa mật độ u với cấu trúc mô học 54
3.4.7. Mối liên quan giữa mật độ u với độ mô học 55
3.4.8. Mối liên quan giữa mật độ u với xâm nhập- di căn 56
3.4.9. Mối liên quan giữa giới hạn u trên vi thể với độ mô học 57
3.4.10. Mối liên quan giữa giới hạn u về vi thể với xâm nhập di căn
57
Chương 4 : BÀN LUẬN

58
4.1. Sự phân bố về tuổi và giới trong UĐGN của tụy. 58
4.2. Đặc điểm đại thể 59
4.3. Đặc điểm vi thể 64
4.4. Đặc điểm HMMD 68
4.5. Mối liên quan giữa đại thể và vi thể. 70
KẾT LUẬN
76
Phụ lục
Tài liệu tham khảo
Lịch làm việc cụ thể
Phiếu xét nghiệm GPB






































CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ATT Anpha-1-Antitrypsin
AFP Anphal - Fetoprotein
ABC Avidin- Biotin Complex
BN Bệnh nhân
BV Bệnh viện
CMHT Chảy máu hoại tử
CGA Chromogranin
CK Cytokeratin
GPB Giải phẫu bệnh
H&E Hematoxylin và Eosin

HVQH Hiển vi quang học
HMMD Hóa mô miễn dịch
CEA Kháng nguyên ung thư biểu mô bào thai
(Carcinoembryonic antigen)
MBH Mô bệnh học
NSE Neuro-Specific-Enlonase
PAS Periodic Acid Schiff
SYN Synaptophisin
WHO Tổ chức y tế thế giới
TNM Tumour, Node, Metastasis (U, Hạch và di căn)
TH Tyrosine hydroxylase
UĐGN U ñặc giả nhú
MAEC Ung thư biểu mô hỗn hợp túi tuyến nội tiết
(Mixed acinar endocrine carcinoma)
VMT Vimentin
XN-DC Xâm nhập – di căn

DANH SÁCH CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ NGHIÊN CỨU

Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Biểu đồ 3.1 Phân bố giới của bệnh nhân theo nhóm tuổi
Bảng 3.2. Vị trí của u
Bảng 3.3. Số lượng u
Bảng 3.4. Kích thước của u
Biểu đồ 2: Phân bố theo màu sắc mô u
Bảng 3.5. Mật độ u
Bảng 3.6. Đặc tính của u
Bảng 3.7. Phân bố theo giới hạn của u về đại thể.
Bảng 3.8. Cấu trúc mô u
Bảng 3.9. Gi

ới hạn mô u về vi thể
Bảng 3.10. Đặc điểm bào tương của tế bào u
Bảng 3.11. Đặc điểm nhân tế bào u
Bảng 3.12. Đặc điểm tỷ lệ nhân/bào tương
Bảng 3.13. Thành phần mô đệm
Bảng 3.14. Tình trạng xâm nhập – di căn.
Bảng 3.15. Độ mô học (ĐMH)
Bảng 3.16. Liên quan giữa kích thước và xâm nhập – di căn
Bảng 3.17. Liên quan giữa vị trí với cấu trúc u
Bảng 3.18. Liên quan giữa vị trí u với xâm nhập – di căn
Bảng 3.19. Liên quan giữa kích thước và cấu trúc u
Bảng 3.20. Liên quan giữa kích thước u với độ mô học
Bảng 3.21. Liên quan giữa mật độ u với cấu trúc mô học
Bảng 3.22. Liên quan giữa mật độ u với độ mô học
Bảng 3.23. Liên quan giữa mật độ u với vâm nhập – di căn
Bảng 3.24. Liên quan giữa giới hạn u trên vi thể với độ mô học
Bảng 3.25. Liên quan giữa giới hạn u về vi thể với xâm nhập – di căn
Bảng 3.26. Đặc điểm HMMD



1


ĐẶT VẤN ĐỀ

U ñặc giả nhú (UĐGN) của tụy là loại u hiếm gặp và cho ñến nay vẫn
chưa sáng tỏ về tạo mô học. Năm 1927, lần ñầu tiên Gruber Frantz ñã phát
hiện ra trường hợp UĐGN ở phụ nữ trẻ 19 tuổi và năm 1959 tác giả ñã mô tả
chi tiết về bệnh học của tổn thương này [17],[25],[84],[42].

