Bệnh Alzheimer

Tóm tắt:
Bệnh Alzheimer thường gặp ở người cao tuổi và số lượng bệnh nhân
ngày càng gia tăng. Các thuốc điều trị bệnh Alzheimer hiện nay chỉ có thể
kiểm soát và cải thiện triệu chứng mà không ngăn chặn được sự phát triển
của bệnh. Các thuốc mới điều trị bệnh Alzheimer đang được nghiên cứu phát
triển theo hướng điều trị nguyên nhân và cải thiện triệu chứng. Một vài
thuốc điều trị nguyên nhân có khả năng ngăn chặn diễn tiến của bệnh có thể
có mặt trên thị trường vào năm 2009/2010 và sẽ tạo bước đột phá trong điều
trị bệnh Alzheimer.
Bệnh Alzheimer là một bệnh gây sa sút trí tuệ hay mất trí nhớ do tổn
thương chất xám của vỏ não. Khoảng 80% người già bị sa sút trí tuệ là do
bệnh này. Bệnh thường xảy ra ở những người có tuổi từ 50-80. Bệnh biểu
hiện bằng suy giảm các khả năng trí tuệ, gây ảnh hưởng nghiêm trọng cho
lao động nghề nghiệp và giao tiếp xã hội của bệnh nhân, bao gồm: giảm trí
nhớ, rối loạn về ngôn ngữ, mất khả năng sử dụng các động tác, cũng như
mất khả năng nhận biết. Nguyên nhân của bệnh bệnh Alzheimer được cho là
do sự hiện diện của các mảng protein dạng tinh bột beta (Aư – protein
amyloid beta) bám ở não và các đám rối của protein ‘tau’ làm cho não bị tổn
thương.1 Nghiên cứu mới đây cho thấy số lượng bệnh nhân bệnh nhân
Alzheimer trên toàn cầu là hơn 37 triệu trong đó 16 triệu ở Mỹ, 1,5 triệu ở
Nhật Bản.2 Khu vực Châu Á- Thái Bình Dương có khoảng 4,3 triệu ca mất
trí mới mỗi năm, trong đó số lượng mắc bệnh mất trí nhớ tuổi già Alzheimer
chiếm tỷ lệ lớn. Theo ước tính chi phí tối thiểu tiêu tốn mỗi năm (trực tiếp và
gián tiếp) cho bệnh nhân Alzheimer ở Hoa kỳ là 100 tỷ USD.2,3 Hiện nay,
các liệu pháp cho điều trị bệnh Alzheimer vẫn còn giới hạn. Các thuốc trên
thị trường hiện nay không thể ngăn chặn hoặc đẩy lùi bệnh mà chỉ kiểm soát
các triệu chứng. Do đó, nhu cầu phát triển các thuốc mới điều trị bệnh
Alzheimer là cần thiết. Hiểu biết rõ hơn về sinh lý bệnh, cơ chế phân tử của
bệnh đã giúp cho nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị đặc hiệu hơn.

