KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG
CLOMIPHENE CITRATE

Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả kích thích buồng trứng bằng Clomiphen
Citrate và hMG trong điều trị hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang
(PCOS)
Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghieân cứu: Thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có nhóm chứng
Dân số nghiên cứu: tất cả bệnh nhân hiếm muộn có hội chứng buồng trứng
đa nang được chỉ định điều trị bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo tại khoa Hiếm
Muộn BV Từ Dũ Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên chia vào hai nhóm: -
Clomiphene Citrate 100mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 vòng kinh tự
nhiên hoặc nhân tạo: - hMG tiêm bắp, liều đầu 75 IU/ngày trong 10 ngày, sau đó
tăng thêm 37,5 IU/ngày trong mỗi 7 ngày, nếu chưa có nang vượt trội, liều tối đa
là 225 IU/ngày. Siêu âm đầu dò âm đạo đánh giá sự phát triển của nang noãn, hCG
5000IU tiêm bắp khi có ít nhất 1 nang noãn kích kích thước #18mm và bơm tinh
trùng vào buồng tử cung (IUI) được tiến hành 36 giờ sau đó.
Kết quả: 245 bệnh nhân PCOS được chọn vào nghiên cứu với hai phác đồ.
Chúng tôi nhận thấy khi sử dụng hMG số lượng có nang noãn trưởng thành nhiều
hơn 3,13 lần so với CC, tình trạng nội mạc tử cung mỏng < 10mm ở nhóm hMG
thấp hơn 25 lần so với CC. Tỷ lệ thai lâm sàng và đa thai ở nhóm hMG 28,1% và
11,6% trong khi nhóm CC là 10,5% và 4%. Tỷ lệ quá kích buồng trứng là 3,3%
khi dùng hMG, không có quá kích buồng trứng nặng trong khi nhóm CC hoàn
toàn không có quá kích buồng trứng.
Kết luận: Phác đồ hMG tăng liều dần với liều đầu 75 IU hiệu quả hơn phác
đồ CC trong kích thích buồng trứng và có tỷ lệ thụ thai cao hơn ở bệnh nhân có
hội chứng buồng trứng đa nang.
ABSTRACT
Objective: To assess the efficiency of Clomiphene Citrate (CC) and human
Menopausal Gonadotropin (hMG) for ovulation induction in Polycystic Ovary
Syndrome (PCOS) patients.

Methods: Design: Randomized controlled trial. Population: PCOS patients
underwent infertility treatment by artificial insemination at Department of
Infertility, Tu Du Hospital. The patients were randomly divided into two groups:
CC: 100mg per day for 5 days orally starting since the 2nd day of the cycle. hMG:
starting dose of 75IU (IM) per day for 10 days, increasing 37.5IU per day for
every 7 days if there was no developing follicle up to the maximum dose of
225IU. Endovaginal ultrasound was performed to evaluate the development of
follicles. hCG 5000UI (IM) was administered when the leading follicle was ≥
18mm and IUI was performed 36 hours after hCG administration.

Results: 245 PCOS patients were recruited. The number of mature follicles
was 3.13 times more and the endometrial thickness < 10mm was 25 times less
(OR = 0.04) when hMG was compared with CC. The clinical pregnancy rates and
multiple pregnancy rates were 28.1% and 11.6% in hMG group respectively and
these rates in CC group were 10.5% and 4% respectively. The ovarian
hyperstimulation rate in hMG group was 3.3%, no case of severe ovarian
hyperstimulation, no case of hyperstimulation in CC group.
Conclusion: in PCOS patients, the step up protocol with a starting dose of
hMG of 75IU is more effective for ovulation induction and has a higher pregnancy
rate than the CC protocol.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những nguyên nhân chính
thường gặp của hiếm muộn. do không rụng trứng. Cho đến thời điểm hiện tại, hội
chứng buồng trứng đa nang vẫn chưa được hiểu một cách thấu đáo. Tuy nhiên có
một điểm chung các nhà nghiên cứu cũng như các baùc sĩ lâm sàng thống nhất ý
kiến là hội chứng này làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai ở bệnh
nhân điều trị hiếm muộn. Ngoài ra, về lâu dài, hội chứng buồng trứng đa nang làm
tăng nguy cơ tiểu đường, ung thư nội mạc tử cung, bệnh lý tim mạch
Kích thích buồng trứng đã được sử dụng từ lâu trong điều trị vô sinh với
những phác đồ khác nhau, trong đó 2 nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi nhất là

