1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
***



NGÔ THỊ VÂN






NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ
XETON- α,β KHÔNG NO ĐI TỪ 3-
AXETYL-4METYLBENZOCUMARIN



LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2011
2

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

MỞ ĐẦU
Trong những thập kỷ gần đây, hóa học, đặc biệt là hóa học hữu cơ đã có
những bƣớc phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh
vi đã đƣợc nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá
trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phƣơng pháp tổng hợp mới đem lại
hiệu quả cao. Những hƣớng nghiên cứu này đã đạt đƣợc những thành tựu to
lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống . Một trong những hƣớng phát
triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao ,
có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang có ảnh hƣởng trực tiếp
đến tính mạng con ngƣời, cũng nhƣ phục vụ tốt các nhu cầu thiết yếu của
con ngƣời trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh những phƣơng pháp tổng
hợp tinh vi hiện đại, thì các phƣơng pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các
hợp chất đơn giản nhƣng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang đƣợc các
nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu.
Cumarin và dẫn xuất của nó đã đƣợc phát hiện và tổng hợp từ rất sớm
với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích

nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay
liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka,
cây cải hƣơng, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào,
trong thân cây quế và củ nghệ vàng…dƣới dạng các dẫn xuất nhƣ:
umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-dihidroxi-4-
metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có mặt của cumarin
trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết hợp với
đƣờng glucozo tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống
khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng đƣợc sử dụng
nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành,
chống co thắt ( umbelliferone ).
3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều
trung tâm phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp
chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với
phenylhidrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với
guaniđin tạo thành vòng pirimiđin Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính
sinh học cao nhƣ: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thƣ, diệt
cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chƣa đƣợc khám phá.
Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất
cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : ‘‘Nghiên cứu và tổng hợp một số
xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3- axetyl-4- metyl benzocumarin ’’để
làm luận văn thạc sỹ.
Mục tiêu, nộ i dung và nhiệ m vụ củ a đề tà i luậ n văn bao gồ m cá c điể m
chính nhƣ sau:
- Tổ ng hợ p chấ t đầ u: 3- axetyl-4 –metylbenzocumarin.
- Tƣ̀ chấ t đầ u trên tổ ng hợ p mộ t dã y cá c xeton α,β- không no. Nế u có

điề u kiệ n sẽ chuyể n hó a cá c xeton α,β- không no thà nh cá c dẫ n xuấ t
của các dị vòng mới chứa 2 nito: pyrazolin, pyrimidin hoặ c
benzodiazepin.
- Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp đƣợc nhờ các phƣơng pháp
phổ hiệ n đạ i: Phổ hồ ng ngoạ i, phổ cộ ng hƣở ng tƣ̀ proton và phổ khố i
lƣợ ng.
- Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chấ t tổ ng hợ p đƣợ c.



4

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Chƣơng 1 : TỔNG QUAN
1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin
1.1. 1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về cấu tạo và hoạt tính sinh học của dẫn xuất
cumarin

O O
1
2
3
45
6
7
8

Tên gọ i : IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1-
Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin…

Tính chất vật l : Chấ t rắ n , t
nc
0
C= 68-71
0
C, t
0
s
= 298- 302°C, tan tố t
trong etanol, đietyl ete, clorofom
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợ p vò ng cumarin
1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
[4,7,13,25]
* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixylic và anhidrit
axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phƣơng pháp đơn giản nhất để tổng
hợp cumarin.
CHO
OH
+ (CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
O O
+ CH
3
COOH


Phản ứng của andehit salixylic với este malonat cũng tạo thành dẫn
xuất cumarin.


CHO
OH
+ CH
2
COOC
2
H
5
C
O
OC
2
H
5
piperidinaxetat
-C
2
H
5
OH, 0
0
C
O O

5


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc
tác, và cũng là phƣơng pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.
 Phản ứng ngƣng tụ Knoevenagel dƣới tác dụng của sóng điện từ
các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là
piperidin.

