ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG

MỞ ĐẦU
Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên
khoa như nội tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tuy
nhiên, theo khuynh hướng hiện nay ở nhiều nước trên thế giới là chuyển việc
chăm sóc bệnh nhân mạn tính về tuyến, các bác sĩ đa khoa tổng quát cũng cần hiểu
biết về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K.
Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là “điều trị chống
huyết khối” và “điều trị chống đông”. Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là
antithrombotic therapy) bao gồm 2 thành phần là điều trị chống tiểu cầu (tiếng
Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh là anticoagulant
therapy). Trong phạm vi bài này người viết chỉ đề cập đến điều trị chống đông, tức
là điều trị nhằm ngăn ngừa sự hình thành cục huyết khối đỏ (huyết khối
fibrin).
Các thuốc chống đông hiện được dùng trong lâm sàng được liệt kê trên bảng 1.
Các nhóm thuốc ức chế Xa và ức chế thrombin hiện chưa có mặt tại Việt Nam (và
có lẽ sẽ không có mặt trong một tương lai gần), do đó trong bài viết này chỉ đề cập
đến heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc kháng
vitamin K và cách dùng các thuốc này trong từng chỉ định cụ thể.
Bảng 1 :Các thuốc chống đông.
Nhóm Thuốc
Heparin
Heparin không phân đoạn
Heparin trọng lượng phân tử thấp : ardeparin, dalteparin,

enoxaparin, nadroparin, reviparin, tinzaparin
Ức chế Xa
Trực tiếp : rivaroxaban, apixaban
Gián tiếp : fondaparinux, idraparinux
Ức chế

thrombin
Đư
ờng tĩnh mạch : hirudin (desirudin, lepirudin), argatroban,
bivalirudin
Đường uống : dabigatran
Kháng
Warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon
vitamin K

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN
1) Cấu tạo và nguồn gốc :Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin) là
một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất
khác nhau (do đó có trọng lượng phân tử rất khác nhau, từ 3.000 đến 30.000 Da,
trung bình 15.000 Da). Heparin đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào
(mast cells) và các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú. Việc khám
phá ra hoạt tính chống đông của heparin vào năm 1916 là do công của 2 người :
Jay McLean khi đó đang là một sinh viên y khoa năm thứ 2 và thầy hướng dẫn của
McLean là William Henry Howell
1
. Heparin được trích ly từ mô gan của chó thí
nghiệm, do đó nó đã được Howell đặt tên là heparin (hepar tiếng Hy Lạp có nghĩa
là gan). Heparin không phân đoạn dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày
ruột heo hoặc bò, có hoạt tính được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (international
unit – IU).
2) Cơ chế tác dụng :Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của
một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước
đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông
máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa.
Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự
tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa

nhiều yếu tố đông máu (hình 1)
2
. Với sự tham gia của AT, heparin bất hoạt hóa
các yếu tố đông máu sau : IIa, IXa, Xa, XIa và XIIa. Heparin ức chế đường đông
máu hoạt hóa tiếp xúc (contact activation pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và
ức chế đường đông máu yếu tố mô (tissue factor pathway)do bất hoạt hóa IXa, Xa
và IIa (hình 2)
3
. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi
pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của
heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có
pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng
ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành
thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa.
3) Dược động học :Heparin không hấp thu khi được dùng đường uống, thuốc chỉ
có thể dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Sau khi được tiêm vào cơ thể,
một phần heparin gắn vào các protein trong huyết tương (ngoài AT), các đại thực
bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới cũng
cần cho một liều nạp để bão hòa các vị trí gắn này.Thời gian bán loại thải của
heparin tùy thuộc liều dùng. Ở liều trị liệu, heparin được loại thải chủ yếu trong
đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Ở liều cao, heparin được thải
thêm qua đường thận (chậm hơn)
1
.
4) Liều dùng và theo dõi điều trị :Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và
thuyên tắc động mạch phổi, heparin không phân đoạn được dùng với liều cao : liều
nạp (tiêm tĩnh mạch trực tiếp) 80 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18
đơn vị/kg/giờ. Cũng có thể dùng đường tiêm dưới da (liều nạp tĩnh mạch 5000 đơn
vị, sau đó tiêm dưới da 250 đơn vị/kg/12 giờ), tuy nhiên hiệu quả của đường tiêm
dưới da kém hơn nhiều so với đường tĩnh mạch