nhóm kháng estrogen, tiêu biểu là Clomiphene Citrate (CC), và nhóm kích thích tố
hướng sinh dục, bao gồm hMG (human menopausal gonadotrophin) và FSH
(follicle stimulating hormone) chiết xuất từ nước tiểu hoặc sản xuất bằng kỹ thuật
tái tổ hợp gen, trong đó hMG được ưu tiên sử dụng trong thụ tinh nhân tạo do giá
thành thấp hơn FSH tái tổ hợp. CC tuy gây được tỷ lệ rụng trứng cao nhưng khả
năng có thai của bệnh nhân buồng trứng đa nang lại không tăng tương ứng, một số
bệnh nhân hoàn toàn không đáp ứng với kích thích buồng trứng bằng CC. Ngược
lại, chi phí điều trị của gonadotrophin khá cao nhưng đi kèm với tỷ lệ có thai cao
hơn. Nhiều nghiên cứu trên thế giới sử dụng CC và hMG để kích thích buồng
trứng kèm với bơm tinh trùng vào buồng tử cung ở bệnh nhân vô sinh do hội
chứng buồng trứng đa nang, tỷ lệ có thai khoảng 6,8-28%(1,2,3,4,5,) đối với hMG
và 8-17% đối với CC(6,7,8,9).
Ơ Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị kích thích buồng
trứng trên bệnh nhân buồng trứng đa nang có bơm tinh trùng vào buồng tử cung
cũng như khảo sát về mối tương quan giữa các phác đồ điều trị. Do đó, chúng tôi
được thực hiện đề tài nghiên cứu này nhằm hai mục đích:
- So sánh hiệu quả của hai phác đồ CC và hMG điều trị bệnh nhân hiếm
muộn có hội chứng buồng trứng đa nang
- Đánh giá độ an toàn của thuốc qua việc tổng kết các biến chứng trong quá
trình điều trị.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng được thực hiện tại
khoa Hiếm Muộn Bệnh viện Từ Dũ trong thời gian từ tháng 5/2005 đến tháng
4/2006 trên 254 bệnh nhân vô sinh có hội chứng buồng trứng đa nang.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
(I) dưới 40 tuổi,
(II) được chẩn đoán PCOS theo tiêu chuẩn của Rottedam 2005 (có hai trong
ba triêu chứng):
(1) Kinh thưa hoặc vô kinh (< 6 lần/ năm),
(2) triệu chứng cường Androgen (béo phì: theo tiêu chuẩn BMI Châu Á

1999, rậm lông tính theo điểm số Ferriman Gallwey 1961, mụn tăng nồng độ
Testosterone trong máu (> 1,5 nmol/l), LH/FSH > 2 ),
(3) Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm (> 12 nang, kích thướng từ
2-9 mm ở một hoặc hai buồng trứng),
(III) Có chỉ định điều trị hiếm muộn bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo,
(IV) Kết quả tinh dịch đồ bình thường theo tiêu chuẩn WHO 1999
(V) đồng ý tham gia nghiên cứu.
Tiêu chuẩn loại
Tiền căn phẫu thuật trên buồng trứng, vòi trứng hay phẫu thuật vùng chậu,
các bệnh lý phụ khoa kèm như khối u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung trên siêu
âm, kết quả pap’s bất thường, HSG kết quả bất thường, tiền căn điều trị hiếm
muộn bằng thụ tinh nhân tạo hay thụ tinh trong ống nghiệm trước đó, bệnh lý nội
khoa: tiểu đường, tăng sản tuyến thượng thận, hội chứng Cushing, rậm lông vô
căn, tăng Prolactin trong máu, tiền căn sử dụng nội tiết trong vòng 3 tháng trước
đó.
Tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu được khảo sát tính
chất kinh nguyệt, cân nặng, chiều cao, vòng bụng, vòng eo, siêu âm vào lần khám
đầu tiên, đo nồng độ FSH, LH, Estrogen, Testosterone vào ngày thứ 2 vòng kinh
tự nhiên hoặc nhân tạo. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm:
Nhóm 1: Phác đồ sử dụng CC: 100mg/ngày trong 5 ngày, bắt đầu ngày thứ
2 vòng kinh tự nhiên hoặc nhân tạo và hẹn siêu âm đo nội mạc tử cung, kích thước
các nang noãn, đếm số lượng nang noãn vào ngày thứ 7 vòng kinh, tuỳ tốc độ phát
triển nang noãn siêu âm lại, khi có ít nhất 1 nang trưởng thành đạt kích thước ≥ 18
mm sẽ được tiêm hCG 5000UI để kích thích rụng trứng.
Nhóm 2: Bệnh nhân được tiêm bắp hMG 75 UI/ngày trong 5 ngày, bắt đầu
ngày thứ 2 của chu kỳ kinh tự nhiên hoặc nhân tạo, hẹn siêu âm đo độ dày nội mạc
tử cung, đếm số lượng và kích thước nang noãn vào ngày 7 vòng kinh và tiếp tục
cho hMG 75 UI/ngày đến ngày thứ 10 của vòng kinh thì siêu âm kiểm tra. Sau
ngày thứ 10 của chu kỳ kinh nếu chưa có nang vượt trội, liều hMG sẽ tăng 37,5 IU
mỗi 7 ngày đến khi có nang vượt trội và duy trì đến khi có ít nhất 1 nang đạt kích

