PHÁC ĐỒ MTX/AF

TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF (methotrexate xen kẽ acide
folinic) trong điều trị nhóm bệnh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới,
đồng thời rút ra các yếu tố tiên lượng kháng thuốc.
Thiết kế nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến
cứu trên 41 trường hợp bệnh nguyên bào nuôi có điểm số nguy cơ theo FIGO2000 từ
0-6 và ở giai đoạn từ I-III tại khoa Phụ-Sản bệnh viện Trung Ương Huế từ 6/2007-
6/2008, được điều trị với phát đồ MTX/AF.
Kết quả: Tỷ lệ thành công là 78,0% (32/41); một số yếu tố tiên lượng có ý nghĩa
thống kê gồm: điểm số nguy cơ > 4 OR: 15 (CI: 2,5- 92,2), thời gian tiềm ẩn > 4
tháng OR: 6,6 (CI: 1,0-42,6), tiền sử không phải thai trứng OR: 3,4 (CI: 1,3-8,9) và
mức β-hCG trước điều trị cao (trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng
gấp 10 lần).
Kết luận: phát đồ MTX/AF có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nguyên bào nuôi
nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000. Điểm số nguy cơ > 4, thời gian tiềm
ẩn, tiền sử không phải thai trứng và mức β-hCG trước điều trị là các yếu tố tiên lượng
kháng thuốc.
ABSTRACT
Objective: Our purpose was to evaluate the efficacy of methotrexate/acide folinic
regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to
new classification and identify the prognostic fators of MTX resistance.
Study design: We performed prospective observational study of 41 patients with
gestational trophoblastic neoplasia from June 2007 to June 2008, according to new
FIGO criteria with score of 0 to 6, staging I-III, who received MTX/AF regimen at
Hue Central Hospital.
Results: The overall complete remission rate was 78.0% (32/41). Prognostic factors
showed statistical significance: risk factor score > 4 OR: 15 (CI: 2.5- 92.2); latent
period > 4 months OR: 6.6 (CI: 1.0-42.6); nonmolar antecedent pregnancy OR: 3.4
(CI: 1.3-8.9); pretreatment human chorionic gonadotropin level (cut-off point above

17609 mIU/ml, resistant risk increases 10 times).
Conclusion: MTX/AF regimen has the good effect in the treatment of low-risk
gestational trophoblastic neoplasia according to classification of FIGO 2000. Risk
factor score > 4, latent period >4 months, nonmolar antecedent pregnancy and high
level of pretreatment hCG were prognostic factors of MTX resistance.
ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào nuôi là bệnh lý xuất phát do sự tăng sinh bất thường tế bào nuôi dị
ghép, xảy ra sau thai trứng hoặc thai thường. Đây là một bệnh lý ác tính đáp ứng tốt
với điều trị hoá chất. Hiện nay, khả năng chữa lành gần 100% đối với nhóm nguy cơ
thấp và hơn 90% đối với nhóm nguy cơ cao
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source
not found.,Error! Reference source not found.)
. Tuy nhiên, vấn đề khó khăn là người ta không biết
làm thế nào để chọn ra phác đồ tốt nhất cho mỗi nhóm, nhất là đối với nhóm nguy cơ
thấp, vì mỗi trung tâm nghiên cứu lại theo một cách phân chia và một phác đồ khác
nhau
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error!
Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
. Để tìm phác đồ chuẩn cho loại bệnh lý
này, hội nghị FIGO tháng 9 năm 2000 họp ở Washington DC đã thống nhất sửa đổi
lại cách phân chia giai đoạn giải phẫu và điểm số nguy cơ, bỏ nhóm trung bình và
chia lại thành 2 nhóm: nguy cơ thấp và nguy cơ cao
(Error! Reference source not found.)
. Đồng
thời, đề xuất chỉ dùng khởi đầu đơn hóa trị đối với nhóm nguy cơ thấp và đa hóa trị
cho nhóm nguy cơ cao
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference
source not found.)
.
Ở nước ta, chưa thấy báo cáo nào nhận xét về phân loại mới này cũng như công bố