1
. Trong điều trị hội chứng mạch
vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền
tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ.
Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT (activated
partial thromboplastin time). Đối với đa số phòng xét nghiệm, APTT của bệnh
nhân thường gấp 1,5-2,5 lần APTT chứng nếu heparin đạt nồng độ trị liệu trong
máu (0,3-0,7 đơn vị/ml). Trong quá trình điều trị bằng heparin, APTT cần được
kiểm tra thường xuyên (3-4 lần trong 24 giờ đầu, 2-3 lần trong các ngày sau đó).
Có nhiều phác đồ điều chỉnh liều heparin dựa vào APTT được đưa ra, trong đó 2
phác đồ của Cruickshank và Raschke thường được nhắc đến (bảng 2 và 3)
4,5
.
Bảng 2:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Cruickshank
4
.
APTT
(giây)
Li
ều nạp
lặp lại (đ
ơn
vị)
Ngưng
truyền
(phút)
Thay đổi vận tốc truyền

ml/giờ ở nồng độ 40 đ
ơn

vị/ml (đơn vị/24 giờ)
Th
ời gian đến lần
đo APTT k
ế tiếp
(giờ)
< 50 5000 0 +3 (+2880) 6
50-59 0 + 3 (+2880) 6
60-85 0 0 (0) Sáng hôm sau
86-95 0 -2 (-1920) Sáng hôm sau
96-120 30 -2 (-1920 6
> 120 60 -4 (-3840) 6

Bảng 3:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Raschke
5
.
Thông số Điều chỉnh
Liều khởi đầu Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó 18 đơn vị/kg/giờ
APTT < 35 giây Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 4 đơn vị/kg/giờ
APTT 35-45 giây

Nạp 40 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 2 đơn vị/kg/giờ
APTT 46-70 giây

Không thay đổi
APTT 71-90 giây

Giảm vận tốc truyền 2 đơn vị/kg/giờ
APTT > 90 giây Ngưng truyền 1 giờ, sau đó giảm vận tốc truyền 3 đơn vị/kg/giờ


* Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây.
5) Tác dụng phụ : Heparin không phân đoạn có 2 tác dụng phụ chính là chảy
máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt APTT, để APTT
dài hơn 3 lần APTT chứng. Nguy cơ chảy máu tăng ở người lớn tuổi (> 65), suy
thận và khi dùng kèm với thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa
2
.
Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg
protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy
máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg,
còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ
thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng
đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem
xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin
(heparin-induced thrombocytopenia)có cơ chế miễn dịch, xuất hiện 5-10 ngày sau
khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin
trước đó). Tiểu cầu giảm xuống < 150.000/mm3, đôi khi rất thấp (< 10.000/mm3,
kèm theo chảy máu). 20-50% bệnh nhân bị các biến chứng huyết khối tắc mạch
6
.
Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14
ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng
các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban
6
. Biện pháp tốt
nhất để phòng ngừa giảm tiểu cầu do heparin là hạn chế thời gian dùng heparin.
Ngoài 2 tác dụng phụ chảy máu và giảm tiểu cầu, heparin không phân đoạn còn có
thể gây loãng xương (khi dùng kéo dài), rụng tóc lông, hoại tử da và phản ứng dị
ứng (rất hiếm gặp).
HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP

1) Cấu tạo và cơ chế tác dụng :Các heparin trọng lượng phân tử thấp – TLPTT
(low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin
không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử
polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong
khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của
heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein
và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin
TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn).

Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống
đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không
thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt
tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa
bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy
heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và
có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc
điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng.
Bảng 4:Hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin trọng lượng phân tử thấp
với protein và tế bào
1
.
Đích gắn Hiệu quả sinh học Hệ quả lâm sàng
Thrombin
Gi
ảm hoạt tính chống IIa so
với chống Xa
Không rõ
Protein
Đáp
ứng chống đông dễ dự

Không cần thiết phải theo dõi m
ức
báo hơn chống đông
Đ
ại thực
bào
Đào thải qua thận
Thời gian bán loại thải d
ài hơn cho
phép dùng 1 lần/ngày
Tiểu cầu
Giảm hình thành kháng th
ể
kháng tiểu cầu
Giảm nguy cơ gi
ảm tiểu cầu do
heparin
Tế b
ào
xương
Giảm hoạt hóa tế bào h
ủy
xương
Nguy cơ loãng xương giảm

Bảng 5:Các heparin trọng lượng phân tử thấp đang được dùng trong lâm sàng.
Thuốc Biệt dược

Trọng lượng phân tử trung bình


Tỉ lệ chống Xa/chống IIa

Ardeparin Normiflo 6000 1,9
Dalteparin Fragmin 6000 2,7
Enoxaparin

Lovenox 4200 3,8
Nadroparin

Fraxiparin

4500 3,6
Reviparin Clivarine 4000 3,5
Tinzaparin

Innohep 4500 1,9

2) Dược động học :Khi dùng đường tiêm dưới da, heparin TLPTT có độ khả dụng
sinh học khoảng 90%. Heparin TLPTT ít gắn với protein huyết tương nên có đáp
ứng chống đông dễ dự báo hơn so với heparin không phân đoạn. Sau khi tiêm dưới
da, heparin TLPTT có thời gian bán loại thải là 3-6 giờ (không phụ thuộc liều
dùng) và hoạt tính chống Xa đạt mức đỉnh sau 3-5 giờ. Heparin TLPTT được đào
thải qua thận, do đó thời gian bán loại thải sinh học của thuốc tăng ở bệnh nhân
suy thận.
3) Theo dõi điều trị :Trong thực hành, liều heparin TLPTT được tính theo cân
nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Trong đa số các trường hợp, khi dùng
heparin TLPTT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo
dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu. Ngoại lệ là bệnh nhân béo phì, bệnh
nhân suy thận và phụ nữ có thai. Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính
chống Xa huyết tương. Khi điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bằng enoxaparin

tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1,0 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau khi
tiêm).
4) Tác dụng phụ :Protamine sulfate không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa
của heparin TLPTT. Cách xử trí chảy máu do heparin TLPTT như sau : Nếu
heparin TLPTT được tiêm trong vòng 8 giờ trước, dùng 1 mg protamine sulfate
cho mỗi 100 đơn vị chống Xa (có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi 100 đơn vị chống
Xa nếu chảy máu chưa ngưng). Nếu heparin TLPTT đã được tiêm hơn 8 giờ trước,
dùng liều protamine sulfate không quá 0,5 mg/100 đơn vị chống Xa. Tần suất
giảm tiểu cầu do dùng heparin TLPTT chỉ bằng khoảng 1/3 tần suất giảm tiểu cầu
do dùng heparin không phân đoạn
6
. Tần suất loãng xương khi dùng heparin
TLPTT cũng thấp hơn so với khi dùng heparin không phân đoạn.
THUỐC KHÁNG VITAMIN K
1) Các chế phẩm và cơ chế tác dụng :Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn
xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và
ethylbiscoumacetate. Trước đây các dẫn xuất indanedione (anisindione,
fluindione, phenindione) cũng được dùng như những thuốc kháng vitamin K, tuy
nhiên hiện nay các thuốc này hầu như không còn được lưu hành do có nhiều phản
ứng phụ không liên quan với tác dụng chống đông (giảm bạch cầu hạt, suy thận
cấp, suy gan, suy tủy do cơ chế miễn dịch-dị ứng). Các thuốc kháng vitamin K ức
chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự
chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu
hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông
máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính
7
. Như vậy, có thể tóm
tắt cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt
tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Các yếu tố đông máu phụ
thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X.