thước ≥ 18 mm, sẽ được kích thích rụng trứng bằng hCG 5000UI . Bơm tinh trùng
vào buồng tử cung: (IUI) được tiến hành vào thời điểm 36 giờ sau khi kích thích
rụng trứng.
KẾT QUẢ
Nghiên cứu được thực hiện trên 254 trường hợp từ 5/2005 đến 4/2006 tại
khoa Hiếm Muộn Bệnh Viện Từ Dũ, chia ngẫu nhiên vào hai nhóm. Mỗi nhóm
gồm 127 bệnh nhân, có 9 trường hợp mất dấu theo dõi (sau khi bắt thăm sử dụng
thuốc bệnh nhân không trở lại) trong đó 3 trường hợp thuộc nhóm sử dụng thuốc
CC và 6 trường hợp thuộc nhóm sử dụng thuốc hMG, tỷ lệ mất dấu là 3,5%. Tỷ lệ
thai lâm sàng và đa thai 10,5% và 4% với nhóm sử dụng CC , 28% và 11,6%, với
nhóm sử dụng hMG. Khả năng có thai ở nhóm hMG cao hơn nhóm CC 3 lần (OR
= 3,34 (1,58-7,13), đồng thời nguy cơ quá kích buồng trứng cũng cao hơn khi
dùng hMG (p<0,05) và nguy cơ phải hủy chu kỳ điều trị do không có nang vượt
trội cũng thấp hơn CC 29%, nhóm hMG 11,6%,(p=0,001). Với phác đồ sử dụng
hMG khả năng cho ít nhất một nang noãn trưởng thành cao hơn nhóm CC 3,13 lần
(OR= 3,13 (1,51-6,13)) và với phác đồ dùng hMG nguy cơ cho nội mạc tử cung
dưới 10 mm vào ngày cho hCG thấp hơn 25 lần so với nhóm CC (OR = 0,04 (
0,02-0.09))
Bảng 1: Đặc điểm mẫu nghiên cứu: T-test


Nhóm sử dụng CC

Nhóm sử dụng hMG


Tuổi trung bình

28,5 ± 3,9


29,11 ± 3,6

t = -1,21; p = 0,2
Thời gian vô sinh trung bình

2,8 ± 2,3

3,7 ± 2,7

t = -1,1; p = 0,3
Vô sinh nguyên phát

71,8%

77,7%

t = -2,1; p = 0,2
Vô sinh thứ phát

28,2%

22,3%

t = -2,1; p = 0,2
Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi trung bình,
thời gian vô sinh, lọai vô sinh nguyên phát và thứ phát giữa hai nhóm nghiên cứu
(p > 0,05).
Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng PCOS (T-test)



Nhóm sử dụng hMG

Nhóm sử dụng CC


Đặc điểm CK kinh nguyệt
Kinh thưa

Vô kinh

Kinh đều


81%

18,1%

14,9


60,9%

16,5%

22,6%


t= -1,05; p = 0,3
t= 1,02; p = 0,3
t= -0,14; p = 0,8

Hình ảng buồng trứng đa nang trên siêu âm
2 buồng trứng

1 buồng trứng

không có



78,6%

6,5%

14,9%



80,5%

6,6%

12,9



t= -0,6; p = 0,6
t= 0,4; p = 0,7
t= -0,1; p = 0,9
BMI: < 18,5
18,5 - 22,9

23 - 24,9
25 - 29,9
>/= 30

23,1%
45,5%
20,6%
9,1%
1,7%

39,5%
29,8%
14,5%
9,7%
6,5%

t= 0,4; p = 0,7
t= -0,01; p = 0,9
t= 1,7; p = 0,08
t= -1,9; p = 0,2
t= -1,2; p = 0,3
Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các triệu chứng
lâm sàng của PCOS giữa hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05)
Bảng 3: Triệu chứng nội tiết PCOS (T-test)


hMG

CC



Tăng LH > 10 (IU/L)