Các thuốc dùng trong điều trị hiện nay
Hiện nay có 5 thuốc được lưu hành trên thị trường thế giới nhằm điều
trị triệu chứng của bệnh Alzheimer. Đó là các thuốc ức chế cholinesterase
gồm 4 hoạt chất Donepezil (Ariceptệ; Eisai/Pfizer), Rivastigmine (Exelonệ;
Novartis), Galantamine (Razadyneệ; Johnson & Johnson) và Tacrine
(Cognexệ; First Horizon Pharmaceuticals). Thuốc thứ 5 là Memantine
(Namendaệ; Forest/Lundbeck) có tác động ức chế thụ thể N-methylđ-
aspartate (NMDA-receptor inhibitor).3 Cả năm thuốc này không làm ngăn
chặn được diễn tiến tự nhiên của bệnh mà chỉ kiểm soát và cải thiện triệu
chứng.
Thuốc ức chế cholinesterase được xem là nhóm thuốc chính trong
điều trị bệnh Alzheimer và các bệnh sa sút trí tuệ khác. Nhóm thuốc này đã
được chứng minh là có hiệu quả hơn giả dược (placebo) trong việc điều trị
các triệu chứng của bệnh Alzheimer và các bệnh sa sút trí tuệ khác khi được
sử dụng ở giai đoạn bệnh nhẹ hay trung bình. Mementine được đánh giá là
an toàn, có chỉ định trong các trường hợp bệnh Alzheimer giai đoạn mức độ
trung bình và nặng, trong các trường hợp sa sút trí tuệ mạch máu hay sa sút
trí tuệ hỗn hợp.4-6
Mặc dù chỉ là thuốc điều trị triệu chứng, không có khả năng ngăn
ngừa hoặc chữa hết bệnh nhưng các thuốc này đã đạt doanh số 3 tỷ USD
trong năm 2006.7 Hình 1 trình bày doanh số của các thuốc dùng trong điều
trị hiện naỵ 3,7 Các thuốc trên thị trường hiện nay sẽ tiếp tục là các thuốc
chính trong điều trị bệnh Alzheimer trong 4-5 năm tới.
Ngoài ra, các thuốc khác có thể kết hợp và hỗ trợ trong điều trị bệnh
Alzheimer như là Selegiline hay lđeprenyl (ức chế men chọn lọc không đảo
nghịch monoamine oxidase-B MAO-B, có tính chất bảo vệ tế bào thần
kinh), ginkgo biloba, vitamine E, estrogen và kháng viêm không corticoids
(NSAIDs).4-6
Các thuốc đang nghiên cứu và phát triển
Thuốc điều trị nguyên nhân

Có 2 cơ chế chính được cho là có liên quan đến sinh lý bệnh. Thứ nhất
là protein dạng tinh bột beta (Aư – protein amyloid beta) và các mảng bám
do sự kết tập của các Aư làm cho não bị tổn thương. Thứ hai là các protein
‘tau’ tạo nên các đám rối. Do đó, có 2 mục tiêu có thể tác động đến và làm
thay đổi tình trạng của bệnh nhân. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu và công ty
dược phẩm lại chú ý nhiều đến cơ chế mảng bám protein dạng tinh bột beta
Aư và lấy đó làm mục tiêu để phát triển các thuốc điều trị bệnh Alzheimer.
Các chất được nghiên cứu sẽ hướng đến tác động là chống sự thành lập các
protein dạng tinh bột beta Aư, ngăn chặn sự kết tập của chúng thành các
mảng bám, làm giảm mức độ hiện diện của Aư và mảng bám Aư trong não,
làm tan các mảng bám sẵn có trong não. Bằng cơ chế này, các thuốc sẽ có
khả năng làm giảm hoặc ngừng lại quá trình tiến triển của bệnh.8 Bảng 1
trình bày các hoạt chất đang được nghiên cứu phát triển với mục đích dùng
trong điều trị bệnh Alzheimer.3
Trong nhóm thuốc trị nguyên nhân nhân đang được nghiên cứu,
Tramiprosate (công ty Neurochem) là một chất có nhiều khả năng phát triển
nhất. Tranmiprosate là một glycosaminoglycan được thiết kế có khả năng
gắn kết vào protein Aư và vì thế sẽ chống sự thành lập các mảng bám của
protein Aư. Trong nghiên cứu lâm sàng pha II, không có tác dụng phụ nào
đáng kể được ghi nhận trên sự nhận thức của não ở bệnh nhân Alzheimer
sau 3 tháng điều trị. Ngoài ra, Tramiprosate còn cho thấy có lợi ích đáng kể
trong quá trình nhận thức và biểu hiện toàn diện của bệnh nhân cũng như là
duy trì trạng thái ổn định của bệnh lý ở những bệnh nhân Alzheimer dạng
nhẹ sau 3 năm điều trị trong nghiên cứu mở rộng. Hiện nay, Tramiprosate
đang được tiến hành 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng then chốt ở pha III
kéo dài 18 tháng (bảng 2). Các kết quả hy vọng sẽ có vào cuối năm 2007 và
2008. Nếu thử nghiệm thành công thì đây sẽ là bằng chứng cho giả thuyết về
mảng bám Aư gây bệnh Alzheimer ở người. Trong tương lai gần, nếu thành
công trong thử nghiệm lâm sàng pha III và các chứng minh về tính an toàn
thì Tramiprosate có thể có mặt trên thị trường vào năm 2009 và trở thành