2) Dược động học và tác dụng trên đông máu :Các thuốc kháng vitamin K được
hấp thu tốt qua đường uống. Chúng được chuyển hóa ở gan và thải ra trong nước
tiểu. Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai. Warfarin có thời gian bán
loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày. Acenocoumarol có thời gian bán loại
thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1 hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu
dùng liều cao).
Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau
khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của
các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và
sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì có thời gian bán hủy
ngắn nhất (5-6 giờ). Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ
thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống
đông tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn
ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình
trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu
tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường. Thường phải đến ngày 4 hoặc 5 của liệu
pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Điều này giải thích vì sao khi
cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng
heparin.
3) Liều dùng và theo dõi điều trị :Nên bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10
mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày).Trước đây người ta đánh giá mức độ
chống đông bằng thuốc kháng vitamin K dựa vào thời gian prothrombin
(prothrombin time) là thời gian huyết tương khảo sát (được chống đông bằng
citrate) đông lại sau khi thêm vào đó calcium và thromboplastin. Với cùng một
mẫu huyết tương, thời gian prothrombin có thể khác nhau nếu dùng những
thromboplastin có hoạt tính khác nhau. Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982
Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio).
Định nghĩa INR như sau : INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường)
ISI

,
trong đó ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin
được dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI
của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp). Hiện nay INR được xem là
xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K.
Vì không thể có được một giá trị INR cố định trong suốt quá trình điều trị dài hạn,
các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý (ví dụ
đối với người có van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5). Liều thuốc
kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng này. Duy trì INR
trong một khoảng nào đó là một công việc rất khó khăn. INR có thể dao động (dù
liều thuốc kháng vitamin K không thay đổi) do những thay đổi của lượng vitamin
K trong khẩu phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K gồm bắp cải, bông
cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, gan bò, gan heo), do thay đổi của chức năng gan,
do tương tác thuốc hoặc do bệnh nhân không tuân thủ điều trị. Trên thực tế, để duy
trì INR ổn định trong một khoảng đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách
định kỳ, không thưa hơn 1 lần/tháng và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có
thể tương tác với thuốc kháng vitamin K. Ngoài ra, cần coi trọng việc huấn luyện,
giáo dục bệnh nhân.
Gần đây hãng Roche Diagnostics giới thiệu một dụng cụ đo INR trên máu mao
mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự như dụng cụ đo đường huyết mao mạch).
Dụng cụ này (mang tên CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR,
bệnh nhân có thể dùng nó để tự theo dõi và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K
tại nhà. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 737 bệnh nhân cho thấy tự
theo dõi INR và điều chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt
hiệu quả chống đông và độ an toàn tương đương điều trị chống đông qui ước tại
phòng khám
8
.
4) Tương tác thuốc :Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thuốc
khác. Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm hiệu lực

chống đông của thuốc kháng vitamin K. Các thuốc chống kết cụm tiểu cầu
(aspirin, clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng phối hợp với thuốc kháng
vitamin K dù không có tác dụng trên đông máu. Bảng 6 tóm tắt những tương tác
thuốc chính.
Bảng 6:Các thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K.
1) Các thuốc đối kháng tác dụng của kháng vitamin K :
1. Giảm hấp thu : cholestyramine
2. Tăng đào thải : barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu
3. Cơ chế chưa rõ : nafcillin, sucralfate
2) Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K :
 Ức chế đào th
ải : phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram,
metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone
 Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hư
ởng đến nồng độ kháng
vitamin K huyết tương) : cephalosporin thế hệ 2-
3, clofibrate, heparin,
ancrod
 Cơ chế chưa r
õ : erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole,
isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid
3) Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K (d
ù không
có tác dụng chống đông) : aspirin, thuốc kháng vi
êm không steroid, clopidogrel,
ticlopidine.