24,8%

33,1%

t = -0,6; p = 0,6
Tăng Testosterone (> 3,5 nmol/L)

76,9%

84,7%

t = 1,7; p = 0,08
Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các triệu chứng
nội tiết PCOS giữa hai nhóm nghiên cứu ( p > 0,05)
Bảng 4: So sánh kết quả nghiên cứu


hMG
(N = 121)

CC
(N= 124)


Số ngày theo dõi

11,2 ± 4,8


11,7 ±8

X2 = 18,3; p=0,001
Soá lượng nang noan trưởng thành trung bình

2,7 ± 2,8

1,1 ± 0,7

X2 = 11,49; p=0,001
Độ dày NMTC ngày cho hCG (mm) a

11 ± 2

7,9 ± 1,7

X2 = 93,04; p= 0,001
Tỷ lệ có nang trưởng thành (%) b

88,2%

71%

X2 = 11,49; p=0,001
Tỷ lệ không có nang vượt trội (%)

11,6%

29%


X2 = 11,49; p=0,001
Tỷ lệ có rụng trứng (%)

78,5%

55,6%

X2 = 11,9; p=0,001
Tỷ lệ có thai (%) c

28,1%

10,5%

X2 = 12,2; p= 0,001
Tỷ lệ đa thai (%)

11,6%

4%

X2 = 4,86; p=0,027
Tỷ lệ quá kích buồng trứng (%)

3,3%

0

X2 = 4,1; p =0,048

a: ×2 = 93,07; p = 0,001; OR = 0,04 (0,02 < OR < 0.09).
b: ×2 = 11,49; p = 0,001; OR = 3,13 (1,51- 6,13).
c: ×2 = 12,2, p = 0,001, OR = 3,34 (1,58 < OR <7,13).
BÀN LUẬN
Khi đánh giá số nang noãn trưởng thành, chúng tôi nhận thấy có đến 29%
trường hợp trong nhóm sử dụng CC không có nang trưởng thành so với 11.6% ở
nhóm sử dụng hMG, sự khác biệt không có nang trưởng thành giữa hai nhóm có ý
nghĩa thống kê. Ngoài ra, số nang noãn có kích thước từ 18 mm trở lên vào ngày
cho hCG ở nhóm sử dụng CC cũng thấp hơn 3 lần so với nhóm sử dụng hMG, có
ý nghĩa thống kê , OR = 3,13. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các tác giả
khác, có khoảng 25% trường hợp buồng trứng đa nang không có nang trưởng
thành khi kích thích với CC (10)
Nhóm bệnh nhân sử dụng hMG, độ dày nội mạc tử cung cao hơn có ý nghĩa
về mặt thống kê so với nhóm sử dụng CC (11 ± 2 mm so với 7,9 ± 1,7 mm). Ngoài
ra, sử dụng hMG khả năng cho độ dày nội mạc tử cung < 10mm ít hơn 25 lần so
với dùng CC (×2 = 93,07;p = 0,001; OR = 0,04 (0,02 – 0,09)). Điều này do cơ chế
tác dụng của CC là cạnh tranh chiếm các thụ thể estrogen ở vùng hạ đồi, tạo nên
tình trạng thiếu hụt estrogen giả tạo trong cơ thể; từ đó, kích thích vùng hạ đồi
tăng tiết GnRH. Dưới tác động của GnRH, FSH nội sinh sẽ được chế tiết và kích
thích sự phát triển của nang noãn. Một điểm đáng lưu ý là khi tác động làm mỏng
nội mạc tử cung của CC được ghi nhận ngay từ chu kỳ đầu tiên, thì những chu kỳ
điều trị tiếp theo tác động này sẽ tiếp tục xuất hiện. Trong nghiên cứu của chúng
tôi, có đến 22,6% phụ nữ sử dụng CC có độ dày nội mạc tử cung dưới 7 mm –
ngưỡng tối thiểu thường được ghi nhận để phôi có khả năng bám vào làm tổ – so
với 0% ở nhóm sử dụng hMG.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khả năng có thai của phụ nữ
nhóm sử dụng hMG cao gấp hơn 2 lần so với nhóm sử dụng CC (28,1% so với
10,5%). Các kết quả tìm thấy trong nhóm sử dụng hMG cũng tương tự các tác giả
khác, khi ghi nhận tỷ lệ có thai và sự thay đổi dao động từ 30-35%(11, 12, 8).
Tỷ lệ có thai thấp trong nhóm CC so với nhóm sử dụng hMG có thể được lý