thuốc đầu tiên điều trị nguyên nhân ở bệnh Alzheimer.
Trong nhóm chất chống sự thành lập protein Aư, Tarenflurbil của
công ty Myriad Genetics là một chất có nhiều triển vọng. Tarenflurbil là chất
ức chế hoạt động của γ-secretase (γ-secretase inhibitor). Trong nghiên cứu
pha II ở những bệnh nhân Alzheimer dạng nhẹ đến trung bình, Tarenflurbil
cho thấy là an toàn và làm giảm tỷ lệ suy giảm nhận thức so với giả dược
(placebo). Tarenflurbil cũng đang ở giai đoạn quyết định là thử nghiệm lâm
sàng pha III kéo dài 18 tháng. Kết quả thử nghiệm có thể có ở cuối năm
2008. Nếu như kết quả thử nghiệm này thành công, Tarenflurbil có thể có
mặt ở thị trường vào năm 2009/2010.
Các số liệu thử nghiệm ở động vật cho thấy các kháng thể kháng
protein Aư có thể làm giảm sự tích tụ protein Aư và làm cải thiện chức năng
não, do đó làm cải thiện khả năng nhận thức. Các kháng thể này có thể được
tạo ra từ cơ thể bằng cách tiêm chủng (miễn dịch chủ động) hoặc là được
cung cấp từ bên ngoài (miễn dịch thụ động). Cả hai phương pháp này hiện
nay đều được tiến hành thử nghiệm trên lâm sàng. Thế hệ đầu tiên của Aư
vaccine là AN-1792 (Elan/Wyeth) cho thấy có hiệu quả. Bệnh nhân
Alzheimer có đáp ứng miễn sinh cho thấy có sự cải thiện trí nhớ trên một
năm. Tuy nhiên, AN-1792 làm cho khoảng 6% bệnh nhân bị viêm màng
não, do đó, nghiên cứu không được tiếp tục thực hiện ở vaccine AN-1792.
Thế hệ thứ 2 của Aư vaccine là ACC-001, công ty Elan/Wyeth. ACC-001
được chứng minh là an toàn và hiện đang ở pha I của nghiên cứu lâm sàng.
So sánh với miễn dịch chủ động thì miễn dịch thụ động sẽ tốn nhiều
chi phí hơn đồng thời cần phải tiêm các kháng thể đơn dòng kháng Aư (anti-
Aư monoclonal antibody - mAb) một cách thường xuyên. Tuy nhiên, dùng
kháng thể đơn dòng sẽ dễ dàng kiểm soát được mức độ an toàn cũng như
hiệu quả hơn so với vaccine. Hiện nay có 3 mAb đang được nghiên cứu và
phát triển, trong đó 2 chất đang thử lâm sàng pha II là Bapineuzumab
(Elan/Wyeth), LY2062430 (Eli Lilly) và 1 chất đang thử lâm sàng pha I là
RN1219 (Pfizer).

