LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp “ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị
vòng từ 2,4-đimetyl anilin” được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu
cơ - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại học Thỏi Nguyờn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc về sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình
của Thầy giáo TS.Dương Nghĩa Bang trong quá trình thực hiện luận văn.
Em xin cảm ơn các thầy cô giáo trong Khoa Húa, cỏc cán bộ Phòng thí
nghiệm Hóa học - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học đã tạo điều kiện
tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn!
Thỏi Nguyờn, thỏng 5 năm 2011
Sinh viên

Nguyễn Thị Thanh
MỤC LỤC
29
30
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H_NMR (DMSO) 30
31
Phổ hồng ngoại IR 31
MỞ ĐẦU
Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40
của thế kỉ XX, nguyên nhân chính là do hệ tropolon là một trong những hệ
chính trong một số hợp chất thiên nhiên, đa số những hợp chất đó (Sơ đồ 1)
thể hiện những hoạt tính sinh học quớ giỏ [7] như làm thuốc kháng sinh,
chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [32] v.v.

Colchicine R
1
=H, R
2

=COMe
Colxamine R
1
=R
2
=Me
OMe
O
OMe
NR
1
R
2
H
MeO
MeO
Axit Stipitat R=H
Axit Pyberul R=OH
O
OH
HOOC
R
Tropon R=H
Tropolon R=OH
O
R
Sơ đồ 1
Kolsamin được sử dụng trong y học như thuốc chống mụn nhọt, chống
các khối u, colchicin thể hiện hoạt tính chống khuẩn Mito[15]. Trong tài liệu
2

[33] cho biết về tổng hợp các dẫn xuất của Colchicin có thể hiện các hoạt tính
kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt. Khoa học đã chứng
minh được hoạt tính sinh học của o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự
đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [33].
Ngoài ra, Quinolin và các dẫn xuất của chúng là những hợp chất hết
sức quen thuộc và có ứng dụng rộng rãi. Một số ancaloit chứa nhân quinolin
có hoạt tính sinh học mạnh đã được sử dụng làm thuốc như quinin được sử
dụng làm thành phần thuốc chống sốt rét, sopcain là chất gây mê thuộc loại
mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả
[5,6].


N
H
3
CO
HO CH
∗
N
CH
2
CH
2
CH = CH
2
∗
∗
∗
Quinin


OCH
3
HN CH(CH
2
)
3
N(C
2
H
5
)
2
CH
3
N
.2HCl .2H
2
O
Acrikhin
Sơ đồ 2
Xét về các phương diện trờn thỡ việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
của quinolin là một nhiệm vụ hết sức quan trọng đặc biệt là các dẫn xuất
quinolin của tropolon. Đã có rất nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trên, nhưng kết quả còn nhiều hạn chế.
Việc tổng hợp dẫn xuất quinolin của tropolon mới chỉ xuất hiện trờn cỏc tạp
chí khoa học từ những năm đầu của thế kỉ 21.
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số hợp
chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin" để góp phần tìm hiểu sâu hơn về phương
pháp tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, đặc biệt là dẫn xuất quinolin của
tropolon.

Nhiệm vụ chính của khóa luận là thực hiện phản ứng của 3,5-đi(tert-
butyl)-1,2-benzoquinon với 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin trong môi
trường axit ở những điều kiện khác nhau để tạo ra 2-(4-clo-5-nitro-6,8-
3
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon. Dựng các phương pháp
vật lí hiện đại (NMR, IR, ) để xác định cấu trúc của sản phẩm.
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. QUINON
1.1.1. Giới thiệu chung về quinon
Trong tự nhiên, quinon và dẫn xuất của quinon là thành phần quan
trọng của một số loại cây có tác dụng sinh học cao như cây bắt ruồi Drosera
Burmanni Vahl [28],…
Quinon là thành phần phổ biến trong các phân tử có liên quan về mặt
sinh học. Ví dụ như trong thành phần của vitamin K
1
có chứa quinon. Vitamin
K có tác dụng chính là làm đụng mỏu, nú có nhiều trong rau cải xanh, củ linh
lăng, rau má, cà chua,…

Quinon và các dẫn xuất của quinon là những hợp chất quan trọng, có
nhiều ứng dụng rộng rãi trong ngành dược và y học. Quinon và dẫn xuất của
nó đều có hoạt tính cao, nó có thể kháng khuẩn, chống ung thư, chống lao,
chống lại virut bệnh bạch cầu tế bào T loại 1 ở người [34]. Ngoài ra, quinon
4
còn là hợp chất mang màu, là thành phần quan trọng trong công nghiệp phẩm
nhuộm [2].