giải bởi tình trạng tăng LH khi sử dụng CC đã được nhiều tác giả ghi nhận, và cho
thấy có thể làm trứng trưởng thành sớm, dẫn đến chất lượng trứng giảm; do đó, tỷ
lệ có thai sẽ thấp đi (13,14)
Để đánh giá độ an toàn của một phác đồ kích thích buồng trứng, người ta
thường dựa vào tỷ lệ đa thai, tỷ lệ quá kích buồng trứng.
Nghiên cứu của chúng tôi có 3.3% trường hợp trong nhóm sử dụng hMG có
quá kích buồng trứng, so với 0% ở nhóm sử dụng CC (p< 0,05). Một điểm cần lưu
ý là cả 4 trường hợp này đều thuộc phân nhóm quá kích buồng trứng độ I, bệnh
nhân không cần điều trị và chỉ cần hướng dẫn theo dõi tại nhà.
Một tiêu chuẩn khác được chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu để đánh giá
tính an toàn cho các phác đồ kích thích buồng trứng là tỷ lệ đa thai. Trong nghiên
cứu của chúng tôi, có 5 trường hợp có đa thai với nhóm CC tỷ lệ là 4%, trong khi
đó, con số này ở nhóm hMG là 14 tỷ lệ 11,6% (với 12 song thai và 1 trường hợp 3
thai và 1 trường hợp 4 thai).
Tỷ lệ đa thai khi sử dụng CC theo một số tác giả khác ghi nhận là 8-12%
(15, 16, 17) .Sự khác biệt này có thể do khác biệt về tuổi của dân số nghiên cứu
cũng như liều thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng khác nhau. Trong một
nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại Pháp thực hiện trên 103 bệnh nhân có hội
chứng buồng trứng đa nang, kết quả có thai là 33.3% với tỷ lệ đa thai là 14%(18).
Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng nằm trong khoảng giới hạn cho
phép. Tuy nhiên, điểm đáng chú ý là trong 14 trường hợp đa thai của nhóm sử
dụng hMG, có đến 85% trường hợp là song thai. Trong điều kiện theo dõi chăm
sóc thai kỳ và chăm sóc sơ sinh tại Bệnh viện Từ Dũ hiện nay, các trẻ sinh ra từ
các thai kỳ song thai đều an toàn. Ngoài ra, với tâm lý của người Á Đông nói
chung và người Việt Nam nói riêng, đặc biệt khi bệnh nhân phải chi trả toàn bộ chi
phí điều trị thì song thai thường được bệnh nhân xem là một thành công. Tuy
nhiên, xu hướng hiện nay trong kích thích buồng trứng điều trị vô sinh ở phụ nữ
có hội chứng buồng trứng đa nang là đạt được một nang trưởng thành và rụng
trứng. Với tiêu chí đó, có thể trong tương lai chúng tơi sẽ tiến hành nghiên cứu sử
dụng liều khởi đầu thấp hơn để hy vọng có được một nang nỗn trưởng thành mà

thơi. Khi đó, tỷ lệ đa thai sẽ được giảm tối đa, và như vậy, tính an tồn của phác
đồ kích thích buồng trứng sử dụng hMG sẽ được tăng cao.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 254 trường hợp hiếm muộn có hội chứng buồng
trứng đa nang.được kích thích phóng noan bằng một trong hai phác đồ hMG 75
IU tăng liều dần và CC, chúng tôi ghi nhận các kết quả sau:
1. Sử dụng hMG số lượng có nang nỗn trưởng thành nhiều hơn 3,13 lần so
với CC: OR = 3,13 (1,51- 6,13).
2. Tình trạng nội mạc tử cung mỏng < 10mm ở nhóm hMG thấp hơn 25 lần
so với CC: OR = 0,04 (0,02 < OR < 0.09).
3. Tỷ lệ thai lâm sàng và đa thai ở nhóm hMG 28,1% và 11,6% trong khi
nhóm CC là 10,5% và 4%. 4. 4. Tỷ lệ q kích buồng trứng là 3,3% khi dùng
hMG, trong khi nhóm CC hồn tồn khơng có q kích buồng trứng.