5) Tai biến chảy máu và xử trí quá liều thuốc kháng vitamin K :Trong các thử
nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nguy cơ
chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơ chảy máu trong hộp sọ tăng khoảng

0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng
9
. INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa
nguy cơ chảy máu nặng và chảy máu trong hộp sọ
9
.

Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians)
khuyến cáo xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K như sau
7
:
- Nếu INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng một
hoặc 2 cữ thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắt đầu thuốc lại với
liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu. Nếu bệnh nhân có nguy cơ
chảy máu cao, có thể ngưng một cữ thuốc và cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg
vitamin K.
- Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng
vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K. INR thường sẽ giảm rõ sau
24-48 giờ. Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu
thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị
liệu.
- Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K,
tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp
prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp.
CÁC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG – PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG
TRONG TỪNG CHỈ ĐỊNH
1) Huyết khối tĩnh mạch sâu :Hiện có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong
giai đoạn cấp của huyết khối tĩnh mạch sâu là heparin không phân đoạn, heparin
TLPTT và fondaparinux. Heparin không phân đoạn là thuốc đầu tiên được dùng
trong chỉ định này. Liều heparin không phân đoạn được khuyến cáo là 80 đơn

vị/kg tiêm tĩnh mạch rồi truyền tĩnh mạch 18 đơn vị/kg/giờ, sau đó vận tốc truyền
được điều chỉnh để đạt APTT khoảng 2-2,5 lần APTT chứng. Theo hướng dẫn của
Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ, heparin TLPTT được khuyến khích dùng
hơn là heparin không phân đoạn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu
10
.
Heparin TLPTT được nghiên cứu nhiều nhất trong chỉ định này là enoxaparin,
được dùng với liều 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ. Ngoại lệ là những trường
hợp suy thận nặng : Ở những bệnh nhân suy thận nặng heparin không phân đoạn
được ưu tiên dùng hơn là heparin TLPTT
10
. Riêng đối với enoxaparin, có thể
dùng liều 1 mg/kg mỗi 24 giờ cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <
30 ml/phút.
Nên bắt đầu thuốc kháng vitamin K uống sớm trong huyết khối tĩnh mạch sâu cấp
(cùng lúc với heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux).
Heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux được dùng trong ít
nhất 5 ngày và cho đến khi INR của bệnh nhân đạt mức ≥ 2 trong 24 giờ. Thời
gian dùng thuốc kháng vitamin K uống là 3 tháng nếu nguyên nhân gây huyết khối
tĩnh mạch sâu có thể đảo ngược. Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có
liên quan với bệnh ung thư, phác đồ được khuyến cáo là heparin TLPTT trong 3-6
tháng đầu, sau đó thuốc kháng vitamin K uống dùng vô thời hạn hoặc cho đến khi
bệnh ung thư được chữa dứt. Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K
là 2-3
10
.
2) Thuyên tắc động mạch phổi :Bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi có
choáng hoặc tụt huyết áp được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Điều trị bằng thuốc
tiêu sợi huyết rất có lợi đối với nhóm nguy cơ cao. Các thuốc tiêu sợi huyết có thể
dùng là streptokinase (liều nạp 250.000 IU trong 30 phút, sau đó 100.000 IU/giờ