naphtoquinon )
( p

Naphtoquinon
1
,
4
benzoquinon )
( o
Benzoquinon
1
,
2
benzoquinon )
( p
Benzoquinon
1
,
4
O
O
O
O
O
O
màu vàng chanh màu đỏ màu vàng
1.1.2. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt
hóa
Khả năng phản ứng cao của quinon với hợp chất cú nhúm metyl hoạt hóa,
cùng với khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn
chế đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới,
có khả năng thể hiện những tính chất quý giá, trong đó có cả hoạt tính sinh học.
Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt hóa

cho những kết quả khác nhau. Sản phẩm của quá trình này phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như các tác nhân phản ứng, điều kiện phản ứng, thời gian phản
ứng. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất cơ photphat dạng Ph
3
P=CHR
hoặc Ph
3
=CHCOR tạo ra các sản phẩm là dẫn xuất của benzofuran [24,25,30],
còn với các hợp chất cơ photphat dạng Ph
3
P=CHCOOR tạo thành
cacbacoxilcumarin [9,23,24].
Phản ứng của phenantren-9-10-quinon hay 1,2-đion vòng với hợp chất
cơ photpho cú nhúm metyl hoạt hóa cũng phản ứng theo kiểu Bi-Wigting và
tạo sản phẩm là những hiđrocacbon đa vòng [10,14,31].
5

24%
48 h
O
O
CH
2
CH
2
P(C
6
H
5
)

3
Br
P(C
6
H
5
)
3
Br
(
1
.
2
)
Năm 1983 D.N.Nicolaides và các cộng sự thực hiện phản ứng của
3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với dẫn xuất đi-photphinmetilen
tạo ra sản phẩm là dẫn xuất của bibenzođiokol [26].

O
O
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl

O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
CH
CH
PPh
3
PPh
3
(
1
.
3
)
1.2. QUINOLIN
1.2.1 Giới thiệu chung về hợp chất quinolin
Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin thường thể hiện có hoạt
tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính
trong một số loại thuốc như Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây
mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét ). v.v.
Quinin được tách từ vỏ cây canh kina (Cinchoma – cây thanh hao) vào
năm 1820. Quinin là chất rắn có vị đắng, t = 177
0
C, cho đến nay quinin vẫn là
một trong những loại thuốc chống sốt rét tốt nhất.
Ngoài quinin còn có rất nhiều hợp chất được tổng hợp để làm thuốc
chữa bệnh như sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và

acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả.

Plasmoxin
Sopcain
N
HN CH(CH
2
)
3
N(C
2
H
5
)
2
CH
3
N O(CH
2
)
3
CH
3
CHON(CH
2
)
2
N(C
2
H

5
)
2
(
1
.
4
)
6
Các hợp chất thuộc quinolin được sử dụng rộng rãi như là một hợp chất
gốc để làm thuốc (đặc biệt là các loại thuốc chống sốt rét), thuốc diệt nấm,
thuốc nhuộm, hóa chất cao su và các đại lý hương liệu. Chỳng cú đặc tính sát
khuẩn, hạ sốt. Theo tài liệu [28] các nhà khoa học Sankaran M , Kumarasamy
C , Chokkalingam U , Mohan PS, đã nghiên cứu một số dẫn xuất của quinolin
có tác dụng chống oxi hóa hiệu quả. Ngày nay, các nhà khoa học đang nghiên
cứu sâu về hoạt tính sinh học của các hợp chất quinolin trong các lĩnh vực
chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, chống co giật [20]…
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin từ anilin
1.2.2.1. Tổng hợp theo phương pháp Scraup [3,4,5,6]
Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và
các dẫn xuất của nó. Quinolin được tổng hợp khi cho anilin hoặc anilin thế
(còn ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) phản ứng với glixerin trong sự có mặt của
H
2
SO
4
và chất oxi hoá nhẹ thường là nitrobenzen.
NH
2
H

2
C
OH
CH
OH
CH
2
OH
N
H
2
O
H
2
SO
4
d
C
6
H
5
NO
2
, 130
0
C
(
1
.
5

)
Tổng hợp quinolin theo Scraup trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau:
● Đehiđrat hoá glixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp
acrolein có sẵn để tránh sự polyme hoá acrolein ).
● Cộng hợp theo phản ứng Micheal của amin thơm bậc 1 vào hợp chất
cacbonyl – α , β không no.
● Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đúng vũng.
7
● Sự đehiđrat hoá dẫn xuất 1,2 – đihiđro trung gian thành quinolin
dưới tác dụng của các tác nhân oxi hoá.