Sau ñó, UĐGN của tụy cũng ñược một số tác giả khác ñề cập với nhiều
tên gọi khác nhau như u Gruber Frantz; u nhú và ñặc; u nang nhú; u ñặc tạo
nang; u biểu mô nhú, nang và ñặc; u nhú lành tính hoặc ác tính của tụy; u biểu
mô nhú của tụy và ung thư biểu mô tuyến của tụy, thậm chí người ta còn xếp
nó vào nhóm các u nội tiết của tụy nội tiết (dẫn theo [43],[52],[84],[42]).
Để thống nhất tên gọi, vào năm 1996, Tổ chức y tế thế giới (WHO)
[43] ñã ñưa ra thuật ngữ “U ñặc giả nhú” với hàm ý mô u có hai loại cấu trúc
mô học rõ ràng, gồm cấu trúc ñặc và giả nhú. Tiếp ñó vào năm 2000, WHO
ñã cập nhật khá hoàn chỉnh ñặc ñiểm bệnh học của bệnh và xếp chúng vào
nhóm u tụy ngoại tiết có ñộ ác tính trung gian với ñịnh nghĩa “U ñặc giả nhú
của tụy thường là lành tính, hay gặp ở phụ nữ trẻ, gồm các tế bào ñồng nhất
tạo thành cấu trúc ñặc và giả nhú, thường có ổ chảy máu tạo nang và bộc lộ
các dấu ấn miễn dịch khác nhau như dấu ấn biểu mô, dấu ấn trung mô và dấu
ấn nội tiết ”[34],[8],[9],[42].
UĐGN chỉ chiếm khoảng 1- 2% các u không nội tiết của tụy
[63],[68],[94]. Tuy nhiên trong những năm gần ñây, UĐGN của tụy ngày
càng ñược phát hiện nhiều hơn do người ta hiểu rõ hơn về bệnh cũng như
ngày càng có nhiều kỹ thuật hiện ñại thăm dò phát hiện bệnh [4],[41],[75].
Về tiên lượng, UĐGN có tiên lượng khả quan với 95% bệnh nhân ñược
chữa khỏi sau phẫu thuật cắt bỏ u hoàn toàn, trong khi các u ác tính khác của
tụy lại có tiên lượng xấu chỉ với tỉ lệ 1 - 7% sống 5 năm sau phẫu thuật
[4],[5].


2


Ở Việt Nam, u tụy nói chung và u tụy ngoại tiết nói riêng vẫn ít ñược
các tác giả nghiên cứu, ñặc biệt là về lĩnh vực mô bệnh học mới chỉ có nghiên
cứu riêng lẻ của các tác giả Hứa Chí Minh, Lê Văn Xuân và Nguyễn Văn

Thành công bố nhân một trường hợp UĐGN ñăng trên tạp chí Y học Thành
phố Hồ Chí Minh, tập 6 số 3 trang 49 – 51 năm 2002 [3].
Để ñánh giá một cách hệ thống về hình thái học của tổn thương nhằm
phân biệt với một số u khác của tụy, ñồng thời cũng phần nào giúp các nhà
phẫu thuật ngoại khoa có thể nhận ñịnh sơ bộ về hình ảnh ñại thể tổn thương
trong khi phẫu thuật ñể lựa chọn phương pháp ñiều trị tối ưu nhất cho người
bệnh, chúng tôi tiến hành nghiên cứu ñề tài “Nghiên cứu ñặc ñiểm hình thái
học u ñặc giả nhú của tụy” với mục tiêu:
- Mô tả ñặc ñiểm ñại thể và vi thể u tụy típ ñặc giả nhú theo phân loại của
WHO năm 2000.
- Xác ñịnh mối liên quan giữa ñại thể và vi thể của tổn thương.
















3



Chương 1.
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu, mô học, sinh lý tuyến tuỵ.
1.1.1. Giải phẫu tuyến tụy [2].




Hình 1 : Hình ảnh giải phẫu của tụy
- Tụy có hình búa thon dài, nằm ở vùng thượng vị và hạ sườn trái, trong
khoang sau phúc mạc, ngang mức ñốt sống lưng I và II. Ở người lớn, tụy
nặng 70-90g, dài 12-15 cm, dày 2-3 cm, tụy ñược chia thành 4 phần : Đầu, cổ,
thân và ñuôi tụy.
+ Đầu tụy: nằm trong khung tá tràng, gồm hai mặt trước và sau. Mặt trước
ñược che phủ bởi môn vị ở phía trên và ñại tràng ngang ở phía dưới. Mặt sau
ñầu tụy liên quan với tĩnh mạch chủ dưới, tĩnh mạch thận phải và ñộng mạch
chủ. Mặt sau ñầu tụy có một rãnh lõm ñể ñoạn dưới ống mật chủ nằm gọn
trong ñó.
Động mạch mạc treo
tràng trên
Tá tràng
Tĩnh mạch
mạc treo tràng
trên
Bóng Vater
Ống mật chủ Ống tụy chính