phác đồ nào phù hợp nhất cho từng nhóm nguy cơ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong điều trị u nguyên bào
nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới và các yếu tố tiên lượng kháng thuốc”,
nhằm các mục tiêu sau:
Đánh giá hiệu quả của phác đồ đối với bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy cơ
thấp theo phân loại của FIGO 2000
Rút ra các yếu tố nguy cơ gây kháng thuốc
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 41 trường hợp bệnh nhân bệnh lý nguyên bào
nuôi nguy cơ thấp sau nạo thai trứng hoặc sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt
hoặc sau đẻ được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế từ 4/2007 -
6/2008.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Là những bệnh nhân được chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi biến chứng thỏa mãn yêu
cầu sau: (1) Bệnh nhân theo dõi sau nạo thai trứng có ít nhất một trong các tiêu
chuẩn sau đây: Biểu đồ β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài trong 3 tuần hoặc hơn,
hoặc β-hCG tăng (>10%) kéo dài trong 2 tuần hoặc hơn, hoặc β-hCG vẫn còn tồn tại
> 6 tháng (>25mIU/ml), hoặc có bằng chứng mô học chẩn đoán bệnh lý nguyên bào
nuôi ác tính đối với bệnh phẩm được gởi xét nghiệm giải phẫu bệnh sau nạo. (2)
Bệnh nhân sau nạo trứng, sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt hoặc sau đẻ
có biến chứng bệnh u nguyên bào nuôi tân sinh biểu hiện với mức β-hCG huyết thanh
dương tính (mức β-hCG bình thường được chọn ≤ 25mUI/mL) kèm theo: hoặc khám
lâm sàng có nhân chorio ở âm đạo, hoặc siêu âm có nhân choriocarcinoma ở tử cung,
hoặc chụp X-quang phổi thấy có nhân di căn điển hình dạng bong bóng bay. Tất cả
những bệnh nhân này đều được khám, đánh giá chặt chẽ và chỉ chọn vào mẫu các
trường hợp thuộc giai đoạn từ I - III có điểm số nguy cơ từ 0 - 6 theo hệ thống tính
điểm nguy cơ và xếp loại giai đoạn của FIGO 2000. Những bệnh nhân này có thể đã
được cắt tử cung hay còn bảo tồn tử cung.
Tiêu chuẩn loại trừ

Những bệnh nhân không tuân thủ theo liệu trình điều trị; những bệnh nhân bị u
nguyên bào nuôi vùng rau bám.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu theo phương pháp mô tả ngang, tiến cứu và không đối chứng.
Các bước tiến hành
Chẩn đoán
Bệnh nhân được chẩn đoán, xếp loại giai đoạn và tính điểm nguy cơ, rồi chọn vào
mẫu những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000 (Giai
đoạn I, II, III có điểm nguy cơ ≤ 6).
Điều trị
Tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo phác đồ của Bagshawe and Wilde- Anh với:
Methotrexate liều 1mg/kg TB ngày thứ 1, 3, 5, 7; acide folinic liều 0,1mg/kg TB
ngày thứ 2, 4, 6, 8. Ngoài ra được xử trí độc tính và tác dụng phụ khi cần thiết. Kết
thúc 1 liệu trình như trên, bệnh nhân được nghỉ ngơi trong vòng 1 tuần (thời gian cửa
sổ) để đợi hồi phục tế bào chuẩn bị đợt điều trị kế tiếp. Nếu có biểu hiện dấu hiệu bất
thường về gan, thận, viêm loét niêm mạc họng nhiều có thể trì hoãn khoảng cách cửa
sổ đến tối đa 2 tuần để điều chỉnh. Nếu sau 2 tuần vẫn chưa cải thiện thì ngưng điều
trị và chuyển sang phác đồ khác. Trường hợp như vậy cũng được xem như điều trị
thất bại. Nếu bệnh đáp ứng tốt, nghĩa là sau mỗi 2 tuần β-hCG giảm ít nhất > 10% so
với lần kế trước chúng tôi lại tiếp tục điều trị theo quy trình như trên cho đến khi β-
hCG âm tính 3 tuần liên tục. Ngoài ra, chúng tôi chỉ định cắt tử cung khi: vỡ nhân di
căn ở tử cung gây băng huyết nặng điều trị nội khoa không kết quả, bệnh nhân trên 40
tuổi hoặc nhiều con; đối với những bệnh nhân trẻ chúng tôi để lại 1 buồng trứng. Đối
với di căn ở âm đạo: bóc nhân di căn cấp cứu để cầm máu nếu có tình trạng vỡ nhân
gây chảy máu nhiều. Đối với nhân di căn ở phổi: không can thiệp gì thêm ngoài điều
trị theo phác đồ trên và theo dõi diễn biến qua chụp X-quang hằng tháng hoặc CT
Scan.
Theo dõi trong điều trị
Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng phụ và độc tính do hóa chất: buồn nôn, nôn, loét
niêm mạc miệng, đường tiêu hóa, rụng tóc, khô mắt, loét da…Theo dõi đáp ứng với