H
2
C
OH
CH
OH
CH
2
OH
(
1
.
)
2H
2
O
H
2
C CH CHO

6
H
2
SO
4


(
1
.
)
NH
2
C
H O
CH CH
2
N
H
C
H
O
N
H
C
H
O
N
H
H OH

N
H
N
H
H
H
2
O
[ O ]
7
Tác nhân oxi hoá ở đây có thể là O
2
, SnCl
4
, As
2
O
5
nhưng tốt nhất
thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng trong
phản ứng, chính vì vậy mà nitrobenzen hay được dùng làm tác nhân cho phản
ứng Scraup.
Phản ứng thường diễn ra rất mãnh liệt, nên để kìm hãm người ta thường
cho thêm vào hỗn hợp phản ứng FeSO
4
hoặc H
3
BO
3
, đặc biệt là khi tiến hành

với amin thơm có chứa cỏc nhúm thế nhạy cảm với axit.
1.2.2.2. Tổng hợp theo phương pháp Dobner – Miller [3,4,5,6]
Đây là phương pháp được cải tiến từ phương pháp Scraup. Phản ứng
xảy ra khi đun nóng amin thơm bậc 1 với anđehit no, chất oxi hoá được dùng
là O
2
, nhưng tốt hơn cả là dùng m–nitrobenzensunfonic. Xúc tác thường dùng
là H
2
SO
4
đặc hoặc HCl và kết quả dẫn đến sự tạo thành vòng quinolin chứa
nhóm thế ở vị trí số 2.

(
1
.
)
NH
2
N CH
3
H
CH
3
CHO
2
100
0
C

8
2
metylquinolin
8
Có một số quan niệm về cơ chế của phản ứng. Trước kia người ta cho
rằng ban đầu hai phân tử anđehit ngưng tụ tạo hợp chất cacbonyl α,β – không
no, sau đó phản ứng với amin thơm tương tự như phản ứng của acrolein vào
amin thơm.

(
1
.
)
NH
2
N CH
3
H
CH
3
CHO
H
2
O
H
3
C CH CH CHO
H
3
C CH CH CHO

H
H
2
O
9
Ngày nay, người ta cho rằng cơ chế của phản ứng không xảy ra theo
kiểu phản ứng của Scraup mà có thể như sau :

(
1
.
)
NH
2
CH
3
CHO
CH
3
CHO
H
N CH
CH
3
NH
2
H
N
H
CH CH

2
10
Sau đó :

(
1
.
)
11

N
CH
CH
3
H
+
+
NH
CHCH
2
Ph
H
+
N CH
CH
3
H
CH
2
CH

NH3C
6
H
5
H
+
N
CH
3
H
+
H
NHC
6
H
5
- H
+
N
CH
3
H
NHC
6
H
5
-C
6
H
5

NH
2
N
CH
3
H
O
N
CH
3
1.2.2.3. Tổng hợp theo Fritlender và Pfitzinger [3,4,5,6]
Dựa trên sự ngưng tụ của các o – axylanilin với hợp chất cacbonyl có
chứa nhóm metylen α xúc tác axit hoặc kiềm.
9

(
1
.
)
NH
2
CHO
NaOH
H
2
O
CHO
N CH
CH
3

H
2
O
N
12
CH
3
CHO
Tuy nhiên, tổng hợp theo Fritlender gặp một số khó khăn sau :
● Trong trường hợp hợp chất cacbonyl là xeton không đối xứng với hai
nhóm metylen α khác nhau thì tuỳ thuộc vào đặc tính của xúc tác mà phản
ứng xảy ra ở C
α
nào.
● Các nguyên liệu đầu (các o – axylanilin) khó kiếm và không bền
vững, nhất là trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế
bền vòng benzen.
Khó khăn của phương pháp đã được khắc phục bằng cách sử dụng các
dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng
quinolin của Pfitzinger.
Ví dụ :

(
1
.
)
H
3
C
N

O
O
H
KOH 33 %
H
3
C C
NH
2
COOK
O
CH
3
COCH
2
OC
6
H
5
1
.
dun sôi
6
h
2
.
H
N CH
3
OC

6
H
5
COOH
13
73
%

Dựa theo phương pháp này các dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
được tổng hợp và ứng dụng rất nhiều trong nghiên cứu khoa học và hoá dược.
1.2.2.4. Tổng hợp theo Combes [3,4,5,6]
Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3 –
đicacboxylic với các amin thơm bậc 1 để tạo ra bước đầu các β – aminoenon,
và tiếp theo dưới tác dụng của axit H
2
SO
4
đặc, phản ứng đúng vũng đehiđrat
hoá xảy ra dẫn tới sự hình thành vòng thơm quinolin.
10

(
1
.
)
dun sôi h
N
C
CH
3

H
O CH
3
H
2
SO
4 d
100
0
C
30
'
; N CH
3
CH
3
CH
3
COCH
2
COCH
3
1
14
1.3. TROPOLON
1.3.1. Giới thiệu chung về tropolon
Tropolon là hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thành phần của nấm
mốc, cây bách tựng,…Tropolon ức chế mạnh mẽ khả năng tăng trưởng của
thực vật, do có hoạt tính kháng khuẩn nên được ứng dụng rộng rãi trong nông
nghiệp, mỹ phẩm và các lĩnh vực khác [22]. Năm 2007, các nhà khoa học

Borowski P , Lang M , Haag A , Baier A đã nghiên cứu khả năng ức chế hoạt
động viêm gan C của tropolon và dẫn xuất của nó[11]. Hinokitiol (β-thujaplicin)
được biết đến là một tropolon tự nhiên có khả năng chống ung thư, chống
thiếu máu cục bộ. Ngoài ra các nhà khoa học Koufaki M, Theodorou E , Alexi
X , Nikoloudaki F , Alexis MN cho biết dẫn xuất piperazine của β-thujaplicin
có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh HT22 khỏi bị oxi hóa do stress [19].