4



+ Cổ tụy : nằm trước ñốt sống thắt lưng thứ nhất, dài 1,5- 2cm, mặt sau là tĩnh
mạch cửa ñược tạo nên bởi sự hợp lưu tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh
mạch lách.
+ Thân tụy : nằm vắt chéo hướng sang trái, ngang mức ñốt sống lưng I. Mặt
trước thân tụy tiếp xúc với lá sau của hậu cung mạc nối. Mặt sau thân tụy là
ñộng mạch mạc treo tràng trên, tĩnh mạch lách, ñộng mạch chủ và tĩnh mạch
thận trái
+ Đuôi tụy : là phần di ñộng duy nhất của tụy, hướng tới cuống lách.
Ống tụy chính (ống Wirsung) : bắt ñầu từ ñuôi tụy chạy dọc theo tuyến
tụy, trên ñường ñi nó nhận tất cả các ống nhánh từ mọi phía ñổ về, cùng với
ñoạn cuối ống mật chủ ñổ vào tá tràng ở bóng Vater.
Ống tụy phụ (ống Santorinin) ñược coi là một nhánh của ống tụy chính,
một ñầu tách ra từ ống tụy chính và ñầu kia ñổ vào tá tràng ở núm tá bé.
1.1.2. Mô học tuyến tụy [1].
Tuyến tụy là một tuyến lớn nhất phụ thuộc ruột non. Đầu tuyến tụy
dính vào ñoạn giữa tá tràng.
Tụy gồm có: phần ngoại tiết, mỗi ngày chế tiết khoảng 100-200ml dịch
tiêu hóa và phần nội tiết, ñóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự
chuyển hóa chất hydrat carbon của cơ thể. Hai chức năng của tụy nội tiết và
ngoại tiết ñược thực hiện bởi hai nhóm tế bào khác nhau về cấu tạo và chức
năng nhưng có chung nguồn gốc là nội bì. Phần ngoại tiết là loại tuyến nang
(túi) chia nhánh (kiểu chùm nho), nằm trong các tiểu thùy. Nhiều ống bài xuất
lớn hơn nằm trong vách gian tiểu thùy. Các ống bài xuất gian tiểu thùy ñổ vào
ống bài xuất cái: Ống Santorini và ống Wirsung. Phần nội tiết gọi là tụy nội
tiết ñược ñại diện bởi những khối nhỏ tế bào gọi là tiểu ñảo Langerhans cũng
nằm trong tiểu thùy, rải rác giữa ñám nang tuyến.
1.1.2.1. Tụy ngoại tiết
Gồm những nang tuyến và ống bài xuất



5


• Những nang tuyến.
Những nang tuyến chế tiết các sản phẩm ñể bài xuất ra ngoài. Những
nang này có hình cầu hay hình ống ngắn. Thành của nang tuyến ñược lợp bởi
hai loại tế bào. Lòng của nang tuyến thay ñổi tùy thuộc vào ñiều kiện hoạt
ñộng chức năng của tuyến: lòng nang tuyến hẹp khi nang tuyến ở giai ñoạn
nghỉ, lòng nang tuyến rộng khi hoạt ñộng bài tiết tích cực.
- Những tế bào tuyến (tế bào chế tiết). Gồm một hàng tế bào hình tháp
nằm trên màng ñáy. Nhân tế bào hình cầu nằm gần cực ñáy hơn cực ngọn.
Vùng cực ngọn tế bào chứa ñầy những hạt hay những giọt chất chế tiết. Ở
những tiêu bản nhuộm bằng xanh methylen, bào tương vùng ñáy tế bào ñược
nhuộm ñậm và có sự tập chung nhiều Ribonucleoprotein. Bộ Golgi nằm ở
vùng trên gần nhân và có sự thay ñổi không chỉ về kích thước mà cả về vị trí
trong các ñiều kiện sinh lý khác nhau. Những hạt hay giọt chất sinh men có
nguồn gốc từ vùng bộ Golgi. Những hạt nói trên trở nên rất nhiều ở những
ñộng vật bị nhịn ñói và ngay sau một bữa ăn thịnh soạn hay sau khi tiêm
pilocarpin. Sau khi những hạt sinh enzym ñã bài xuất ra khỏi tế bào, bộ Golgi
phát triển lên và những giọt chế tiết mới ñược hình thành.
Dưới kính hiển vi ñiện tử, người ta thấy nửa ñáy tế bào có nhiều ống
xếp song song lưới nội bào có hạt. Trong nền bào tương có nhiều ribosom tự
do, những ti thể dài có nhiều mào và có nhiều hạt ñậm trong nền. Ở trên mặt
tự do, thường có những vi nhung mao ngắn, thấp có hướng khác nhau.
- Những tế bào trung tâm nang tuyến : các tế bào trung tâm nang tuyến
không xếp thành lớp liên tục. Những tế bào này có dạng dẹt, hình sao hay
hình thoi, bào tương sáng màu, nhân nhuộm màu base rất ñậm. Những tế bào
này nằm trên cực ngọn các tế bào nang. Trong tiêu bản nhuộm Hematoxilin -
Eosin (H&E) thông thường chỉ nhìn rõ nhân tế bào.