CHO
OH
R
2
R
1
+
R
3
COOEt
piperidine
O
R
2
R
1
R
3
O
CHO
OH

R
3
COOEt
+
O O
R
3

1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman
[ 1,7,11,20,35,39 ]
Đây là phƣơng pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit
cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thƣờng hay
đƣợc sử dụng là etyl axetoaxetat dƣới tác dụng của axit sunfuric đặc.
Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào
cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhƣng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng
với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể
tiến hành trong điều kiện khá êm dịu.
Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:
- Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton
đƣợc proton hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn
của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho
6

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng
cromon.
- Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este
của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng
cumarin.

Một số tác giả
[1,12,26,53,60]
đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin
trong các dung môi khác nhau nhƣ nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric );
với các xúc tác nhƣ POCl
3
, CH
3
COONa…cũng cho kết quả tƣơng tự.

OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
O
CH

3
O
OH
+ CH
3
- C
O
H
C
COOEt
CH
2
CH
2
COOEt
O O
CH
3
COOEt
POCl
3
OH
OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2

H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
khan
130-140
0
C
OO
OH
CH
3
+ C
2
H
5
OH
+ H
2
O
OH
OH
CH
3

COCH
2
COOC
2
H
5
P.P.A,70-80
0
C
O
HO
OH
H
3
C
OC
2
H
5
OH
-C
2
H
5
OH
-H
2
O
O O
CH

3
HO
OH
COCH
3
OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
CH
3
COONa
O
CH
3
COCH
3
HO
O



7


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


OH
OH
COCH
3
+ CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
COCH
3
OH
O
POCl
3
CH
3
COONa
t
0
thuong

K
2
CO
3
O
COCH
3
O
HO
CH
3
O
CH
3
COCH
3
O
OH

Ngoài những xúc tác thông dụng hay đƣợc sử dụng cho phản ứng
ngƣng tụ Pesman, ngày nay ngƣời ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác
nhƣ: H
3
PMo
12
O
40
, H
3
PW

12
O
40
….với hiệu suất cao.
1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác
paladi.
[ 38]
.

OH
I
R
1
R
COOEt
+
H
2
O,Et
3
N,PdCl
2
hay Pd(OAc)
2
,44-90%
O O
R
1
R
2


8

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon.
[40 ]
O
OCH
3
HO
H
3
CO O
O
O
OCH
3
H
3
CO
O
OCH
3
H
3
CO
H
3
CO O

O
OCH
3
H
3
CO O
O
OCH
3
H
3
CO O
O
OCH
3
H
3
CO O
OH
O
OCH
3


1.1.2.5. Tổng hợp cuamrin sử dụng chất lỏng ion
24,30,31,32,36,37 ]


OH
R

+ 1.1.eq
O
O
1.1.eq. [bmim]Cl.2AlCl
3
30, 60 hay 120
0
C
10-120min
O
R
O

Y
R
O
R
0.1.eq.Hf(OTf)
4
metylcyclohexane/ [bmim][SBF
6
]
(6:1),85
0
C,9h
Y O
R'
R
Y:O,NH


CHO
OH
R
+
EWG
CO
2
Et
0.2.eq.[bmim]OH
r.t,15-25min
O
R
O
EWG


EWG: COMe,CO
2
Et


9

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

CHO
OH
R
+
SMe

Ar
O
MeS
0.1.eq
piperidine
THF, 80
0
C
12-15h
O O
Ar
O
R




1.1.2.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và dietyl malonat.
[ 41 ]


OH
R
3
R
2
R
1
+
O

O
O
O
O O
R
3
R
2
R
1
O
H
2
O/H
+
hay etanol/OH
-
O
R
1
R
2
R
3
O
COOH

1.1.3. Tính chất phổ của cumarin
1.1.3.1. Phổ hồng ngoại
Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [9]:

- Đỉnh phổ có cƣờng độ mạnh nhất ở 1715 cm
-1
đặc trƣng cho dao
động hóa trị của nhóm cacbonyl.
- Dao động hóa trị liên kết C=C, CH không no, thơm thể hiện ở đỉnh
1590 và 3010 cm
-1

- Dao động hóa trị liên kết C-O-C thể hiện bởi định phổ có cƣờng độ
tƣơng đối mạnh ở 1160 cm
-1
.