OH
O
N
N
H
H
hinokitiol
piperazine
N
N
O
OH
O
OH
Sơ đồ 3
1.3.2. Một số phương pháp tổng hợp tropolon
Cho tới ngày nay hầu hết các phương pháp tổng hợp tropolon đều tập
trung vào α-tropolon (dẫn xuất của 2-hiđroxitropon), còn β-tropolon (3-
hiđroxitropon) thì hầu như rất hiếm, mặc dù nó cũng thể hiện những hoạt tính
sinh học tương tự như α-tropolon. Nguyên nhân chính là do chưa tìm được
phương pháp tổng hợp hiệu quả dành cho dẫn xuất β-tropolon.
11
1.3.2.1. Phương pháp tổng hợp α-tropolon

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng
biến đổi từ 1,2-Xicloheptađion [27]. 1,2-Xycloheptađion thu được từ phản
ứng oxi hoá Xicloheptanon bằng SeO
2
. Brom hoá bằng brom [13] hoặc N-
Bromsucsinimid sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất
xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon. Phản ứng
này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai
đoạn brom hoá và giai đoạn đờ-hiđrobrom hoỏ xảy ra với hiệu suất rất thấp
cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp.

H
2
, HBr
Pd-C
O
OH
1. [Br]
2. OH
Br
O
O
O
O
SeO
2
COOH
(CH
2
)

6
COOH
O
CH
2
N
2
O
Sơ đồ 4
Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng
hợp tropolon là tạo ra hệ bixiclo (Norkađien) sau đó thực hiện phản ứng mở
vòng. Ví dụ như phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil)
với axeton tạo ra 7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon [29].
12
O
O
H
C
Cl
Cl
Cl
O
H
3
C
Cl
Cl
O
O
H

COCH
3
Cl
O
O
H
COCH
3
Cl
Cl
Cl
O
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
O
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
H
H
CH
3

COCH
3
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl

Sơ đồ 5
Nhưng về sau này một số tác giả khác [17] dùng phương pháp phổ cộng
hưởng từ hạt nhân hai chiều đã chỉ ra rằng kết quả của phản ứng trên tạo
thành 1,3-tropolon chứ không phải là 1,2-tropolon. Cơ chế hình thành 1,3-
tropolon theo sơ đồ dưới đây:
-HCl
H
COCH
3
OH
OH
Cl
Cl
Cl
Cl
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl

CH
3
COCH
3
H
O
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
CHCOCH
3
H
O
Cl
Cl
Cl
OH
O
Cl
Cl
Cl
OH
OH
H
COCH
3
Cl


Sơ đồ 6
Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể
dùng để tổng hợp 4-nitryl-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của
furan [8]:

33
O
NC
R
1
R
2
R
3
OH
NC
O
O
NC
R
1
R
2
R
3
O
O
R
1
R

2
R
3
OAc
O
OH
R
1
R
2
R
3

13
Sơ đồ 7
1.3.2.2. Phương pháp tổng hợp β-tropolon
Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở
trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đờ-cacboxi axit 3,5-
đimetyxihepta-1,3,5-trien [16].
Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của
1,3-tropolon. Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-
trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon
[12] theo sơ đồ dưới đây:
O
OH
H
2
O
Br
2

OMe
MeO
OMe
MeO
OMe
MeO
MeOH
TsCl, Py
CH
2
OMeMeO
H CH
2
OH
[H]
COOH
OMe
OMe
MeO

Sơ đồ 8
Cũng vẫn các tác giả trên [12] đã đặt nền móng phản ứng mở vòng từ
hệ thống bixiclo để tạo ra dẫn xuất của 1,3-tropolon với hiệu suất cao (sơ đồ
9):

O
OH
MeO
OMe
O

NaOH
OMe
HO
O
OMe
HO
O
Sơ đồ 9
Cách đây không lâu một số tác giả [35] đưa ra phương pháp tổng hợp
dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua 4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-
tropolon với hiệu suất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-furan theo sơ đồ sau:
14

KOH
Zn, MeCOOH
MeONa
+
OH
O
OMe
R
R
O
R
O
MeO
MeO
O
R
O

OMe
OMe
O
R
O
Cl
Cl
Cl
MeONa
CHCl
2
COCHCl
2
O
R
O
R
O
Cl
Cl
Cl
Sơ đồ 10
CHƯƠNG 2
THỰC NGHIỆM
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H_NMR thực hiện trờn mỏy “Brucker
Advance-500 MHz”.
Phổ hồng ngoại thực hiện trờn mỏy “Impac 410-Nicolet FT-IR”.
Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản silicagen.