6


• Những ống bài xuất
- Ống trung gian : là những ống nhỏ, ngắn và vách ñược lợp bởi biểu
mô hình khối vuông. Ống trung gian tiếp với một hay nhiều nang tuyến. Tế
bào trung tâm nang tuyến chính là những tế bào lợp vách ống trung gian phần
nằm trong nang tuyến.
- Ống bài xuất trong tiểu thùy: nối tiếp với ống trung gian, lòng ống
ñều ñặn, thành ống ñược lợp bởi biểu mô hình khối vuông hay hình trụ. Lớp
biểu mô lợp thành ống có tính chất chế tiết rõ rệt.
- Ống bài xuất gian tiểu thùy: cỡ nhỏ, lòng rộng, vách lợp bởi biểu mô
hình khối vuông hay trụ, chung quanh là màng ñáy, phía ngoài màng ñáy là
mô liên kết tạo thành một vỏ xơ dày.
- Ống bài xuất lớn và những ống cái: lòng ống rộng, vách lợp bởi biểu
mô trụ ñơn, giống biểu mô ruột non (có tế bào mâm khía và tế bào hình ñài
tiết nhầy). Xung quanh biểu mô lợp có màng ñáy bọc. Ngoài màng ñáy là vỏ
xơ chun bọc, trong có những sợi cơ trơn có hướng vòng.
1.1.2.2. Tụy nội tiết ( tiểu ñảo Langerhans)
Xen vào giữa các nang tuyến tụy ngoại tiết người ta có thể gặp những
ñám nhỏ gồm những tế bào nội tiết và rất nhiều mao mạch tạo thành những
tiểu ñảo Langerhans. Mỗi tiểu ñảo là một khối có ñường kính 100-300
micromet ñược tạo thành bởi những ñáy tế bào tuyến nối với nhau thành lưới
tế bào xen kẽ với lưới mao mạch kiểu xoang.
Ở tụy người trưởng thành, có khoảng từ 1 triệu ñến 2 triệu tiểu ñảo,
chiếm khoảng 1,5% thể tích tuyến tụy. Ở ñuôi tụy, số tiểu ñảo nhiều hơn ở

thân hoặc ở ñầu tụy. Loại tiểu ñảo có những dây tế bào chạy quanh co chiếm
chủ yếu ở ñầu tụy; loại tiểu ñảo hình tròn hoặc hình trứng chiếm chủ yếu ở
thân và ñuôi tụy.
Các tiểu ñảo có thể ñược ñịnh ranh giới bởi một lớp mỏng sợi võng bao
quanh mô tuyến, nhưng có rất ít sợi võng có mặt bên trong tiểu ñảo.


7


Bằng các phương pháp hóa mô và hiển vi ñiện tử, người ta phân biệt
ñược trong dãy tế bào có bốn loại tế bào chứa hạt trong bào tương : tế bào A
mang hạt alfa, tế bào B mang hạt beta, tế bào D mang hạt delta và tế bào PP là
tế bào tạo pancreatic polypeptid.
1.1.3. Sinh lý của tụy [1],[33].
1.1.3.1. Chức năng tụy ngoại tiết.
Tụy ngoại tiết chế tiết ra dịch tụy, một chất lỏng kiềm tính, gồm các
loại muối Canxi, Natri và các enzym : protease, amylase, và lipase, những
enzym tiêu hóa ba loại chất dinh dưỡng : protein, carbohydrate và lipid.
Những enzym tiêu protein tạo thành 70% enzym trong dịch tụy (kể cả trypsin,
chymotrypsin và elastase). Enzym amylase của tụy thủy phân tinh bột và
glycogen thành dissacharid. Enzym lipase của tụy làm các triglycerid chuyển
thành những acid béo và glycerol.
Amylase và lipase ñược tụy chế tiết dưới dạng hoạt ñộng còn những
enzym tiêu protein ñược chế tiết dưới dạng những tiền chất chưa có khả năng
hoạt ñộng. Do ñó, trong ruột non, enterokinase của niêm mạc ruột chuyển
chất trypsinogen thành trypsin là enzym có khả năng hoạt ñộng. Đồng thời,
chất trypsin ñến lượt mình có khả năng hoạt hóa tất cả những tiền enzym tiêu
protein khác.
Các enzym của tụy khi vẫn còn ở trong tế bào của nang ñều ñược bao

bởi một màng, nghĩa là chúng vẫn ở dạng tiền enzym không hoạt ñộng, do ñó
không gây tổn thương cho tụy. Nhưng trong ñiều kiện bệnh lý, các tiền enzym
có thể chuyển thành enzym hoạt ñộng. Các enzym này có khả năng tiêu hủy
ngay chính bản thân tuyến tụy.
1.1.3.2. Chức năng tụy nội tiết.
Sản phẩm chính của tụy nội tiết là insulin, một polypeptid gồm 51 acid
amin. Insulin là loại hormon rất quan trọng, có tác ñộng trực tiếp hoặc gián
tiếp ñến chức năng của hầu hết các cơ quan. Làm giảm ñường huyết, một


8


trong những tác ñộng chung nhất là ảnh hưởng ñến sự vận chuyển glucose
qua màng của nhiều loại tế bào, ñặc biệt là tế bào cơ, tế bào gan, tế bào mỡ.
Khi insulin liên kết với màng bào tương của tế bào, sẽ làm tăng khả
năng xâm nhập của glucose vào bào tương của tế bào. Hiện tượng glucose dễ
dàng vào trong tế bào một mặt làm tăng nguồn năng lượng cần thiết cho sự
hoạt ñộng của các tế bào, mặt khác giúp cho sự chuyển hóa trong tế bào diễn
ra bình thường. Trong tế bào, insulin nhanh chóng ñược phosphoryl hóa dẫn
ñến kết quả tăng tích lũy glocose trong tế bào và ñồng thời làm nồng ñộ
glucose trong máu giảm. Glucose trong tế bào sẽ ñược tích lũy dưới dạng
glycogen.
Chất glucagon có tác dụng ngược lại với insulin, nghĩa là làm cho nồng
ñộ glucose trong máu tăng. Có lẽ glucagon làm tăng hoạt tính của enzym
phosphorylase trong gan khởi ñộng khả năng chuyển glycogen dự trữ trong tế
bào thành glucose và giải phóng glucose vào máu.
1.2. Bào thai học của tụy.