Bapineuzumab của công ty Elan/Wyeth có thể được đưa ra thị trường
ở giai đoạn đầu như là một thuốc kiểm soát triệu chứng và sau đó có thể xem
xét thành thuốc điều trị nguyên nhân khi có kết quả nghiên cứu pha III dài
18 tháng. Trong nghiên cứu lâm sàng pha I dài 8 tuần thì Bapineuzumab
chứng tỏ có sự cải thiện đáng kể trên khả năng nhận thức ở bệnh nhân
Alzheimer. Kết quả nghiên cứu lâm sàng pha II sẽ có vào quý 3 năm 2007.
Nếu kết quả này được khẳng định đối với Bapineuzumab thì công ty có thể
tiến hành thử nghiệm pha III như là một thuốc kiểm soát triệu chứng và cải
thiện nhận thức (chỉ cần 3-6 tháng) và đưa ra thị trường. Nghiên cứu pha III
của Bapineuzumab như là một thuốc điều trị nguyên nhân (cần 18 tháng) sẽ
có thể tiến hành song song (bảng 2).
Thuốc kiểm soát và cải thiện triệu chứng
Các nghiên cứu lâm sàng của thuốc kiểm soát triệu chứng được cho là
dễ hơn, nhanh hơn và ít tốn kém hơn so với nghiên cứu lâm sàng của thuốc
điều trị nguyên nhân (xem bảng 2). Thuốc được chấp nhận là thuốc điều trị
nguyên nhân bệnh Alzheimer phải trãi qua nghiên cứu lâm sàng pha III kéo
dài hơn 18 tháng với số lượng bệnh nhân 350-800 trong khi thuốc điều trị
triệu chứng chỉ cần từ 6-8 tháng với số lượng bệnh nhân ít hơn. Các thuốc
mới kiểm soát và cải thiện triệu chứng trên nhiều thụ thể khác nhau đang
được nghiên cứu nhiều (bảng 1). Các chất chủ vận trên thụ thể nicotinic
acetylcholine thần kinh (neuronal nicotinic acetylcholine receptors -
nAChRs), đặc biệt là thụ thể α4β2 và α7 đang được nghiên cứu lâm sàng pha
II như AZD3480 (AstraZeneca/Targacept), MEM 3454 (Roche/Memory
Pharmaceuticals) và GTS-21 (CoMentis)
Tổng kết
Bệnh Alzheimer là một bệnh não thường gặp ở người cao tuổi, bệnh
tiến triển từ từ. Hiện nay trên thế giới có khoảng 37 triệu người mắc bệnh và
ngày càng gia tăng. Số lượng bệnh nhân Alzheimer cũng như tỷ lệ trong dân
số ở Việt nam hiện chưa có số liệu cụ thể. Bệnh nhân Alzheimer cần được
phát hiện và điều trị sớm nhằm góp phần làm chậm tiến triển của bệnh, giảm

bớt đau khổ cho bệnh nhân cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội. Một
số nghiên cứu cho thấy luyện tập thể dục và uống trà xanh có thể giúp phòng
ngừa bệnh Alzheimer. Các thuốc điều trị bệnh Alzheimer hiện nay chỉ có thể
kiểm soát và cải thiện triệu chứng mà không ngăn chặn được sự phát triển
của bệnh. Do đó, các thuốc điều trị bệnh Alzheimer dựa trên sinh lý bệnh
hiện đang được tập trung nghiên cứu và phát triển. Một vài thuốc điều trị
nguyên nhân có khả năng ngăn chặn diễn tiến của bệnh có thể có mặt trên thị
trường vào năm 2009/2010 và sẽ tạo bước đột phá trong điều trị bệnh
Alzheimer. Trong vòng 5 đến 10 năm tới, ngành công nghiệp dược thế giới
sẽ phát triển mạnh thuốc điều trị bệnh Alzheimer với nhiều thuốc mới đưa ra
thị trường. Tuy nhiên doanh số của nhóm thuốc này có thể suy giảm vào
năm 2010-2011 do các thuốc đã hết hạn bằng sáng chế và trở thành thuốc
generic (rivastigmine hết hạn bằng sáng chế vào 2007, galantamine vào năm
2008, donepezil và memantine năm 2010).3 Thị trường thuốc điều trị bệnh
Alzheimer có thể khởi tăng trưởng mạnh lại vào năm 2011-2012 với các
thuốc mới xâm nhập rộng rãi trên thị trường.
Tài liệu tham khảo:
1. Klafki, H. -W. et al. Therapeutic approaches to Alzheimer's disease.
Brain, 2006, 129, 2840-2855.
2. Mount, C. & Downton, C. Alzheimer's disease: progress or profit?
Nature Medicine, 2006, 12, 780-784.
3. Melnikova, I. Therapies for Alzheimer's disease. Nature Review
Drug Discovery, 2007, 6, 341-342.
4. Lê Văn Nam. Các thuốc điều trị sa sút trí tuệ. 2006.