truyền tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 1,5 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 2 giờ)
hoặc urokinase (liều nạp 4400 IU/kg trong 10 phút, sau đó 4400 IU/kg/giờ truyền
tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 3 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 3 giờ) hoặc
rtPA (100 mg truyền tĩnh mạch trong 2 giờ)
11
. Thuốc chống đông được khuyến
cáo đối với các đối tượng này là heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch. Đối
với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi không thuộc nhóm nguy cơ cao, thuốc
chống đông được lựa chọn là heparin TLPTT (enoxaparin, tinzaparin) hoặc
fondaparinux. Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 7. Heparin không phân
đoạn được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ
chảy máu cao
11
.
Điều trị chống đông dài hạn sau một đợt thuyên tắc động mạch phổi cũng giống
điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu : (1) Nếu nguyên nhân
gây thuyên tắc động mạch phổi là thoáng qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc
kháng vitamin K uống với liều đủ để duy trì INR trong khoảng 2-3, thời gian 3
tháng; (2) Nếu biến cố có liên quan với ung thư, dùng heparin TLPTT trong 3-6
tháng, sau đó dùng thuốc kháng vitamin K uống vô thời hạn hoặc cho đến khi ung
thư được chữa dứt
11
.
Bảng 7:Các phác đồ chống đông (tiêm dưới da) trong thuyên tắc động mạch phổi
nguy cơ không cao.
Liều Khoảng cách
Enoxaparin
1 mg/kg
hoặc 1,5 mg/kg *
Mỗi 12 giờ

Một lần/ngày *

Tinzaparin 175 U/kg Một lần/ngày
Fondaparinux

5 mg (cân nặng < 50 kg)
7,5 mg (cân nặng 50-100 kg)

10 mg (cân nặng > 100 kg
Một lần/ngày
* Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày được chấp thuận cho dùng để
điều trị nội trú thuyên tắc động mạch phổi tại Hoa Kỳ và một số nước Châu Âu.
3) Bệnh van tim :Ở Việt Nam, hẹp van 2 lá (thường là hậu thấp) là chỉ định chính
của điều trị chống đông dài hạn. Những bệnh nhân hẹp van 2 lá sau đây cần được
điều trị dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K uống : (1) có rung nhĩ , (2) có tiền sử
thuyên tắc mạch, (3) có huyết khối trong nhĩ trái (phát hiện bằng siêu âm tim),
hoặc (4) có nhĩ trái dãn nhiều (≥ 55 mm trên siêu âm tim)
12
. Khoảng INR cần đạt
là từ 2 đến 3.
Trong hở van 2 lá nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối thấp hơn so với trong
hẹp van 2 lá. Tuy nhiên nếu bệnh nhân hở van 2 lá có rung nhĩ thì cũng nên điều
trị chống đông dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K. Điều trị này là bắt buộc nếu
bệnh nhân đã từng bị thuyên tắc mạch do huyết khối
12
.
4) Van tim nhân tạo :Van tim nhân tạo gồm 2 loại là van cơ học và van sinh học.
Van sinh học có ưu điểm là khoảng 3 tháng sau phẫu thuật thay van, bề mặt của nó
sẽ được bao phủ hoàn toàn bởi nội tâm mạc. Khi đó nguy cơ tạo huyết khối trên
van không còn nên bệnh nhân không phải tiếp tục dùng thuốc chống đông. Bảng 8

tóm tắt điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo
12
.
Bảng 8: Điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo
12
.
1) 3 tháng đầu sau mổ : Thuốc kháng vitamin K (INR = 2,5-3,5 đối với van c
ơ
học và 2-3 đối với van sinh học)
2) Sau 3 tháng đầu :
 Van sinh học, không yếu tố nguy cơ * : Aspirin 75-100 mg/ngày
 Van sinh học + ≥ 1 yếu tố nguy cơ * : Thuốc kháng vitamin K (INR = 2-3)
 Van cơ học : Thuốc kháng vitamin K. Khoảng INR cần đạt là 2-3 đ
ối với
bệnh nhân được thay van động mạch chủ bằng các loại van cơ h
ọc có 2 nửa
đĩa hoặc van Medtronic-Hall và không có yếu tố nguy cơ và 2,5-3,5 đ
ối với
tất cả các trường hợp còn lại.
* Các yếu tố nguy cơ : rung nhĩ, tiền sử thuyên tắc mạch, rối loạn chức năng thất
trái (phân suất tống máu < 30%), tình trạng tăng đông.
5) Rung nhĩ không do bệnh van tim :Trong rung nhĩ không do bệnh van tim
(non-valvular atrial fibrillation), chỉ định điều trị chống đông tùy thuộc vào nguy
cơ thuyên tắc mạch do huyết khối
13
. Nếu nguy cơ này cao, nên dùng thuốc kháng
vitamin K dài hạn. Nếu nguy cơ này thấp, có thể dùng aspirin.