Nhiệt nóng chảy được đo trên ống mao quản thuỷ tinh (capila) trong glixerol.
2.1. ĐIỀU CHẾ 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON TỪ
PIROCATEXIN
2.1.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin

)
1
.
2
(
OH
OH
(t-Bu)OH
OH
OH
t-Bu
t-Bu
15
Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit
H
2
SO
4
đặc (95-97%) vào dung dịch gồm 40g (0,36 mol) pirocatexin hoà tan
trong 90ml tert-butanol và 90ml axit axetic (băng). Sau 1 ngày lọc lấy tinh
thể, rửa lại bằng nước. Sấy khô sản phẩm và kết tinh lại bằng ete dầu lửa. Thu
được 35,64g (45%) sản phẩm tinh khiết với T
nc
=100-101
0

C.
2.1.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon

)
2
.
2
(
NaNO
2
O
O
t-Bu
t-Bu
OH
OH
t-Bu
t-Bu
Trong điều kiện khuấy đều ở nhiệt độ phũng, thờm từ từ 12g (0,1 mol)
NaNO
2
(trong 1h) vào dung dịch gồm 22g (0,1 mol) 3,5-đi(tert-
butyl)pirocatexin tan trong 80ml axit axetic (băng). Sau một đêm lọc lấy tinh
thể và rửa lại bằng nước. Sấy khô sản phẩm thu được và kết tinh lại bằng n-
hexan. Thu được 18g (82%) sản phẩm màu đỏ sẫm với T
nc
= 118-119
0
C.
2.2. TỔNG HỢP 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ 2,4-

ĐIMETYL ANILIN
2.2.1. Tổng hợp N-Hiđro-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin

NH
2
CH
3
H
3
C
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
H
2
.
3
PPA 140-170
o
C
N
CH
3
CH
3

O
H
H
3
C
( )
Cho vào bình nón dung tích 100ml, 11,76g (0,1 mol) 2,4-đimetylanilin,
25ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác. Sau khoảng 30 phút khi
thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành bình chúng ta cho thêm Na
2
SO
4
để hút nước. Hỗn hợp để qua đêm, ngày hôm sau hỗn hợp được chuyển sang
bình cầu 3 cổ. Đổ thêm vào bình khoảng 60ml PPA (poli axit photphoric).
Lắp thêm sinh hàn, nhiệt kế và máy khuấy. Đun tới khi hỗn hợp ở nhiệt độ
16
140
0
C thì bắt đầu tính giờ. Sau 1,5h hỗn hợp để nguội và rót sang cốc thuỷ
tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước đá. Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch
NaOH 40% cho đến môi trường trung tính. Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy
khô thu được 13,79g sản phẩm (H=74%) với T
nc
=250-252
0
C.
2.2.2. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin

2
(

.
)
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
POCl
3
N
CH
3
CH
3
Cl
H
3
C
4
Cho vào bình cầu dung tích 250ml, 11g (0,06 mol) N-Hiđro-4-oxi-
2,6,8-trimetylquinolin (khụ). Thờm từng phần nhỏ 30ml POCl
3
. Sau đó lắp
sinh hàn và đun sôi trong vòng 2h. Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ
sang cốc thuỷ tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước đá. Trung hoà hỗn hợp bằng

NaOH 40% đến môi trường trung tính. Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua
cột sắc kí chứa silicagen bằng dung môi CHCl
3
. Thu được 2,92g (24%) sản
phẩm màu trắng chính là 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin với T
nc
=109-111
0
C.
2.3. TỔNG HỢP 4-CLO-5-NITRO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN
Hòa tan 0,014 mol 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin vào 14ml H
2
SO
4
đặc ở
nhiệt độ từ 10-15
0
C. Dung dịch được làm lạnh tới -5ữ-10
0
C và thêm từng giọt
hỗn hợp (4,2ml H
2
SO
4
+ 4,2ml HNO
3
đặc). Giữ nhiệt độ trong thời gian phản
ứng không quá -5
0
C. Thu bỏ hệ thống làm lạnh, hệ thống được giữ ở nhiệt độ

20-25
0
C trong thời gian 3h. Dung dịch được trung hòa bằng NaOH 40%. Lọc
lấy kết tủa, rửa bằng nước ấm, làm khô,thu được 3,43g sản phẩm màu trắng,
tinh chế bằng phương pháp sắc kí cột (bằng chloroform) thu phân đoạn đầu
tiên màu vàng. Thu được 2,57g (73%) sản phẩm màu trắng tinh khiết với T
nc
=102-104
0
C.
2.4. TỔNG HỢP 2-(4-CLO-5-NITRO-6,8-ĐIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,7-
ĐI(TERT-BUTYL)-1,3-TROPOLON
17
)
.
2
(
O
O
t-Bu
t-Bu
N
O
H
O
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl

H
3
C
NO
2
C
0
7060
CH
3
COOH
N CH
3
Cl
CH
3
H
3
C
NO
2
5
Hỗn hợp 2,20g (10 mmol) 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon, 1,25g (5
mmol) 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin hoà tan vào 8ml axit axetic (băng)
và giữ ở nhiệt độ từ 65-70
0
C trong thời gian khoảng 13h. (Hỗn hợp phản ứng
được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng cho tới khi không cũn cỏc hợp chất ban
đầu thì dừng lại). Làm lạnh rồi đem lọc lấy kết tủa, thu được 1,22g (52%) kết
tủa màu vàng. Kết tinh lại bằng 2-propanol. Thu được sản phẩm tinh khiết

màu vàng. T
nc
= 223-225
0
C.
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON TỪ
PIROCATEXIN (O-HIĐROQUINON)
Pirocatexin được đi(tert-butyl) hoá bằng cách cho phản ứng trực tiếp
với rượu tert-butanol trong môi trường axit axetic (băng) và có mặt axit
H
2
SO
4
đặc xúc tác, chúng ta sẽ thu được 3,5-đi(tert-butyl) pirocatexin với
hiệu suất (45%) theo sơ đồ sau:

AcOH,
H
2
SO
4

t -Bu
t-Bu
OH
OH
OH
OH

(CH
3
)
3
C-OH
(
3
.
)
1
3,5-đi(tert-butyl) pirocatexin được oxi hoá bằng tác nhân oxi hoá nhẹ
như NaNO
2
trong môi trường axit axetic băng chúng ta sẽ thu được 3,5-
đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon với hiệu suất khoảng 82% theo sơ đồ sau:
18

AcOH,
NaNO
2
t-Bu
t-Bu
OH
OH
O
O
t-Bu
t-Bu
(
3

.
)
2
3.2. TỔNG HỢP 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ 2,4-
ĐIMETYL ANILIN
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, nhưng đối với 4-clo-
2,6,8-trimetylquinolin thì chúng tôi chọn phương pháp điều chế từ 2,4-
đimetylanilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn giản, phù hợp với
phòng thí nghiệm.
Đầu tiên cho 2,4-đimetylanilin phản ứng với etylaxetoaxetat trong điều
kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu được sản phẩm của phản ứng ngưng
tụ. Trong phản ứng này cần quan sát và làm khô hỗn hợp kịp thời bằng
Na
2
SO
4
hoặc một số muối có khả năng hút nước khỏc vỡ lượng nước sinh ra
có khả năng cản trở phản ứng ngưng tụ và làm giảm hiệu suất.

( )
N
CH
3
C
CH
2
CH
3
C
OC

2
H
5
O
H
3
C
- H
2
O
H
+
(HCl)
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
NH
2
CH
3
H
3
C
3
.

3
Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ được vũng hoỏ trong axit poli
photphoric ở điều kiện đun nóng ở nhiệt độ khoảng 140
0
C. Kết quả phản ứng
thu được N-hiđrụ-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin (hay ở dạng tautome hoá là 4-
hiđroxi-2,6,8-trimetylquinolin).

)
(
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
- C
2
H
5
OH
PPA 140-170
o
C
N
CH

3
C
CH
2
CH
3
C
OC
2
H
5
O
H
3
C
3
.
4

N-hiđrụ-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin được clo hoá bằng POCl
3
phản
ứng xảy ra khi đun sôi hỗn hợp trong vòng 2h thu được sản phẩm cuối cùng là
4-clo-2,6,8-trimetylquinolin. Để phản ứng đạt hiệu suất cao thì oxiquinolin
19
phải được sấy khô, vì H
2
O có thể phản ứng với POCl
3
làm giảm hiệu suất

phản ứng và gây nguy hiểm đối với người thực hiện phản ứng.

N
CH
3
CH
3
Cl
H
3
C
POCl
3
N
CH
3
CH
3
O
H
H
3
C
)
.
(
3 5
3.3. TỔNG HỢP 4-CLO-5-NITRO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN
4-clo-2,6,8-trimetylquinolin được nitro hóa bằng cách cho phản ứng
với hỗn hợp axit H

2
SO
4 đ
và HNO
3 đ
trong môi trường axit sunfuric đặc, phản
ứng được diễn ra trong nhiệt độ từ -5 đến -10
0
C thu được 4-clo-5-nitro-2,6,8-
trimetylquinolin với hiệu suất khoảng 73% theo sơ đồ sau:

N
CH
3
CH
3
Cl
H
3
C
H
2
SO
4 d
HNO
3 d
N
CH
3
CH

3
Cl
H
3
C
NO
2
(
3
.
6
)
3.4. TỔNG HỢP 2-(4-CLO-5-NITRO-6,8-ĐIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,7-
ĐI(TERT-BUTYL)-1,3-TROPOLON
Phản ứng của nhóm cacbonyl với các hợp chất cú nhúm metyl hoạt hoỏ đó
được phát hiện cách đây hàng trăm năm , đó là một trong những phương pháp
hình thành liên kết C-C trong các hợp chất hữu cơ. Nhưng đưa phản ứng đó vào
áp dụng với các quinon thì hầu như rất mới mẻ. Cùng với khả năng phản ứng cao
và khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn chế đã
tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới, có khả
năng thể hiện những tính chất quý giá, trong đó có cả hoạt tính sinh học.
Năm 1999 M. Mizanur Rahman cựng cỏc nhà khoa học Nhật Bản [21]
như Yoshihiro Mantano, Hitomi Suzuki đó dựng cỏc hợp chất o-benzoquinon
để phản ứng với hợp chất cơ Bitmut ở nhiệt độ khoảng -78
0
C để điều chế ra
dẫn xuất của tropolon với hiệu suất khoảng từ 5-10%. Các ancaloit có chứa
20
vòng tropolon đều có hoạt tính sinh học cao và đã được sử dụng làm thuốc
kháng sinh, kháng khuẩn và chống tế bào ung thư,v.v… Tuy nhiên phản ứng

ở điều kiện khắc nghiệt cùng với hiệu suất cực thấp như trên thì công trình
trên chỉ có ý nghĩa về mặt khoa học, còn thực tế thì không thể đưa vào thử
nghiệm sản xuất.
Cách đây chưa lâu [18], một số nhà khoa học đã tiến hành phản ứng
của các dẫn xuất 2-metylquinolin với 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon trong
điều kiện nóng chảy có xúc tác là axit p-sulphotoluen ở 160-170
0
C, hay đun
sôi trong o-Xilen trong thời gian từ 3-6h sẽ thu được sản phẩm là các dẫn xuất
β-tropolon của quinolin với hiệu suất từ 7-43 %, chứ không phải là sản phẩm
của phản ứng ngưng tụ.

NH
3
C
R R
1
R
2
R
3
R
4
TsOH
O
O
t-Bu
t-Bu
+
N

R
1
R
3
CH
O
R
2
R
R
4
t-Bu
t-Bu
N
R
1
R
3
O
H
O
R
R
2
R
4
t-Bu
t-Bu
160 -170
o

C

)
.
(
3 7
Trong nội dung của khóa luận, chúng tôi đã thực hiện phản ứng trên
trong điều kiện nhẹ nhàng hơn và phù hợp hơn với điều kiện của phòng thí
nghiệm. Đầu tiên, hòa tan 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin với 3,5-đi(tert-
butyl)-1,2-benzoquinon trong axit axetic băng. Sau đó để hỗn hợp trên phản
ứng ở điều kiện nhiệt độ từ 60-70
0
C. Sau 8-10h theo kết quả của sắc kí bản
mỏng chúng tôi đã thu được sản phẩm là 2-(4-clo-5-nitro-6,8-đimetylquinolin-
2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon với hiệu suất khoảng 52%.
21

3
NH
3
C
CH
3
Cl
CH
3
NO
2
AcOH
O

O
t-Bu
t-Bu
+
N
O
H
O
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl
H
3
C
NO
2
60 -70
o
C

(
.
)
8
Phản ứng tạo thành dẫn xuất quinolin của β-tropolon xảy ra theo cơ chế
như (3.9). Đầu tiên là sự tạo thành sản phẩm cộng hợp vào nhóm cacbonyl ở
vị trí số 1 do nhóm này ít bị ảnh hưởng về không gian cản trở của nhóm tert-
butyl có thể tích rất lớn. Sau đó là phản ứng vũng hoỏ tạo nên hệ thống vũng

kộp (bixiclo). Do vòng Xyclopropan không bền nên bước tiếp theo là vòng
này sẽ bị phá vỡ tạo nên hệ hiđro-tropolon. Cuối cùng là phản ứng oxi hoá
hiđro-tropolon tạo nên sản phẩm là dẫn xuất quinolin của β-tropolon. Tác
nhân oxi hoá ở đây có thể là oxi không khí, hoặc chính quinon. Chính vì vậy
trong phản ứng chúng tôi dùng lượng quinon gấp đôi so với lượng quinolin
(về số mol) và kết quả thu được hiệu suất tạo tropolon tăng lên đáng kể.