5. The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).
Dementia: supporting people with dementia and their carers in health and
social care. Clinical guideline (CG42), 11.2006. www.nicẹorg.uk/CG042
6. National Guideline Clearinghouse. Guidelines for Alzheimer's
disease management.

www.guidelinẹgov/summary/summarỵaspx?doc_id=3157
7. IMS Health.
8. Masters, C. L. & Beyreuther, K. Alzheimer's centennial legacy:
prospects for rational therapeutic intervention targeting the Aβ amyloid
pathway. Brain, 2006, 129, 2823-2839.
Hình 1. Doanh số toàn cầu của các thuốc điều trị bệnh Alzheimer (đơn
vị tính: triệu USD)3,7
Bảng 1. Các thuốc dùng trong điều trị bệnh Alzheimer và các thuốc
đang nghiên cứu phát triển
Hoạt chất Biệt dược/Công ty Cơ chế tác động
Thuốc dùng trong điều trị
Thuốc kiểm soát và cải thiện triệu chứng
Donepezil Ariceptệ; Eisai/Pfizer Ức chế cholinesterase
Rivastigmine Exelonệ; Novartis Ức chế cholinesterase
Galantamine Razadyneệ; Johnson & Johnson Ức chế cholinesterase,
điều hòa thụ thể nicotine
Tacrine Cognexệ; First Horizon Pharmaceuticals Ức chế
cholinesterase
Memantine Namendaệ; Forest/Lundbeck Ức chế N-methylđ-aspartate
(NMDA)
Thuốc đang nghiên cứu và phát triển
Thuốc điều trị nguyên nhân
Tramiprosate Neurochem Gắn kết vào protein Aư, chống sự kết tập và
thành lập mảng bám Aư Pha III
Tarenflurbil Myriad Genetics Ức chế γ-secretase Pha III
ACC-001 Elan/Wyeth Aư vaccine Pha I
Bapineuzumab Elan/Wyeth Kháng thể đơn dòng kháng Aư Pha II
LY2062430 Eli Lilly Kháng thể đơn dòng kháng Aư Pha II
RN1219 Pfizer Kháng thể đơn dòng kháng Aư Pha I
AL-108 Allon Therapeutics Ức chế sự kết tập các protein Aư

Ổn định các cấu trúc Aư nhỏ Pha II
LY450139 Eli Lilly Ức chế γ-secretase Pha II
MK 0752 Merck Ức chế γ-secretase Pha II
TTP488 TransTech Pharma/Pfizer Ức chế liên kết giữa RAGE và
protein Aư, giảm mảng bám Aư Pha IIa
E2012 Eisai Ức chế γ-secretase Pha I
NGX267 TorreyPines Therapeutics Chủ vận muscarinic M1
Kích hoạt α-secretase Pha I
AZD-103 Transition Therapeutics/Elan Ức chế sự thành lập protein
Aư Pha I
ATG-Z1 CoMentis Ức chế BACE1 (ư site APP cleavage enzyme 1)
Tiền lâm sàng
Thuốc kiểm soát và cải thiện triệu chứng
AZD3480 AstraZeneca/Targacept Chủ vận nAChR Pha II
MEM 3454 Roche/Memory Pharmaceuticals Chủ vận nAChR Pha II
GTS-21 CoMentis Chủ vận nAChR Pha II
Xaliproden Sanofi–Aventis Chủ vận 5-hydroxytryptamine (serotonin)
type 1 Pha III
Lecozotan Wyeth Kháng thụ thể 5-hydroxytryptamine (serotonin)
type 1 Pha II/III
PRX-03410 Epix Pharmaceuticals /GlaxoSmithKline Chủ vận 5-
hydroxytryptamine (serotonin) type 1 Pha II
Dimebon Medivation Ức chế cholinesterase
Ức chế N-methylđ-aspartate NMDA Pha II
MEM 1003 Memory Pharmaceuticals Ức chế kênh Ca2+ L-type Pha
II
Bảng 2. Nghiên cứu lâm sàng pha III cho các thuốc điều trị bệnh
Alzheimer
Yếu tố Thuốc kiểm soát và cải thiện triệu chứng Thuốc điều trị
nguyên nhân

Thời gian 24–30 tuần ≥18 tháng
SL bệnh nhân 150–250 350–800
Chi phí 15-30 triệu USD 30–50 triệu USD
Ds Thái Khắc Minh