Hình 2. Sự hình thành của tụy


9


Khởi đầu, tuỵ bào thai đợc hình thành từ các nụ bụng và lng của ruột
trớc và nh vậy nội bì là nguồn gốc của tuỵ. Các nụ này thông với ruột trớc
nhờ cấu trúc hình ống. Sau này, nụ tuỵ bụng sẽ hình thành phần đầu và phần
móc tuỵ.
Do sự quay theo chiều khác nhau và do sự hợp nhất của phần tuỵ bụng
và tuỵ lng nên đ tạo ra một cấu trúc tuỵ xác định. Khi tá tràng quay sang
phải thì đồng thời mang theo phần tuỵ bụng và ống mật chung. Phần tuỵ lng
lớn hơn nhiều so với phần tuỵ bụng. Vào thời điểm hợp nhất, các ống chính
của nụ tuỵ lng và nụ tuỵ bụng hợp nhất lại tạo ra ống Wirsung hay còn gọi là
ống tuỵ chính.
Các tế bào tuỵ biệt hoá theo hai con đờng khác nhau tơng ứng với hai
chức năng nội tiết và ngoại tiết. Các tế bào tổ tiên của tuỵ ngoại tiết chịu tác
động cảm ứng của một số phân tử rất quan trọng nh follistatin, yếu tố tăng
trởng nguyên bào sợi cùng với hiện tợng kích hoạt hệ thống thụ thể Notch
(thụ thể Notch là một loại protein thụ thể qua màng có vai trò nh tấm căn
cớc. Protein này có bản chất là một dị oligomer). Tín hiệu đợc truyền theo
con đờng Notch là hình thức thông tin rât quan trọng giữa tế bào tế bào và
liên quan với cơ chế điều hoà gen kiểm soát quá trình biệt hoá của nhiều loại
tế bào trong bào thai và cả ở ngời trởng thành. Ngoài ra, việc truyền tín hiệu
Notch còn có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh lý khác.
Các tuyến nang tuỵ ngoại tiết biệt hoá tuần tự theo 3 giai đoạn, gồm
giai đoạn trớc biệt hoá, tiền biệt hoá và biệt hoá. Các giai đoạn này tơng
ứng theo thứ tự với các nồng độ men tiêu hoá ở mức không thể phát hiện đợc,
mức thấp và mức cao.

Về tuỵ nội tiết, các tế bào tổ tiên của nó có nguồn gốc từ các tế bào
thuộc giai đoạn tiền biệt hoá của tuỵ ngoại tiết. Dới ảnh hởng của
neurogenin-3 và Isl-1 nhng không có tín hiệu của thụ thể Notch, các tế bào
này biệt hoá để hình thành hai dòng tế bào tiền thân liên quan đến nội tiết.


10


Dòng thứ nhất, dới tác động của Pax-6 tạo ra các tế bào và . Tế bào alpha
tiết ra peptid glucagon và tế bào gama tiết ra polypeptid tuỵ. Dòng tế bào thứ
hai chịu ảnh hởng của Pax-4 sinh ra tế bào và . Tế bào beta chế tiết
insulin và tế bào deta chế tiết somatostatin.
1.3. To mụ hc UGN ca ty.
Cho đến nay, ngời ta vẫn cha bit nguồn gốc thật sự của loại u này,
tuy chúng có hình thái học khá đặc trng gồm những vùng đặc nhiều tế bào,
vùng nhiều mạch, không có cấu trúc tuyến, nhng có cấu trúc giả nhú do thoái
hoá mô u tạo ra nhng kiểu hình miễn dịch (dơng tính với vimentin (VMT),
alpha1-antitrypsin (AAT), v neuron specific enolase (NSE) lại không đặc
hiệu và không thể xác định đợc dòng biệt hoá tơng ứng với bất kỳ một typ
tế bào tuỵ bình thờng nào. Các nghiên cứu về siêu cấu trúc cũng thất bại do
không thể xác định đợc các dấu hiệu biệt hoá đặc hiệu. Mặc dù vậy, ngời ta
lại biết khá rõ về đặc tính sinh học của u nh thờng không gây đau, ớt di căn
tới gan hoặc phúc mạc và có thời gian sống thêm kéo dài ngay cả khi đ có
những ổ di căn rải rác. Nhiều công trình nghiên cứu đ nêu ra các giả thuyết
về nguồn gốc u nh sau:
1. Từ các tế bào nguồn đa tiềm năng của tuỵ [27],[35],[71], [83].
2. Từ mào sinh dục [47]
3. Từ tế bào trung tâm nang [36]
4. Từ tuỵ ngoại tiết [51]