điều trị bằng xét nghiệm định lượng β-hCG huyết thanh, mỗi tuần 1 lần cho đến khi
âm tính liên tục 3 tuần. Xét nghiệm chức năng gan thận, công thức máu hằng tuần để
theo dõi độc tính hóa chất. Siêu âm tử cung phần phụ được tiến hành 2 tuần/ lần để
đánh giá co hồi tử cung và thoái triển nhân di căn, ghi nhận về kích thước, tình trạng
tăng sinh mạch máu khối u. Chụp phổi được chỉ định 1 tháng/lần để theo dõi thoái
triển nhân di căn phổi hoặc phát hiện nhân di căn mới.
Đánh giá kết quả
Chúng tôi đánh giá đáp ứng điều trị khi: (1) Lâm sàng: hết ra máu bất thường, kinh
nguyệt trở lại bình thường, nhân di căn âm đạo biến mất, tử cung co hồi lại như bình
thường. (2) Cận lâm sàng: siêu âm không còn thấy hình ảnh nhân di căn ở tử cung,
chụp phổi thấy nhân di căn đã mất hoặc còn dấu vết xơ mờ không đáng kể, β-hCG âm
tính liên tục 3 tuần. Chúng tôi cũng đánh giá thất bại khi có biểu hiện kháng thuốc với
β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài 3 tuần liên tục trong quá trình điều trị, hoặc β-
hCG tăng (> 10%) liên tục 2 tuần, xuất hiện nhân di căn mới. Ngoài ra, tình trạng
nhiễm độc các cơ quan: tủy xương, gan thận, ống tiêu hóa vẫn chưa cải thiện sau tối
đa 2 tuần nghỉ ngơi và điều trị hỗ trợ vẫn được xem như thất bại.
Đánh giá độc tính và tác dụng phụ của methotrexate:
Theo phân độ của WHO.
Khảo sát các yếu tố tiên lượng có thể ảnh hưởng kết quả điều trị từ: giai đoạn bệnh,
điểm số nguy cơ, mức β-hCG ban đầu, kích thước nhân di căn, số lượng nhân di căn,
nang hoàng tuyến, thời gian tiềm ẩn, vị trí nhân di căn và tiền sử thai.
Xử lý số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS, Medcalc. Hệ số tương
quan và hồi quy logistic được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ kháng thuốc.
Đường cong ROC được dùng để tìm điểm cắt tối ưu cho các yếu tố tiên lượng.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu:
Về tuổi, nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 20 - 39 tuổi (73,2%), tuổi thấp nhất là 19
cao nhất là 53 tuổi, tuổi trung bình là 33,8 ± 9,1.
Tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng gặp sau nạo hút trứng < 2 tháng, chiếm 48,8%, trên 4

tháng chiếm 22,0%. Tỷ lệ bệnh nhân đã có 1 con chiếm 39%, chưa có đứa con nào
chiếm 19,5%. Về mức β-hCG trước điều trị, 73% có mức β-hCG < 15000mIU/ml, β-
hCG trung bình 14537,8 ± 10643,3 (thấp nhất là 59 và cao nhất là 83941mIU/ml). Về
phân bố theo giai đoạn bệnh, đa số ở giai đoạn I, chiếm 70,7%; ở giai đoạn III, chiếm
22,0%. Về phân bố theo điểm số nguy cơ theo FIGO 2000, 28/41 trường hợp có điểm
số nguy cơ ≤ 4, chiếm 68,3% và 13 trường hợp 5- 6, chiếm 31,7%. Về vị trí di căn, 9
trường hợp không tìm thấy nhân di căn, có nhân di căn ở tử cung 18 trường hợp, ở âm
đạo có 5 trường hợp và ở phổi có 9 trường hợp. Trong đó, nhân di căn đường kính <
3cm chiếm 71,9; từ 3-5cm chiếm 21,5% và > 5cm chiếm 6,2%. Về số lượng, có 1- 4
nhân di căn chiếm 56,3%; nhân di căn từ 5 - 8, chiếm 28,0% và > 8 nhân di căn
chiếm 15,6%.

Kết quả điều trị
Kết quả thành công chung
Bảng 1. Kết quả thành công chung
Kết quả
Số trư
ờng
hợp
T
ỷ lệ
%
p
Đáp ứng tốt 32 78,0 0,006
Kháng thuốc 9 22,0
Tổng 41 100,0
Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong điều trị
Bảng 2. Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong điều
trị


X ± SD


Th
ời gian di căn mất sau
điều trị
2,9 ±
1,7
2 – 6 đợt

Thời gian β-hCG v
ề âm
tính
6,5 ±
3,1
2 –
12
tuần
Số đợt sử dụng MTX
5,3 ±
1,4
3 – 8 đợt