OH
R
NEt
2
R
O O
3 eq.TFA
toluen,reflux,1h
O O
R
R
OH
10

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


1.1.3.2. Phổ khối lượng
Phổ khối lƣợng của các hợp chất chứa vòng cumarin ghi theo phƣơng
pháp EI-MS thƣờng cho pic ion phân tử có cuờng độ lớn [8]. Sự phân
mảnh của các hợp chất loại này đã có nhiều tác giả trong và ngoài nƣớc
nghiên cứu. Đặc trƣng cho sự phân mảnh của các hợp chất chứa vòng
cumarin đó là sự mất đi 1CO hoặc 2CO:
O O
m/z 146
-CO
O
m/z 118
-CO
H
m/z 90

O O
m/z 162
-CO
O
m/z 134
-CO
O
m/z 106
HO
HO
-CO
m/z 78
Với một số dẫn xuất chứa vòng cumarin, tùy thuộc vào bản chất
nhóm thế, sự phân mảnh có thể hơi khác nhƣng vẫn quan sát thấy sự phân
tách đi một hay hai nhóm CO. Chẳng hạn dẫn xuất 3-axetyl-6-hiđroxi-4-

metylcumarin cho sự phân mảnh nhƣ sau:
O O
COCH
3
CH
3
HO
218
- CH
3
O O
C
CH
3
HO O
203(90%)
-CH
2
=C=O
O O
CH
3
HO
176(100%)
-CO
O O
CH
3
HO
175(31%)

-CO
O
CH
3
HO
147(73%)
HO
119(15%)
CH
3
-CO

1.1.3.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân [9]
Phổ
1
H-NMR của dị vòng cumarin có các đặc trƣng về độ chuyển dịch hóa
học sau:
11

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


O
O
1
2
3
4
4a
8a

8
5
6
7


Phổ
13
C-NMR (, pm, CDCl
3
) của dị vòng cumarin có các đặc trƣng
về độ chuyển dịch hóa học sau:
C
2
: 160,6; C
3
: 116,5; C
4
: 143,3; C
5
: 127,8; C
6
:124,3; C
7
: 131,7; C
8
:
116,7; C
8a
: 153,9; C

4a
:118,7
1.1.3.4. Tính chất hóa học của cumarin
[1]

a. Phản ứng với các tác nhân eletrophin
*Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl:
Trong môi trƣờng nƣớc của các axit mạnh các cumanrin không bị
proton hoá và do đó giá trị pKa của chúng không đƣợc biết.
Tuy nhiên, cumarin có thể tƣơng tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo
muối pirili:
O O O CH
3
(C
2
H
5
)
3
OBF
4
, 20
0
C
C
2
H
2
Cl
2


*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng:
Khi nitro hoá và sunfon hó a chủ yếu nhận đƣợc các dẫn xuất 6-mono
thế. Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị
trí 3. Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng
cumarin. Nhƣng phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3:
C3-H: 6,45 ppm

J= 9,6 Hz
C4-H: 7,75 ppm
J= 9,6 Hz
C-5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H)

12

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

O O
H
2
SO
4
100
O
C
O O
HO
3
S
H

2
SO
4
160
O
C
O O
HO
3
S SO
3
H

Brom hoá cumarin có thể xảy ra theo chiều hƣớng thế electrophin ở
các vị trí 3 và 6 nhƣng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự
cộng hợp vào liên kết đôi 3-4:
O O
O O
Br Br
O O
Br
Br
Br
2
/CS
2
Br
2
/CS
2

20
o
C
40
o
C

O O
O O
CH
2
Cl
HCHO/HCl
ZnCl
2
/CH
3
COOH

b. Phản ứng với các tác nhân nucleophin
* Với ion hiđroxyl và ankoxyl:
Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit
cumarinic. Nhƣng các axit này không thể tách ra đƣợc ở dạng tự do, bởi vì
khi bảo vệ cấu hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị
đóng vòng một cách tự diễn biến:
O O
CH
3
OH
-

H
+
O OH
CH
3
O
-
OH
COO
-

Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy
ra sự đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric,
có thể tách ra ở dạng tự do.
* Phản ứng với amoniac và các amin:
Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành
dẫn xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt.
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon:
13