Trong số các phương pháp phân tầng nguy cơ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh
van tim, thang điểm CHADS

2
thường được dùng nhất vì có giá trị đã được kiểm
chứng
14
. Trong 5 chữ cái C, H, A, D và S, C là viết tắt của cardiac failure (bệnh
nhân có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái < 35%), H là viết tắt của
hypertension (tăng huyết áp), A là viết tắt của age (tuổi cao > 75), D là viết tắt của
diabetes (đái tháo đường) và S là viết tắt của stroke(tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu
máu não thoáng qua). Số 2 ở sau chữ S (S
2
) nhằm nhấn mạnh là yếu tố nguy cơ
này có tầm quan trọng gấp đôi các yếu tố còn lại.
Chỉ định dùng thuốc theo thang điểm CHADS
2
như sau : Nếu bệnh nhân chỉ có
một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–
325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có
nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có
tiền sử đột quị /cơn thiếu máu não thoáng qua (S
2
) thì nên dùng thuốc kháng
vitamin K (INR= 2–3).
6) Hội chứng mạch vành cấp :Hội chứng mạch vành cấp được phân loại thành
nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên và hội chứng mạch vành cấp không ST
chênh lên. Trong hội chứng mạch vành cấp, cục huyết khối trong động mạch vành
xuất hiện tại chỗ vỡ mảng xơ vữa, được tạo thành bởi tiểu cầu (ban đầu) và mạng
fibrin. Do đó điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm
điều trị chống tiểu cầu và điều trị chống đông. Điều trị chống tiểu cầu trong mọi
trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, duy trì
75-162 mg/ngày) và clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, duy trì 75 mg/ngày). Điều

trị chống đông có một số khác biệt trong từng tình huống.
Trong nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên, có thể có một trong 3 tình huống sau
: bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết, bệnh nhân được
tái thông mạch vành bằng can thiệp qua da hoặc bệnh nhân không được tái thông
mạch vành (điều trị nội khoa bảo tồn). Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim
mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc
tiêu sợi huyết cần được điều trị chống đông tối thiểu 48 giờ và tốt hơn hết là trong
suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày (nếu muốn điều trị chống đông
kéo dài hơn 48 giờ nên dùng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn để tránh
nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin)
15,16
. Các chế độ điều trị chống đông đối với
bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết được nêu trên bảng 9. Phác đồ điều trị
chống đông dành cho bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cũng được nêu
trên bảng 9. Đối với bệnh nhân không được tái thông mạch vành, điều trị chống
đông bằng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn được xem là hợp lý. Trong
trường hợp này, điều trị chống đông nên kéo dài suốt thời gian nằm viện nhưng
không quá 8 ngày
15
. Liều dùng enoxaparin và fondaparinux giống như trên bảng 9.
Bảng 9:Các chế độ điều trị chống đông trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên
15,16
.
Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc tiêu s
ợi
huyết
Bệnh nhân đư
ợc can thiệp mạch
vành qua da sau khi đ
ã dùng

thuốc chống đông
a. Heparin KPĐ : Kh
ởi đầu bằng bolus tĩnh
m
ạch 60 đv/kg (tối đa 4000 đv), sau đó truyền
t
ĩnh mạch 12 đv/kg/giờ (tối đa 1000 đv/giờ),
sau đó điều chỉnh liều để đạt APTT = 1,5-
2
chứng (khoảng 50-
70 giây) (dùng không quá
48 giờ).
a. Bệnh nhân đ
ã dùng heparin
KPĐ : Có thể d
ùng thêm heparin
KPĐ trong thủ thuật nếu cần, t
ùy
vào việc có dùng thu
ốc đối kháng
GP IIb/IIIa ph
ối hợp hay không.
Cũng có thể dùng bivalirudin.