95% trường hợp không còn thấy nhân di căn sau 4 liệu trình điều trị. Gần 80% BN
có β-hCG trở về âm tính trước 8 tuần điều trị. Đa số trường hợp lành bệnh hẳn sau 6
đợt, 25/32 BN, chiếm 78%.
Các yếu tố nguy cơ gây thất bại điều trị
Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc
Yếu tố nguy cơ Tỉ lệ kháng thuốc


HSTQ
(r)
OR 95%CI p
I 4/29 (13,8%)
II 1/3 (33,3%)
Giai đoạn
III 4/9 (44,4%)
0,28 0,23 0,46-1,17 0,13
< 10
3
1/8 (12,5%)
10
3
-10
4
2/14 (14,3 %)
Mức βhCG trư
ớc điều
trị
> 10
4
6/19 (31,6%)
0,43 10 1,6-62 0,005

1-2 0/7 (0%)
3-4 2/21 (9,5%)
Điểm số nguy cơ
5-6 7/13 (53,8%)
0,56 15 2,49-92,2 0,001


Không có nhân 1/9 (11,1%)
< 3 cm 4/23 (17,4%)
3- 5cm 3/7 (42,9%)
Kích thước nhân di căn

> 5cm 1/2 (50,0%)
0,27 0,12
Số lượng nhân di căn 1 - 4 3/18 (16,7%) 0.16 0,38
Yếu tố nguy cơ Tỉ lệ kháng thuốc

HSTQ
(r)
OR 95%CI p
5-8 4/9 (44,4%)
> 8 1/5 (20,0%)
< 4 tháng 2/30 (6,7%)
Thời gian tiềm ẩn
>4 tháng 7/11 (63,6)
0,61 6,6 1,1 -42,5 0,001

Không di căn 1/9 (11,1%)
Tử cung
Âm đạo
3/18 (16,7%)
1/5 (20,0%)
Vị trí di căn
Phổi 4/9 (44,4%)
2,4 0,18-3,8 0,28
Thai trứng 5/36 (13,9%)
Tiền sử thai

Thai thường 4/5 (80,0%)
0,34 3,4 1,3-8,9 0,01
< 5 cm 3/15 (20,0%)
5-10 cm 2/4 (50,0%)
Nang hoàng tuy
ến
> 10 cm 0/2 (0,0%)
0,2 0,94

AUC=0,88

ĐSNC>4
OR=15(95% CI:2,5- 92,2)

Độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8%

Biểu đồ 1. Đường cong ROC biểu diễn tương quan giữa điểm số nguy cơ và kháng
thuốc
AUC=0,75 ; OR=10 (95% CI:1,6-62)

17609mIU/ml


Độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%
Biểu đồ 2. Đường cong ROC biểu thị mối quan hệ β-hCG trước điều trị và kháng
thuốc
Một số yếu tố tiên lượng có nghĩa thống kê: mức βhCG cao trước điều trị, điểm số
nguy cơ > 4, thời gian tiềm ẩn > 4 tháng và tiền sử không phải thai trứng.



Tác dụng phụ và độc tính của MTX
Bảng 4. Tác dụng phụ và độc tính của MTX trên
Triệu
ch
ứng

Độ 1 Độ 2 Độ 3 Tổng

n % n % n %
Buồn
nôn
12 29,3

0 0 0 0
Nôn
3 7,3 0 0 0 0
Mệt mỏi

7 17,0

0 0 0 0
Đi lỏng 1 2,4 0 0 0 0
Chán ăn

6 14,6

0 0 0 0
Gan 8 19,5

2 4,9 0 0

Hb 1 2,4 0 0 0 0
Loét
miệng
4 9,8 0 0 0 0
Khô mắt

15 36,5

0 0 0 0
41
Không thấy bệnh nhân nào có độc tính trên hệ thống huyết học.
BÀN LUẬN
Qua kết quả nghiên cứu từ 41 bệnh nhân bị bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy
cơ thấp được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế chúng tôi có 1 số
nhận xét và bàn luận sau:
Kết quả điều trị
Kết quả thành công chung
Neish (2002) và cs dùng MTX tiêm bắp 50mg/ngày xen kẻ acid folinic uống đạt tỉ lệ
lành bệnh 81%. Số liều trung bình khỏi bệnh không nói rõ. Thất bại do kháng thuốc
12%, tái phát 4% và độc tính 2% hoặc viêm phổi
(Error! Reference source not found.)
. Trung tâm
điều trị bệnh NBN Boston sử dụng liều TB 1mg/kg xen kẻ acid folinic 0,1mg/kg,
trong trường hợp β-hCG không giảm tốt thì cho gấp đôi liều. Kết quả thành công 88%
với trung bình 1,2 chu kỳ. Độc tính phải thay hóa chất khác 1%, nhiễm độc gan 14%,
giảm bạch cầu hạt 6% và tiểu cầu 2%
(Error! Reference source not found.)
. Kwon (2001), với 22
bệnh nhân nguy co thấp không di căn được điều trị bằng MTX liều 100mg/m
2