3
)
.
(
N
HO
H
HO
t-Bu
t-Bu
Cl
CH
3
H
3
C
NO
2
N
OH
HO
H
t-Bu

CH
3
Cl
t-Bu
H
3
C
NO
2
N
CH
2
O
OH
t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl
H
3
C
NO
2
H
+
N
H
O
O

t-Bu
t-Bu
CH
3
Cl
H
3
C
NO
2
N
H
O
O
Cl
t-Bu
t-Bu
CH
3
H
3
C
NO
2
NH
3
C
CH
3
Cl

CH
3
NO
2
AcOH
O
O
t-Bu
t-Bu
+
60 -70
o
C

[O]
9
Cấu trúc phân tử của thu được hoàn toàn trùng khớp với phổ
1
H_NMR
và phổ hồng ngoại của các tài liệu đã công bố [18]. Phổ cộng hưởng
1
H_NMR
(CDCl
3
, δ, м.d., J/Hz): 1,25 (s, 9H, C(CH
3
)
3
(5)), 1,38 (s, 9H, C(CH
3

)
3
(7)),
22
2,40 (s, 3H, CH
3
(8
'
)), 2,70 (s, 3H, CH
3
(6')), 6,68 (d, 1H, H(4), J=1,82Hz),
6,82 (d, 1H, H(6), J=1,82Hz), 7,50 (s, 1H, H(7')), 8,28 (s, 1H, H(3')), 18,02
(s,1H, OH(3)). IR (v/cm
-1
): 1635(CO). Phổ cộng hưởng
1
H_NMR (DMSO):
1,02 (s, 9H, C(CH
3
)
3
(5)), 1,12 (s, 9H, C(CH
3
)
3
(7)), 2,37 (s, 3H, CH
3
(8
'
)), 2,66

(s, 3H, CH
3
(6')), 5,82 (d, 1H, H(4), J=2,3Hz), 6,78 (d, 1H, H(6), J=2,3Hz),
7,74 (s, 1H, H(7')), 7,75 (s, 1H, H(3')). IR (v/cm
-1
): 1664(CO), v
C-H
=2961,
2876.
Đặc biệt là phổ
1
H_NMR có vạch phổ đặc trưng nằm ở vùng cực yếu
18,02 ppm. Đó là vạch phổ của nhóm -OH do tạo liên kết hiđro bền với
nguyên tử N của vòng quinolin cho nên nó bị dịch chuyển về vùng phổ cực
yếu. Đây là vạch phổ đặc trưng dùng để phân biệt dẫn xuất quinolin của
tropolon với các hợp chất khác. Ngoài ra theo kết quả đo nhiệt nóng chảy và
sắc kí bản mỏng cũng hoàn toàn trùng khớp với các tài liệu truớc đây.
Do thời gian nghiên cứu hạn chế nên chúng tôi chỉ kịp thực hiện phản
ứng trên trong môi trường axit axetic băng và bước đầu có kết luận phản ứng
trong điều kiện này thể hiện rõ sự ưu việt cả về hiệu suất phản ứng (Theo tài
liệu [18] thì H=21%), cũng như về phương tiện phản ứng, đặc biệt là nó rất
phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm của trường ở thời điểm hiện tại cho
phép chúng ta có thể phát triển nghiên cứu các hướng mới liên quan tới phản
ứng trên.
23
KẾT LUẬN
Sau một thời gian nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm chúng tôi thu
được những kết quả sau đây :
1. Đã tổng hợp được 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin và 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-
benzoquinon từ pirocatexin (o-hiđroquinon).

2. Thực hiện phản ứng của 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin với 3,5-
đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon trong môi trường axit axetic băng thu được 2-
(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon. Khẳng
định được sự ưu việt của phương pháp trên cả về hiệu suất phản ứng cũng như
về phương tiện thực hiện phản ứng.
24
3. Xác định được cấu trúc của 2-(5-nitro-6,8-đimetyl-4-cloquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H_NMR và phổ
hồng ngoại IR.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Quách Diễm Phương, Bùi Văn Lệ - Nhân giống in vitro cây bắt ruồi
Drosera Burmanni vahl để thu nhận một hợp chất quinone có hoạt tính sinh
học – Tạp chí phát triển KH&CN, tập 10, số 04-2007.
2. Đỗ Đỡnh Róng – Hoá Học Hữu Cơ Tập 2 – NXB Giáo Dục – 2006.
3. Đỗ Đỡnh Róng – Hoá Học Hữu Cơ Tập 3 – NXB Giáo Dục – 2006.
4. Thỏi Doãn Tĩnh - Cơ Sở Hoá Học Hữu Cơ – NXB Giáo Dục.
5. Nguyễn Minh Thảo - Hoá Học các hợp chất dị vòng – NXB Giáo Dục –
2000.
6. Phạm Văn Thỉnh, Hứa Văn Thao – Hoá Học các hợp chất thiên nhiên -
Đại Học Sư Phạm - Đại Học Thỏi Nguyờn.
7. Banwell M. G. New Methods for the Synthesis of Troponoid Compounds.
// Aust. J. Chem. 1991, Vol. 44. P. 1–36.
25