Một số nghiên cứu sau đây minh ha cho những nguồn gốc giả thiết của
UĐGN của tuỵ:
Theo Galmiche và CS [27], bình thờng, beta-catenin luôn đợc tìm
thấy trong tế bào tuỵ. Trong UĐGN, do thờng xuyên gặp đột biến của beta-
catenin- gen rất quan trọng cho sự phát triển của tuỵ, nên không thể tìm thấy
các dấu vết của chúng (bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch: HMMD) trong bào


11


tơng cũng nh nhân tế bào u. Các tác giả đ nghiên cứu 8 ca UĐGN về lâm
sàng, mô học và hoá mô miễn dịch với các dấu ấn PDX1 và Sox9 là những
protein sản phẩm của gen beta-catenin, rất cần thiết cho sự phát triển và biệt
hoá của mô tuỵ, liên quan với sự đột biến của beta-catenin ở tế bào nguồn.
Các tác giả đ nhận thấy DPX1 và Sox9 đợc bộc lộ rất mạnh ở bào tơng tế
bào u nhng lại không có trong nhân tế bào. Các bằng chứng trên ủng hộ cho
giả thuyết nguồn gốc của UĐGN là do sự chuyển dạng từ các tế bào nguồn ở
dạng không hoạt động của tuỵ tạo ra.
Pettinato và CS [71] khi nghiên cứu 20 ca UĐGN (19 nữ, 1 nam, tuổi
trung bình 19,5). Hầu hết các u phát triển ở đầu và thân tuỵ và là các khối lớn
có giới hạn rõ. Về đại thể, u có cấu tạo đặc, tạo nang và chảy máu. Về mô
học, u gồm các tế bào khá đồng nhất tạo thành dây đặc và có thể mất sự kết
dính với nhau để sinh ra cấu trúc giả nhú. Thờng gặp hiện tợng chảy máu,
các đám tế bào bọt, u hạt cholesterol và những ổ nhu mô tuỵ đánh lừa giả mô
u. Cú 15 ca đợc làm HMMD dơng tính với VMT, AAT, 13 ca có bộc lộ
(NSE), 2 ca cytokeratin (CK) dng tớnh, 1 ca S-100 protein dng tớnh.
Không ca nào cho phản ứng với hocmon tuỵ, các peptid opioid, thụ thể
hocmon và các dấu ấn thần kinh nội tiết. Về siêu cấu trúc, 5 ca có nhân bầu
dục với số lợng vừa phải lới nội sinh chất có hạt và nhiều ty thể, đồng thời

thờng có các cấu trúc lá hình vòng. Không tìm thấy hạt chế tiết nào. UĐGN
có thể có nguồn gốc từ các tế bào tuỵ nguyên thuỷ và u không có bằng chứng
chắc chắn về bịêt hoá nội tiết hoặc ngoại tiết.
Theo Kosmahl và CS [47], UĐGN của tuỵ là một thực thể hình thái và
sinh học nhng ngời ta vẫn cha biết nguồn gốc của nó. Mặc dù u đợc xếp
vào nhóm các u biểu mô của tuỵ nhng nhiều báo cáo cho thấy chúng âm tính
với dấu ấn cytokeratin. Hơn nữa, nhiều đặc điểm khác của u vẫn cha hoàn
toàn sáng tỏ nh khả năng biệt hoá nội tiết, cũng nh bộc lộ enzym alpha 1_
antitripsin, thờng gặp ở nữ giới và liên quan với đờng sinh dục nữ. Để làm
sáng tỏ điều này, các tác giả đ nghiên cứu HMMD 59 ca UĐGN với các dấu


12


ấn, VMT, NSE, synaptophysin (SYN), chromogranin A (CGA), tyrosine
hydroxylase (TH), AAT, LeuM1, Ki-M1P, smooth-muscle actin, CD34,
alpha-inhibin, calretinin, placental alkaline phosphatase (PLAP) và thụ thể
progesterone (PR) v estrogen (ER). Các dấu ấn thờng dơng tính mạnh là
VMT, AAT, NSE và PR (gặp ở > 90% các trờng hợp). Trong trờng hợp sử
dụng kỹ thuật phục hồi kháng nguyên thì có tới >70% ca dơng tính với CK.
22% dơng tính với SYN trong khi CGA hoàn toàn âm tính. Ngoài các dấu ấn
dơng tính nêu trên, các tế bào trong UĐGN hoàn toàn âm tính với các dấu ấn
miễn dịch còn lại và các tác giả nhận ra các tế bào u không cho phản ứng
giống nh các dòng tế bào tuỵ đ xác định. Xuất phát từ quá trình tạo bào thai
học, do mào sinh dục đ áp rất sát các tế bào mầm của tuỵ nên tác giả đa ra
giả thuyết UĐGN có thể có nguồn gốc từ mào sinh dục hoặc tế bào mầm
nguyên thuỷ liên quan với buồng trứng đ dính vào mô tuỵ trong quá trình tạo
bào thai.
Kallichanda và CS [36] đ tiến hành nghiên cứu hoá mô miễn dịch và