da tiêm
TM chậm hằng tuần và acid folinic 15mg uống sau 24 giờ, 4 liều cách nhau 6 tiếng,
đạt thành công với tỉ lệ 45,5%, liều trung bình 6,5 đợt
(Error! Reference source not found.)
. Karen
điều trị 105 bệnh nhân u NBN nguy cơ thấp với MTX liều 100mg/m
2
tiêm TM chậm
sau đó 200mg truyền MT trong 12 tiếng, không cần điều trị tiếp nếu sau 2 tuần β-hCG
giảm xuống 1log, tỉ lệ thành công 84,8% với 44% bệnh nhân chỉ cần 1 liều
(Error!
Reference source not found.)
.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ thành công chiếm 78%, còn lại 22% thất bại do
kháng thuốc; không có trường hợp nào phải chuyển phác đồ do độc tính hoặc tác
dụng phụ nặng của MTX. Kết quả này cùng tương tự như 1 số tác giả khác
(Error!
Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source
not found.,Error! Reference source not found.)
. Khoảng 90% trường hợp lành bệnh sau 7 liệu trình
điều trị (bảng 1).
Tiến triển của nhân di căn và β-hCG:
Theo Matsui, khi điều trị 105 bệnh nhân bị u NBN nguy cơ thấp bằng MTX liều cao
(100mg/m
2
tiêm trực tiếp sau đó 200mg/m
2
da truyền TM), tác giả ghi nhận thời gian
để hCG trở về mức bình thường trung bình 5 ±3,5 tuần và tỉ lệ thành công 84,8%
(Error!

Reference source not found.)
. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình để β-
hCG trở về âm tính khoảng 6,5 ± 3,1 tuần (tối thiểu 2 tuần và tối đa 12 tuần). Thông
thường, sau khi β-hCG trở về bình thường (<5mIU/mL), chúng tôi tiếp tục điều trị
cũng cố thêm 1- 2 đợt nhằm mục đích tránh tái phát.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình để nhân di căn không còn thấy
được qua nhìn mắt thường, siêu âm và chụp phổi khoảng 2,9 ± 1,7 đợt điều trị (bảng
2). Cũng như nhận định của Yang.
Các yếu tố nguy cơ thất bại điều trị
Liên quan giữa giai đoạn bệnh và kháng thuốc
Theo tổng kết của Neish, với u NBN nguy cơ thấp điều trị bằng đơn hóa trị MTX
hoặc ActinomycinD, tỉ lệ thành công 91% đối với giai đoạn I, 84,2% ở giai đoạn II
và 83,5% ở giai đoạn III
(Error! Reference source not found.)
.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở giai đoạn I với 29 trường hợp có 4 trường hợp
kháng thuốc chiếm tỉ lệ 13,8%, giai đoạn II có 1/3 trường hợp kháng thuốc, chiếm
33,3% và giai đoạn III có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm 44,4%. Nhìn chung tỉ lệ
này có vẻ tăng lên theo giai đoạn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p= 0,13).
Liên quan giữa điểm số nguy cơ và kháng thuốc
Trong 1 tổng kết của Neish, nếu so sánh tỉ lệ kháng thuốc giữa 2 hệ thống tính điểm
nguy cơ Charing Crosss và FIGO2000, tác giả thấy rằng khi điều trị theo phác đồ đơn
MTX 50mg -TB xen kẻ acid folinic, tỉ lệ kháng thuốc của nhóm này tăng lên có ý
nghĩa thống kê (31,3% với n=136/434 so với 49% với n=25/51, p=0,018)
(17)
. Matsui
và cs (2005) ở Nhật Bản, trong một tổng kết điều trị 272 bệnh nhân u NBN nguy cơ
thấp bằng MTX cũng nhận thấy có mối tương quan giữa nguy cơ kháng thuốc và
điểm số nguy cơ mới (FIGO 2000)
(Error! Reference source not found.)