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Sự tƣơng tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức
tạp. Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl.
Chỉ trong trƣờng hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng
mới mang đặc tính một giai đoạn:
O O
CH
3
C

6
H
5
MgBr
O OH
CH
3
C
6
H
5
O
CH
3
C
6
H
5
HCl
-H
2
O

Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của
tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng:
O O
CH
3
MgI
O CH

3
CH
3
OH
CH
3
ete, 0
o
C
OH
CH
3

Các tác nhân nucleophin yếu hơn nhƣ xianua hay anion malononitrin
có thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4:
O O
NaCN/C
2
H
5
OH
t
o
C
O
H
CN
OH
CH
2

OH
KOH
t
o
C
O

c. Phản ứng với các chất oxi hoá
Cumarin đƣợc xem nhƣ hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên
tƣơng đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trƣờng hợp khi mà
sự oxi hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn.
d. Phản ứng với các chất khử hoá:
Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH
4
đều cho ta các
sản phẩm khử hoá bình thƣờng:
O O
LiAlH
4
OH OH
CH
2
OH
CH
2
OH

e. Một số phản ứng khác
14


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Cũng nhƣ α–piron, cumarin có thể phản ứng nhƣ một đienophin
trong phản ứng cộng hợp Diels-Alder:
O O
CH
2
H
3
C
CH
2
H
3
C
xilen, 260
0
C
O
O
CH
3
CH
3

Khi đƣợc chiếu sáng, các cumarin đƣợc chuyển thành sản phẩm đime
hoá:
O O
O
O

H
H
HH
O
O
O
O
H
H
H
O
O
H
h
hv, C
6
H
6
C
6
H
5
COOC
6
H
5

1.2. Sơ lƣợc về các xeton α,β- không no:
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no:
Có rất nhiều phƣơng pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dƣới đây là

một số phƣơng pháp chính.
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH
2
PP
3
Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig ).
[ 17]
RCH
2
P
+
Ph
3
Cl
+ CH
3
COCHO
NaHCO
3
H COCH
3
PPh
3
R
O
H
-Ph
3
P=O

R-CH=CH-CO-CH
3

Hỗn hợp hai chất đầ u đƣợc khuấy trộn đều , liên tục trong 29 giờ ở nhiệt
độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nƣớc – toluen với xúc tác là NaHCO
3
.
Thu đƣợc sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%.
1.2.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các β- aminoxeton.
[42}
15

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp
vòng giữa các azometin với các metyl xeton thu đƣợc sản phẩm đóng vòng
benzoquinolin và các xeton α,β- không no.
N
N
N
N=CH
NH
2
NH
R
H
3
COC
R
+

H+
+
CO CH = CH
R
R
CH
CH
2
CO R
R
+
COCH
3
R

1.2.1.3. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để
loại một phân tử nước:
[ 2 ]
H
3
C
CO
H
3
C
+
H
3
C
CO

H
3
C
Ba(OH)
2
H
3
C
C
H
3
C
CH
2
OH
C
O
CH
3
-H
2
O
H
3
C
C
H
3
C
CH C

O
CH
3
I
2

Do nƣớc rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I
2
làm xúc tác
cho quá trình chƣng cất diaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%.
Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một
olephin, nhƣ 2-metyl-propen-1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp
vào nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl
2
hay AlCl
3
sinh ra
cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển
thành một xeton chƣa no ( metyl oxit ):
16

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

H
3
C C
CH
2
CH
3

+ CH
3
COCl
H
3
C C
CH
3
Cl
CH
2
CO CH
3
-HCl
H
3
C C
CH
3
CH=CO
COCH
3

1.2.1.4: Sự đồng phân hóa của 4 –benzanamino- 3-metyl-5-stiryl
isoxazolin:
[ 33 ]
HN
O
CH
3

N=CHPh
CH=CHPh
N
H
N
Ph
H
3
C
CO CH=CH
Ph
h

Imidazolin thu đƣợc bằng cách bức xạ dung dịch isoxazolin trong
benzen ở bức xạ sóng 2527A
0
.
1.2.1.5. Tổng hợp các xeton α,β- không no từ axit cacboxylic và ankyl
vinyl liti ( RCH=CHLi ) :
[ 15 ]
Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho liti tác dụng với
ankylvinyl – halogenua:

RCH=CHX + 2Li
RCH=CHLi + LiX

Những hợp chất cơ liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp
chất cơ magie tƣơng ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn
công bởi các hợp chất cơ magie nhƣng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ
liti.