siêu cấu trúc trờng hợp UĐGN ở bệnh nhân nữ 41 tuổi và gợi ý mô u có
nguồn gốc từ tế bào trung tâm nang. Các tế bào u và tế bào trung tâm nang
bình thờng dơng tính với AAT, CD10, cyclin D1 và NSE. Về siêu cấu trúc,
có sự tơng đồng về hình thái nhân, vị trí hạt nhân và các thành phần bào
tơng tế bào giữa các tế bào u và tế bào trung tâm nang, từ đó, các tác giả cho
rằng UĐGN có nguồn gốc từ tế bào trung tâm nang của tuỵ.
Lieber và CS [51] đ nghiên cứu 6 ca UĐGN của tuỵ bằng HMMD,
siêu cấu trúc và kỹ thuật vi thể thông thờng và đ phát hiện tế bào u có nhân
hình bầu dục, màng nhân mảnh và ít rõ hạt nhân, tỷ lệ nhân chia thấp và có
các giọt hyalin (4/6 ca), nhiều tế bào dạng bọt (3/6 ca); không có hạt a bạc
trong bào tơng. Về siêu cấu trúc, UĐGN có những bằng chứng biệt hoá ống
hoặc tuyến nang: 2 ca chứa các hạt zymogen, 1 ca có các sợi trung gian (có
thể là sợi keratin), 3 ca giàu lới nội sinh chất có hạt và ty thể. Về hoá mô
miễn dịch, cả 6 ca đều dơng tính với chymotrypsin, trypsin (4/6 ca), amylase


13


(3/6 ca). Không ca nào dơng tính với AAT, NSE, các polypeptide tuỵ,
gastrin, glucagon, somatostatin hoặc insulin. Từ các đặc điểm trên tác giả cho
rằng u có nguồn gốc từ tuỵ ngoại tiết.
1.4. Tn sut ca UGN.
1.4.1. Trờn th gii.
UGN ca ty ln ủu tiờn ủc mụ t bi Frantz Gruber vo nm
1959 [43],[50],[52],[75],[42]. õy l mt loi u cú ủc ủim thng lnh tớnh
v khụng thng xuyờn gp, ủc bit trong 40 nm tr li ủõy ch cú khong
500 tỏc gi mụ t v bnh ny trờn ton th gii. Tuy nhiờn trong nhng nm
gn ủõy, loi u ny ủó v ủang ủc cỏc tỏc gi trờn ton th gii nghiờn cu
v ủỏnh giỏ l t l mc bnh ngy cng tng [45],[56],[64]. Theo thng kờ

ca mt s ti liu, UGN ca ty cú tn sut xut hin vo khong 1-2 %
trong s cỏc u ngoi tit ca ty [16],[41],[59]. UGN ca ty thng hay
gp n gii v ni tri n gii tui thanh niờn v trung niờn tr, rt him
gp tr nh v n gii ln tui [42]. Tui trung bỡnh ca bnh nhõn l 35
tui v biờn ủ ca tui cú th dao ủng trong khong t 8- 67 tui [85],[51].
Loi u ny rt him gp nam gii v cng gp ủ tui trung bỡnh l 35
tui v thng dao ủng trong khong t 25- 72 [44],[56],[89]. Khụng thy
s khỏc bit v t l bnh cỏc chng tc ngi khỏc nhau. Cỏc nghiờn cu
ca cỏc tỏc gi nc ngoi cho thy UGN l rt him, cỏc nghiờn cu ủú ch
l nhng bỏo cỏo tng ca. Trong lch s y vn mi thụng bỏo ủc 718
trng hp k t khi ln ủu tiờn mụ t nm 1959 [62],

trong khi gn 300
trng hp ủó ủc bỏo cỏo trong y vn Nht Bn [12]. Kosmahl v cng s
[47] thụng bỏo rng 1454 trng hp u ty cú 418 trng hp (29%) u cú
dng nang. Trong s cỏc trng hp ny ủó tỡm thy UGN cú 89 trng hp
(21,9%). Theo Yoshioka v cng s [95], 302 trng hp UGN ủc bỏo
cỏo trong 21 nm t 1979-1999 ti Nht Bn cú 262 trng hp l n gii
(87%) v 40 nam gii (13%). Trong nghiờn cu ca Robert, Martin, David,


14


Klimstra, Murray, Brennan, Kevin, Conlon thấy trong nghiên cứu hồi cứu
trên 2486 bệnh nhân biểu hiện u tụy ác tính thì chỉ có 24 bệnh nhân ñược
chẩn ñoán là UĐGN và tỉ lệ chiếm 0.9% [73]. Trong khi ñó, ở Trung Quốc có
khoảng 30 tác giả ñã mô tả và viết về bệnh này trong vòng 10 năm trở lại ñây.

1.4.2. Tại Việt Nam.

Tại Việt Nam, ung thư tụy nói chung cũng như ung thư tụy ngoại tiết
nói riêng hiện vẫn còn rất ít các tác giả nghiên cứu ñặc biệt là về lĩnh vực mô
bệnh học. Hiện tại, chỉ có một vài tác giả, phẫu thuật viên ngoại khoa như:
Vương Hùng, Đỗ Trường Sơn, Đỗ Kim Sơn…nghiên cứu về chẩn ñoán lâm
sàng và ñiều trị ung thư tụy nội, ngoại tiết. Về Giải phẫu bệnh, ñặc biệt là
UĐGN chỉ có duy nhất một bài viết của các tác giả Hứa Chí Minh, Lê Văn
Xuân và Nguyễn Văn Thành công bố nhân một trường hợp UĐGN tại bệnh
viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh [3].
1.5. Phân loại mô học.
UĐGN của tụy có sự phân biệt giữa hình thái học và ñặc tính về tính
năng sinh học mà nguồn gốc của u ñược cho là không rõ ràng. Cho nên, phân
loại mô học của UĐGN trong các bảng phân loại ñã ñược thay ñổi nhiều lần
qua nhiều giai ñoạn khác nhau. Từ lần ñầu tiên Gruber Frantz mô tả năm
1959, ông ñã xếp loại u này vào trong nhóm Nesidioblastoma với các tế bào
có nguồn gốc nội tiết từ tiểu ñảo Langerhans (trích dẫn theo [15],[29] ).
Nhưng từ năm 1996, loại u này ñã ñược các tác giả phân vào nhóm u có
nguồn gốc ngoại tiết [43]. Mặc dù trong những năm gần ñây, cũng có những
tài liệu cho rằng: UĐGN thuộc vào loại u có nguồn gốc hỗn hợp nội – ngoại
tiết [6],[50]. Trong tất cả các phân loại trên, trong ñề tài này chúng tôi chọn
phân loại theo WHO năm 2000 vì ñây là một phân loại mới nhất, ñơn giản
nhưng ñầy ñủ và hợp lý với nguồn gốc của các tế bào cùng với sự bộc lộ phản
ứng dương tính rõ ràng của các tế bào với các dấu ấn hóa mô miễn dịch như:


15


α1- Antitrypsin, α1- Antichymotrypsin, NSE, VMT và PR, trong khi ñó lại
âm tính với CGA, CEA, CA 19.9 và AFP.
1.5.1. Trích dẫn phân loại mô bệnh học của u biểu mô tụy ngoại tiết theo

WHO năm 1996 [43].
Các khối u biểu mô
• Lành tính
- U tuyến nang thanh dịch 8441/0.
- U tuyến nang nhầy 8470/0.
- U tuyến nhầy - nhú nội ống 8503/0.
- U quái trưởng thành 9080/0.
• Ranh giới (không chắc chắn tiềm năng ác tính)
- U nang nhầy với loạn sản trung bình 8470/1.
- U nhầy nhú nội ống với loạn sản trung bình 8503/1.
- U ñặc giả nhú 8452/1.
• Ác tính
- Loạn sản nặng biểu mô ống /Ung thư biểu mô tại chỗ 8500/2
- Ung thư biểu mô tuyến ống 8500/3.
+ Ung thư biểu mô không thuộc nang chế nhầy 8480/3.
+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3.
+ Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3.
+ Ung thư biểu mô không biệt hóa 8021/3.
+ Ung thư biểu mô hỗn hợp dạng ống - nội tiết 8154/3.
- Ung thư biểu mô không biệt hóa với tế bào hủy xương như tế bào khổng lồ
8030/3.
- Ung thư biểu mô tuyến nang thanh dịch 8441/3.
- Ung thư biểu mô tuyến nang nhầy 8470/3.
+ Không xâm nhập 8470/2.
+ Xâm nhập 8470/3.


16



- Ung thư biểu mô nhầy – nhú nội ống 8503/3.
+ Không xâm nhập 8503/2.
+ Xâm nhập ( ung thư biểu mô nhầy – nhú) 8503/3.
- Ung thư biểu mô tế bào túi tuyến 8550/3.
+ Ung thư biểu mô tuyến nang tế bào túi tuyến .
+ Ung thư biểu mô hỗn hợp túi tuyến – nội tiết .
- U nguyên bào tụy 8971/3.
- Ung thư biểu mô ñặc giả nhú 8452/3.
- Ung thư biểu mô hỗn hợp
1.5.2. Trích dẫn phân loại mô bệnh học của u biểu mô tụy ngoại tiết theo
WHO năm 2000 [42].
Các khối u biểu mô
• Lành tính
- U tuyến nang thanh dịch 8441/0.
- U tuyến nang nhầy 8470/0.
- U tuyến nhầy - nhú nội ống 8453/0.
- U quái trưởng thành 9080/0.
• Ranh giới (không chắc chắn tiềm năng ác tính)
- U nang nhầy với loạn sản vừa 8470/1.
- U nhầy nhú nội ống với loạn sản vừa 8453/1.
- U ñặc giả nhú 8452/1.
• Ác tính
- Ung thư biểu mô tuyến ống 8500/3.
+ Ung thư biểu mô nhầy không thuộc nang 8480/3.
+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3.
+ Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3.
+ Ung thư biểu mô không biệt hóa 8020/3.