.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, theo bảng 3.3, với điểm số nguy cơ từ 1- 4, tỉ lệ
kháng thuốc không có gì đáng bàn luận. Nhưng ở nhóm bệnh nhân từ 5 - 6 điểm, tỉ lệ
kháng thuốc tăng lên có ý nghĩa thống kê. Cụ thể, ở nhóm 5 điểm nguy cơ kháng
thuốc tăng 15 lần (OR = 15, 95% CI: 2,5-92). Trên biểu đồ đường cong ROC, với
diện tích dưới đường cong = 0,88 nói lên sự liên quan khá chặt chẽ; tại điểm cắt điểm
nguy cơ >4 khả năng tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8%
(biểu đồ 1). Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả
của các tác giả trên.
Liên quan giữa mức β-hCG trước điều trị và kháng thuốc
Khi nghiên cứu 253 bệnh nhân u NBN không di căn, điều trị bằng MTX, Lurain và cs
ghi nhận tỉ lệ thành công 89,3%, và kháng thuốc 10,7%. Ông cũng thấy rằng nguy cơ
kháng thuốc tăng cao ở những bệnh nhân có mức β-hCG ban đầu >
50.000mIU/ml
(Error! Reference source not found.)
.
Ngược lại Hoffman, điều trị 20 bệnh nhân nguy cơ thấp không di căn bằng phác đồ
MTX 40mg tiêm bắp hằng tuần và tăng dần từ 5-10mg tùy theo đáp ứng, tối đa
60mg; ông ghi nhận tỉ lệ thành công 60%, không có tác dụng phụ nào cần xử trí.
Nhưng đối với mức β-hCG > 1000mIU/ml tỉ lệ kháng thuốc tăng cao có ý nghĩa
thống kê (p= 0,01)
(Error! Reference source not found.)
.Tương tự, Karen và cs (2006), trong mẫu
nghiên cứu 105 bệnh nhân nguy cơ thấp, họ thấy rằng, đối với những trường hợp có
di căn, nếu β-hCG < 5000mIU/ml tỉ lệ thoái triển bệnh hoàn toàn 56,9%, nhưng nếu
β-hCG > 5000mIU/ml thì tỉ lệ này chỉ còn 29,8% (p=0,005). Tại điểm cắt này có thể
tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 74,5% và độ đặc hiệu 69,1%
(Error! Reference source not
found.)
.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 7 trường hợp với mức β-hCG < 1000mIU/ml có 1
trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 12,5%; mức β-hCG từ 1000-10.000mIU/ml có
2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm 14,3% và mức > 10.000mIU/ml có 6/13 trường
hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 31,6%. Có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê
giữa nồng độ β-hCG trước điều trị và tình trạng kháng thuốc, tuy nhiên ở mức độ
trung bình (hệ số tương quan r=0,43 với p<0,05) (bảng 3.3). Trên biểu đồ đường cong
ROC cho thấy điểm cắt tiên đoán kháng thuốc tối ưu nhất là ở mức β-hCG =
17609mIU/ml, với độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%. Trên giá trị này nguy cơ
kháng thuốc tăng gấp10 lần (OR=10; 95%CI:1,6-62) (biểu đồ 2).
Liên quan giữa kháng thuốc và kích thước nhân di căn
Theo Robert, nhân di căn ở âm đạo với kích thước lớn có liên quan đến kháng
thuốc
(Error! Reference source not found.)
. Trong một hồi cứu 163 bệnh nhân nguy cơ thấp điều
trị bằng MTX liều 50mg tiêm bắp xen kẻ acid folinic, Nevin và cs nhận thấy kích
thước nhân di căn ở phổi phát hiện qua CTscan có liên quan đến tình trạng kháng
thuốc
(Error! Reference source not found.)
. Tuy nhiên, trong đa số nghiên cứu khác không thấy
đề cập đến khả năng này
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference
source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không di căn chiếm 11,1%, nhóm kích
thước nhân di căn < 3cm có 4/23 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 17,4%; từ 3-5
cm có 3/7 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 42,9%; > 5cm, có 1/2 trường hợp
kháng thuốc chiếm tỉ lệ 50%. Nhìn chung, chúng tôi thấy tỉ lệ kháng thuốc có vẻ tăng
dần theo kích thước nhân di căn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p=0,12).
Liên quan giữa kháng thuốc và số lượng nhân di căn
Khi phân tích 92 trường hợp nguy cơ thấp điều trị bằng MTX, Roberts nhận thấy số