COOH
RCH=CHLi
COOLi
RCH=CHLi
O
OLi
RHC=HC
O
CH=CHR

17

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Cho CH
2
=CH
2
Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi
( CH
3
OMe)
2
ở nhiệt độ 5-10
0
C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa
bằng dung dịch HCl sẽ nhận đƣợc vinylxeton
1.2.1.6. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các
xeton α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó
điều chế bằng phương pháp thông thường :

[ 12]
Phản ứng đƣợc tiến hành với xúc tác là muối đồng (І) ở dạng huyền phù
trong dung môi N-metylpirol ( NMP ) trong điều kiện êm dịu.
SnBu
3
Cl
+
R
OCH
3
H
N
OCu
O
Cl
R
O
CH
3
NMP, 23
0
C, 15 phút

1.2.1.7. Oxi hóa theo Seagusa:
[ 16, 23, 28 ]
Phản ứng đƣợc thực hiện theo hai giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS- Cl
( trometyl silyl clorua ).
+ Giai đoạn 2 : Oxi hóa ete thu đƣợc bằng các tác nhân oxi hóa là
phức hay muối của Pd ( II )

Cơ chế phản ứng nhƣ sau :

R
O
R
OTMS
R
OTMS
Pd (II )
R
O
Pd (II )
TMS-OAc
R
O
H
( II) Pd
R
O
Pd (0)

18

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Với phƣơng pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp đƣợc
xeton α,β- không no sau với hiệu suất cao :
O
OTIPS
PMBO

H
LiTMP, TMS-Cl
THF,-78
0
C
TMSO
OTIPS
PMBO
H
CH
3
Cl
Pd(dba)
2
O
OTIPS
PMBO
H

1.2.1.8. Selen hóa- oxi hoá xeton:
[ 16, 29 ]
Phản ứng đƣợc tiến hành theo hai giai đoạn :
+Giai đoạn 1: Selen hóa các xeton no với các tác nhân PhSePh, SeO
2
,
PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp.
+ Giai đoạn 2: Oxi hóa các hợp chất selen ở trên thành các xeton α, β-
không no bằng các tác nhân oxi hóa là H
2
O

2
, O
3
và NaIO
4
.
Cơ chế phản ứng nhƣ sau:
O
bazo
O
O
SeC
6
H
5
O
H
Se
O
C
6
H
5
O
+ C
6
H
5
SeOH
PhSeBr

[O]

1.2.1.9. Một số phương pháp khác tổng hợp xeton α,β- không no:
[ 4, 18, 19,
34 ]
*Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit và
ankin:
R
R
'
CpZr(H)Cl
toluen
R
R'
Zn
Cl
Cp
2
Cp
2
"R Cl
O
PdCl
2
(PPh
3
)
2
5mol%
"R Pd

O
L
Cl
L
R'' R
O
R

19

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

* Tổng hợp xeton α-β không no từ andehit và ankenyltricloaxetat:

R
R'
H
3
COCO
+
H
O
R''
5 mol% Bu
2
Sn(OMe)
2
20eq.MeOH
THF, 30
0

C,24h
R R''
O
R'

* Tổng hợp xeton α-β không no từ clorua axit và anken:
+
R
Cl
O
AlCl
3
O
R
Cl
O
R

*Tổng hợp xeton α,β- không no từ dẫn xuất halogen của xeton và
hợp chất cơ liti:
Ar
O
CH
2
Br
+
NO
2
H
3