lượng nhân di căn nhiều hay ít ở phổi không liên quan kháng thuốc
(20)
.
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm có số nhân di căn từ 1-4 có 3/18
trường hợp kháng thuốc, chiếm 16,7%; ở nhóm từ 5-8 nhân, có 4/9 trường hợp
kháng thuốc chiếm 44,4%; nhóm có số nhân > 8, có 1/5 trường hợp kháng thuốc,
chiếm 20%. Không có liên quan giữa số nhân di căn và tình trạng kháng thuốc
(p>0,05).
Nang hoàng tuyến và kháng thuốc
Một số nghiên cứu cho rằng kích thước nang hoàng tuyến có liên quan đến nguy cơ
biến chứng u nguyên bào nuôi, nếu xuất hiện nang hoàng tuyến thì tỉ lệ biến chứng
u NBN tăng 3,5 lần so với nhóm không có nang
(Error! Reference source not found.,Error!
Reference source not found.)
. Tuy nhiên, không thấy tác giả nào nhận định mối liên quan của
nang hoàng tuyến với nguy cơ kháng thuốc
(Error! Reference source not found.,Error! Reference
source not found.)
.
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm nang hoàng tuyến < 5 cm có 2/12 trường
hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20%; từ 5-10cm, có 2/4 trường hợp kháng thuốc; > 10
cm, có 2 trường hợp nhưng không có kháng thuốc. Không có mối tương quan có ý
nghĩa giữa kích thước nang hoàng tuyến và kháng thuốc (hệ số tương quan r=0,2 với
p>0,05).
Liên quan giữa kháng thuốc và thời gian tiềm ẩn
Trong 1 hồi cứu của Wong gồm 55 bệnh nhân bị u NBN di căn, đánh giá mối tương
quan của các yếu tố nguy cơ, khi phân tích hồi quy đa biến tác giả nhận thấy 2 yếu tố
có ảnh hưởng quan trọng là β-hCG và khoảng cách từ khi chấm dứt thai đến lúc can
thiệp điều trị
(Error! Reference source not found.)

. Một số tác giả khác cũng có nhận xét tương
tự
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Ở nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh có thời gian tiềm ẩn < 4 tháng, có 2/30
trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 6,7%. Nhóm có thời gian tiềm ẩn > 4 tháng có
7/11 trường hợp kháng thuốc chiếm 63,6%. Khác nhau có ý nghĩa thống kê
(p=0,001).Trên đường cong ROC, điểm cắt tiên đoán tối ưu là 4 tháng, giá trị tiên
đoán tại điểm cắt này có độ nhạy 77,8% và độ đặc hiệu 87,5%, tiên đoán dương
tính 55,6% và tiên đoán âm tính 93,8%. Qua phân tích hồi quy nhị nguyên, đối với
những trường hợp có thời gian tiềm ẩn > 4 tháng thì có nguy cơ kháng thuốc tăng
6,6 lần so với < 4 tháng (OR=6,6 95%CI:1,04-42,5);
Liên quan vị trí di căn và kháng thuốc
Về vị trí di căn của u NBN hay gặp nhất là ở phổi, âm đạo, sau đó đến các cơ quan
khác như gan, lách thận, não…Vị trí di căn ở tử cung, âm đạo và phổi thường ít ảnh
hưởng đến kết quả điều trị, trừ khi kết hợp với tiền sử không phải thai trứng, thời gian
tiềm ẩn lâu hoặc kích thước quá lớn
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not
found.,Error! Reference source not found.)
.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không có di căn có 1/9 trường hợp kháng
thuốc chiếm tỉ lệ 11,1%; nhóm có nhân ở tử cung, 3/18 trường hợp kháng thuốc
chiếm tỉ lệ 16,7%; nhóm nhân di căn âm đạo, 1/5 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ
20% và nhóm có nhân ở phổi có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 44,4%; các tỉ
lệ trên không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p >0,05). Nhóm có di căn nguy cơ dễ bị
kháng thuốc hơn nhóm không có di căn gấp 2,4 lần; tuy nhiên không có ý nghĩa thống
kê vì khoảng tin cậy ngang qua 1(Bảng 3).
Tiền sử thai và kháng thuốc
Tỉ lệ biến chứng ác tính của bệnh NBN sau sẩy thai hoặc thai đủ tháng khoảng 15%,
đa số gặp sau thai trứng, nhất là trứng toàn phần. Dự hậu của các BN có tiền sử không

phải thai trứng này thường xấu hơn
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Theo Christianne (2006), qua 1 tổng kết điều trị 68 bệnh nhân tiền sử không phải thai
trứng, tác giả nhận thấy khoảng 75% trường hợp kháng đơn hóa trị. Nguyên nhân góp
phần cho tiên lượng có thể là do chẩn đoán thường muộn vì những bệnh nhân này
biểu hiện với triệu chứng đơn giản là rong huyết. Tỉ lệ di căn phổi và gan cao (64% và
28%). Tác giả đề nghị nên dùng ngay đầu tiên với phác đồ đa hóa trị dù cho điểm
nguy cơ thấp < 7
(Error! Reference source not found.)
. Nhận xét này cũng được ghi nhận bởi 1 số
tác giả khác
(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.)
.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, trong số 31 BN có tiền sử thai trứng toàn phần chỉ có
5 BN kháng thuốc với tỉ lệ 15,6% và 4 BN tiền sử trứng bán phần không có BN nào
kháng thuốc. Ngược lại, 5 BN tiền sử sẩy thai có 4 BN kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 75%.
Ngoài ra, có 1 BN biến chứng sau sinh thường 6 tháng, rong huyết kéo dài, vào viện
vì siêu âm chẩn đoán nhầm u xơ tử cung rong kinh; các tỉ lệ này khác nhau có ý nghĩa
thống kê. Phân tích hồi quy logistic giữa 2 nhóm tiền sử thai trứng và không phải thai
trứng, kết quả cho thấy nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần nếu bệnh nhân có tiền sử
không phải thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI: 1,3-8,9) (Bảng 3). Kết quả này cũng phù
hợp với nhận định của các tác giả trên.
Tác dụng phụ và độc tính
Wong và cs (2000) với 59 bệnh nhân nguy cơ thấp, điều trị bằng MTX liều 300mg
(100mg/m
2
tiêm TM trực tiếp, sau đó 200mg/m
2
truyền TM), acid folinic không dùng

trừ phi nồng độ MTX trong huyết thanh đạt đến mức gây độc (10 µmol/L) 24 giờ sau,
họ ghi nhận không có trường hợp nào bị giảm bạch cầu hạt và tiểu cầu, cũng như
nhiễm độc gan. Tất cả các bệnh nhân đều có mức MTX trong máu dưới mức báo
động. Tuy nhiên, có 1 bệnh nhân bị dị ứng sau 3 ngày điều trị: nổi ban đỏ toàn thân,
viêm dạ dày nặng, viêm thanh quản, khô mắt, giảm bạch cầu cấp độ 3 và tiểu cầu.
Bệnh nhân được điều trị bằng corticoide, phản ứng da và niêm mạc mất sau 1 tuần,
chức năng tủy xương hồi phục sau 5 ngày. Theo tác giả, việc sử dụng acid folic giảm
độc ở liều MTX 300mg/m
2
có lẻ không cần thiết
(Error! Reference source not found.)
. Robert
trong tổng kết 92 bệnh nhân nguy cơ thấp điều trị bằng MTX 0,4mg/kg tiêm TM
trong 5 ngày thời gian cửa sổ 9 ngày và nếu kháng thuốc thì chuyển sang
ActinomycinD, ghi nhận kết quả thành công 67,4%. Độc tính do MTX xuất hiện ở 36
BN (39%) với viêm dạ dày, giảm bach cầu nhẹ, rối loạn chức năng gan và nổi ban
ngứa thỉnh thoảng gặp
(Error! Reference source not found.)
.
Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, không thấy bệnh nhân nào có nhiễm độc trầm
trọng phải chuyển phác đồ điều trị. Phổ biến nhất là triệu chứng khô mắt thường xảy
ra sau 3-4 đợt điều trị. Ngoài ra, triệu chứng buồn nôn 29% trường hợp; rối loạn chức
năng gan nhẹ (độ I) 19% trường hợp và 5,9% rối loạn mức độ II, tất cả đều tự hồi
phục sau 2 tuần cửa sổ; 4 bệnh nhân loét miệng nhẹ 9,8%. Không có trường hợp nào
giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu hoặc rụng tóc. Nói tóm lại, với liều lượng MTX
phác đồ này xen kẻ giải độc bằng axit folic tất cả bệnh nhân đều dung nạp tốt và
không có tác dụng phụ đáng kể.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 41 trường hợp u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới
FIGO 2000, được điều trị tại khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi rút

ra một số kết luận sau:
Hiệu quả của phác đồ
Hiệu quả điều trị: Phác đồ đơn thuần với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen kẻ giải
độc bằng acide folinic 0,1mg/kg có tác dụng tốt đối với nhóm bệnh u nguyên bào
nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000. Kết quả thành công 78%. Không
có tác dụng phụ hay độc tính đáng kể đối với bệnh nhân khi điều trị bằng phác đồ
này.
Các yếu tố tiên lượng
Nếu điểm số nguy cơ trên 4, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 15 lần (OR=15; 95%
CI:2,5-92).
Mức β-hCG trước điều trị có liên quan đến kháng Methotrexate, trên điểm cắt
17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 10 lần, dự báo với độ nhạy 57,1% và độ
đặc hiệu 90%.
Thời gian tiềm ẩn trên 4 tháng thì nguy cơ kháng thuốc tăng 6,6 lần (OR=6,6 ;
95%CI:1,04-42,5).
Tiền sử không phải thai trứng, nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần so với tiền sử thai
trứng (OR=3,4 ; 95%CI:1,3-8,9).