C
H
3
C
-
Li
+
hv, N
2
-LiBr
Ar
O
CH
3
NO
2
CH
3
-HNO
2
Ar
O
CH
3
CH
3

1.2.1.10: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt:
[ 1, 4 , 27 ]
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu đƣợc kết quả tốt

nhất đối với sự tổng hợp các xeton α,β- không no. Bản chất là phản ứng
ngƣng tụ croton ( cộng - tách ) giữa một phân tử andehit và một metyl
xeton. Xúc tác của phản ứng là axit hoặc bazơ Sau khi loại một phân tử
nƣớc ta thu đƣợc một xeton α-β không no.
Ví dụ: Từ benzandehit và axetophenon đã ngƣng tụ thành benzyliden-
axetophenon.
20

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




OHC
+
COCH
3
CH=CH CO
+H
2
O

Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol và đề hidrat hóa andol
C
O
+
CH
2
C O
C

C
H
OH
C
O
-H
2
O
C C C
O

*Với xúc tác là axit:
* Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trò enol hóa hợp phần metylen và
hoạt hóa nhóm cacbonyl.
R C
O
H
+H
R C
+
OH
H R C
+
H
OH
H
3
C C
O
Ar

H
2
C-H C
+
Ar
OH
CH
2
= C
Ar
OH
enol
R C
+
H
OH
+
CH
2
= C
Ar
OH
R CH
OH
CH
2
C
+
OH
Ar

R CH
OH
CH
2
C
O
Ar
-H
+
-H
+
+H
+

* Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành
enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong
andol.
+ Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ƣu tiên
tấn công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành
xeton α- β không no.
21

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

O
2
N
CH
CH
2

C R
O
OH
H
+
O
2
N
CH
CH
2
C
+
R
OH
OH
O
2
N
CH
+
OH
2
CH C
OH
R
O
2
N
CH2

CH
C
O
R

+ Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, thì proton sẽ ƣu tiên tấn
công vào nhóm –OH và tách loại H
3
O
+
.
CH
3
O
CH
CH
2
OH
C R
O
H
3
CO
CH
CH
2
+
OH
2
C R

O
H
3
CO
+
CH
CH
2
C R
O
-H
2
O
H
3
CO
C
H
H
C
C R
O
-H
+

*Phản ứng với xúc tác bazơ:
 Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trò hoạt hóa hợp phần metylen
bằng cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion này sẽ cộng
hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử andehit để tạo ra
anion andolat, sau đó mới proton hóa thành andol:


-OH
+
H CH
2
C
O
Ar
(1)
-
CH
2
C
O
Ar
+ H
2
O
R C H
O
+
-
CH
2
C
O
Ar
(2)
R
H

C
O
-
CH
2
C O
Ar
+H
2
O
-OH
-
R
H
C
OH
CH
2
C O
Ar

Phản ứng andol hóa axetandehit trong môi trƣờng bazo thì tốc độ của
giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành
phản ứng trong D
2
O không thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Trong khi đó,
22

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


phản ứng andol hóa axeton trong D
2
O thì lại thấy đotơri đi vào nhóm
metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra
bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tƣơng tác với nguyên tử cacbon-
cacbonyl.
 Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng
andol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đung nóng. Phản
ứng xảy ra theo cơ chế E
1
qua một cacbocation trung gian:
R
H
C
OH
CH
2
C O
Ar
R
H
C
C
H
C O
Ar
-HOH

Sản phẩm đề hidat hóa theo cơ chế E
1

nên thông thƣờng tạ o ra
đồng phân trans.
Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của
nhóm thế. Ảnh hƣởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạo vì hiệu ứng
cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau. Phản
ứng ngƣng tụ của andehit và xeton dị vòng thƣờng xảy ra êm dịu cho
hiệu suất cao hơn.
Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm
xúc tác trong tổng hợp xeton α-β không no chứa dị vòng quinolin, dùng
axit sunfuric làm xúc tác trong phản ứng ngƣng tụ 4-formyl quinolin với
các axetophenon, dùng xúc tác AlCl
3
, Al
2
O
3
để tổng hợp xeton α,β-
không no từ benzindol-3-andehit và xeton…

N
CHO
H
+
CH
3
C O
CH
3
N
CH=CH

H
C O
CH
3
AlCl
3

Tuy nhiên xúc tác bazo là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn
giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả xeton chƣa no, thơm hay dị
23

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

vòng. Vai trò của bazơ trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm
metyl trong metyl xeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện
thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl. Xúc tác
thƣờng dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong CHCl
3
hoặc
C
2
H
5
OH.
Ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc dãy xeton α,β- không no chứa nhân indol
từ 3-formyl indol và các metyl xeton của dãy benzen với xúc tác kiềm
[59]:
N
H
CHO

+ CH
3
COAr
-H
2
O
N
H
CH=CH CO-Ar


Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngƣng tụ thành công dãy các xeton
α,β- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với
các andehit thơm, dị vòng indol, fufural với hiệu suất cao:
CH
3
COCH
3
HO
O
+
Ri-CHO
piperidin
CHCl
3
CH
3
C
HO
O

O
CH=CH- Ri
N
O
OH
COCH
3
+ R-CHO
N
O
OH
COCH=CH
Ar

Ngoài ra các xeton α,β- không no chứa nhân thơm cũng đƣợc tổng hợp
bằng phƣơng pháp này: Ngƣng tụ dẫn xuất resoxinol và hidroquinon với
benzandehit thu đƣợc xeton α-β không no có công thức sau:
24

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



COCH=CH
OH
OCH
3
Ar
OH
COCH=CH

OCH
3
Ar

Nhƣ vậy các xeton α,β- không no chứa vòng thơm, dị vòng đƣợc tổng
hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phƣơng pháp ngƣng tụ giữa andehit và dẫn
xuất axetyl với xúc tác là axit hay bazơ, nhƣng xúc tác là bazơ đƣợc dùng
phổ biến hơn cả.
1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no:
[ 4, 9 ]
Xeton α,β- không no có công thức tổng quát nhƣ sau:

R
1
C

C

R
2
C
R
3
O

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β- không no bền vững
hơn các xeton không no không liên hợp . Nguyên nhân chính là do ở điều
kiện thƣờng chúng tồn tại ở 3 dạng công thức cộ ng hƣở ng:
C
C C

O
C
+
C
-
C
O
C
+
C
-
C O


Mặc dù sự đóng góp các dạng công thức cộng hƣởng ở các trạng thái cơ
bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích tính chất hóa học cũng
nhƣ momen lƣỡng cực…của các xeton α,β- không no. Mặt khác sự liên hợp
và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hƣởng đến tần số dao động
của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR là rấ t đá ng chú ý .
25

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

 Phổ hồng ngoại của các xeton α,β- không no đƣợc đặc trƣng bởi ba
vạch sau:
- Vạch nằm trong vùng 960- 995 cm
-1
đặc trƣng cho dao dộng biến
dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl. Việc xuất
hiện vạch này cũng chứng tỏ rằng nhó m vinyl có cấu hình trans.

- Vạch nằm trong vùng 1550 -1615 cm
-1
đặc trƣng cho dao dộng hóa
trị của liên kết đôi C=C liên hợp. Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với
vạch dao động hóa trị của nhóm C=O và vạch dao động C=C nhân
thơm.
- Vạch trong vùng 1635 -1695 cm
-1
hoặc 1631-1690 cm
-1
đặc trƣng
cho dao động hóa trị của nhóm C=O liên hợp
Ngoài ra còn xuất hiện các vạch dao động khác đặc trƣng cho các
nhóm chức khác trong phân tử hợp chất xeton α,β- không no.
 Phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no:
Theo tác giả [1,7,15 ], trên phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no
thƣờng thấy xuất hiện hai cực đại hấp thụ:
- λ
max1
nằm ở khoảng từ 300nm trở lên với hệ số tắt phân tử khoảng
10
2
đặc trƣng cho bƣớc chuyển electron n → π
*
( đôi electron tự do
trên O của nhóm CO-xeton ) .
- λ
max2
nằm ở khoảng 259nm với hệ số tắt phân tử khoảng 10
4

,đặc
trƣng cho bƣớc chuyển electron π → π
*
( đôi electron π của liên kết
trans- vinyl ).
Ngoài ra còn có các cực đại hấp thụ với λ
max
nhỏ hơn đặc trƣng cho
bƣớ c chuyể n π → π
*
của nhân thơm và dị vòng.
 Phổ cộng hƣởng từ proton: