ỨNG DỤNG HẠT NANÔ TỪ TÍNH Ô XÍT SẮT
Nguyễn Hoàng Hải
Vật liệu nanô ô xít sắt từ tính thường ñược ứng dụng trong y sinh học có thể có sẵn trong tự
nhiên nhưng cũng có thể ñược tổng hợp. Hai loại ô xít sắt ñược nghiên cứu và ứng dụng nhiều
nhất là magnetite Fe
3
O
4
và maghemite γ-Fe
2
O
3
. Ngoài ra các loại ferrite như MO.Fe
2
O
3
trong ñó
M = Ni, Co, Mn, Zn, Mg cũng ñược nghiên cứu nhiều.
1. Hạt nanô từ tính dưới tác ñộng của từ trường ngoài
Dưới tác dụng của một từ trường bên ngoài, phụ thuộc vào hưởng ứng của từ trường ngoài mà
người ta phân vật liệu thành các dạng như sau: nghịch từ (DM), thuận từ (PM), sắt từ (FM) và
siêu thuận từ (SPM). Hình 1 minh họa sự chuyển ñộng của mạch máu trong ñó có sự tồn tại của
hạt nanô từ tính (giữa). Các thành phần trong mạch máu có tính chất từ khác nhau. Có thành
phần là nghịch từ (DM), thuận từ (PM), sắt từ (FM) và siêu thuận từ (SPM). Phần lớn các chất
hữu cơ có tính nghịc từ, một số ion của sắt có mặt trong các ferritin có tính thuận từ, hạt nanô từ
tính ñược tiêm từ bên ngoài vào có tính sắt từ và siêu thuận từ.

Hình 1: Mô hình minh h a s chuy n ng c a m ch máu trong ó có s t n t i c a h t nanô t tính (gi a). Các
thành ph n trong m ch máu có tính ch t t khác nhau. Có thành ph n là ngh ch t (DM), thu n t (PM), s t t (FM)
và siêu thu n t (SPM).
Giả sử từ trường ngoài ñặt vào là H, sự hưởng ứng của vật liệu ñược gọi là từ ñộ M, thì người ta

ñịnh nghĩa cảm ứng từ B là: B =
µ
0
(H + M). Trong ñó,
µ
0
là ñộ từ thẩm của chân không. Từ ñộ M
là số mô men từ của nguyên tử trên một ñơn vị thể tích M = Nm/V. (m là mô men từ nguyên tử).
Người ta ñịnh nghĩa ñộ cảm từ:
χ
= M/H. Vật liệu nghịch từ có ñộ cảm từ âm và nhỏ (10
-6
), vật
liệu thuận từ có ñộ cảm từ dương và nhỏ (10
-3
– 10
-5
), vật liệu sắt từ và siêu thuận từ có ñộ cảm
từ dương và rất lớn (10
4
). Vật liệu sắt từ thường thể hiện tính trễ từ do vật liệu có tính dị hướng
theo trục tinh thể. Tuy nhiên, nếu kích thước vật liệu nhỏ ñi, chuyển ñộng nhiệt sẽ có thể phá vỡ
trạng thái trật tự từ giữa các hạt thì vật liệu sắt từ trở thành vật liệu siêu thuận từ. ðặc ñiểm quan
trọng của vật liệu siêu thuận từ là có từ ñộ lớn khi có từ trường ngoài và mất hết từ tính khi từ
trường ngoài bằng không.
Tính siêu thuận từ là một tính chất rất quan trọng khi ứng dụng hạt nanô từ tính trong sinh học. Ở
trạng thái siêu thuận từ, thời gian hồi phục của mô men từ là:







∆
=
kT
E
exp
0
ττ

∆E là hàng rào thế năng cản trở sự quay của mô men từ, kT là năng lượng nhiệt. Vì là vật liệu
siêu thuận từ, nên các hạt từ tính trong vật liệu không tương tác với nhau. Giá trị
τ
0
cho hạt
không tương tác vào khoảng 10
-10
– 10
-12
s phụ thuộc rất ít vào nhiệt ñộ. Hàng rào thế năng ∆E
phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong ñó có dị hương từ tinh thể và dị hướng hình dạng. ðể ñơn giản
ta chỉ xét dị hướng từ tinh thể (tính chất nội) ñơn trục: ∆E = KV, với K là mật ñộ năng lượng dị
hướng từ tinh thể và V là thể tích của hạt. Như vậy ∆E tỉ lệ với V là thể tích của hạt. Nếu thể tích
nhỏ hàng rào thế năng này sẽ thấp và năng lượng nhiệt ở nhiệt ñộ phòng có thể ñủ lớn ñể làm
quay mô men từ và hệ ở trạng thái siêu thuận từ. Tuy nhiên, trạng thái siêu thuận từ còn phụ
thuộc vào thời gian ño ñạc
τ
m
. Nếu thời gian hồi phục

m
τ
τ
<<
thì quá trình quay của mô men từ
rất nhanh so với thời gian ño ñạc. Như vậy, hạt nanô từ tính thể hiện tính “thuận từ” ñối với
người ño. Nếu thời gian hồi phục
m
τ
τ
>>
thì quá trình quay mô men từ chậm hơn so với thời
gian ño. Như vậy, hạt nanô từ tính thể hiện tính chất “hãm” (blocked) ñối với người ño. Người ta
ñịnh nghĩa nhiệt ñộ hãm T
b
là nhiệt ñộ nằm giữa hai trạng thái nói trên, ở ñó,
τ
=
τ
m
. Hình 2 minh
họa bản chất siêu thuận từ khi nhiệt ñộ thấp hơn nhiệt ñộ hãm T
b
, và khi nhiệt ñộ cao hơn nhiệt
ñộ hãm T
b
. Trên thực tế các phép ño thực có giá trị 10
2
s với phép ño dòng một chiều, 10
-1

– 10
-5

s với dòng xoay chiều, 10
-7
– 10
-9
s với phép ño phổ Mossbauer.

Hình 2: Minh h a b n ch t siêu thu n t , (trái) khi nhi t th p h n nhi t hãm T
b
, và (ph i) khi nhi t cao h n
nhi t hãm T
b
.
Như vậy, dưới tác dụng của một từ trường ñồng nhất thì các mô men từ của nguyên tử hoặc của
các các hạt nanô từ tính sẽ quay theo phương của từ trường ngoài. Chú ý là các mô men từ quay
chứ không dịch chuyển. ðể nguyên tử hoặc hạt nanô dịch chuyển thì cần phải có mặt của một
gradient từ trường. Lực tác dụng lên hạt nanô dưới tác dụng của một gradient từ trường là:
∇∆=∇∆= BHV
B
VF
mmm
2
1
2
0
2
χ
µ

χ

(Ph ng trình 1)
Với ∆
χ
=
χ
m
-
χ
w
là sự khác biệt về ñộ cảm từ của hạt nanô từ và nước (môi trường hạt nanô từ
tính nằm trong ñó). Vm là thể tích của hạt nanô. ðại lượng trong ngoặc là mật ñộ năng lượng từ
tĩnh. Với ô xít sắt giá trị ∆χ lớn hơn không nên các hạt nanô từ tính ô xít sắt mà phân tán trong
nước sẽ bị hút về phía cục nam châm ñặt gần ñó. Hiện tượng này ñược ứng dụng trong sinh học
ñể phân tách và chọn lọc tế bào.
2. Ứng dụng hạt nanô từ tính trong tự nhiên
Magnetite ñược biết ñến từ lâu. Trước ñây người ta cho rằng vật liệu này chỉ ñược tạo thành khi
ñất ñá nóng chảy ở nhiệt ñộ và áp suất cao. ðến tận năm 1962 người ta mới tìm thấy magnetite
còn ñược hình thành ở bên trong cơ thể của một sinh vật chuyên ăn tảo ở biển ñó là ốc biển.
1
Sự
có mặt của magnetite làm cho răng của sinh vật này cứng hơn ñể có thể tiêu hóa thức ăn dễ dàng
hơn. Muối sắt từ bên ngoài ñi vào trong cơ thể và ñược chuyển hóa thành hydroxide sắt. Quá
trình chuyển hydroxide sắt thành magnetite hiện nay vẫn chưa ñược biết.
2


Hình 3: nh hi n vi i n t truy n qua c a m t s vi khu n có t tính. Hình dáng c a các h t nanô khác nhau, nó có
th là hình l c giác, hình l p ph ng, hình elip. Chúng có th x p x p t o thành m t chu i, nhi u chu i ho c không

theo m t tr t t nào.

Hình 4: nh hi n vi c a khu n xo n t tính. Khu n này có hai roi và có n 60 h t t tính bên trong x p x p thành
m t chu i. Thanh ngang có chi u dài 0,5 µm.
ðến năm 1975 người ta mới phát hiện ra vi khuẩn có từ tính, hiện nay chúng là ñối tượng nghiên
cứu nhiều nhất của các hệ sinh học có từ tính.
3
Vi khuẩn từ tính có khả năng tạo ra các hạt nanô
tinh thể có từ tính có kích thước từ 50 – 100 nm (hình 3). Các hạt nanô nằm bên trong tế bào và
thường dính vào màng của các không bào tạo nên một cấu trúc gọi là magnetosome. Các hạt
nanô từ tính tổng hợp tự nhiên thường là magnetite Fe
3
O
4
và greigite Fe
3
S
4
. Các vi khuẩn có từ
tính có thể là khuẩn cầu, khuẩn phẩy, hoặc khuẩn xoắn (hình 4). Chúng ñược tìm thấy ở rất nhiều
nơi như ao, hồ, ñầm lầy, bãi biển, ñáy biển,… Chuỗi các hạt nanô từ tính có vai trò như chiếc la
bàn giúp cho vi khuẩn ñịnh hướng trong từ trường của trái ñất ñể tìm các vùng ưa khí
(aerophilic) nằm trên biên giữa bùn/nước trong tự nhiên. Các vi khuẩn này bơi lên phía bắc ở bắc
bán cầu, bơi xuống phía nam ở nam bán cầu, bơi theo hai hướng ở xích ñạo.
4


Hình 5: Hai h t nanô t tính tìm th y sao H a (trái) và trong vi khu n trên trái t (ph i)
Không chỉ có các vi khuẩn nhỏ bé, các ñộng vật lớn cũng sử dụng từ trường ñể ñịnh hướng như
kiến, ong, chim bồ câu ñưa thư, cá hồi. Một vài giả thiết về khả năng ñịnh hướng của các ñộng

vật này ñã ñược ñưa ra ñể giải thích. Hiện nay người ta tin rằng các hạt nanô từ tính bên trong cơ
thể ñã tương tác với từ trường của trái ñất. Nghiên cứu các sinh vật này người ta thấy sự có mặt
của hạt nanô từ tính trong nhiều bộ phận trong cơ thể của chúng.
5
Hình dạng và ñịnh hướng của
các hạt nanô có mặt trong cơ thể các sinh vật sống trên trái ñất rất gần với hình dạng và ñịnh
hướng của các hạt nanô tìm thấy trên sao Hỏa (hình 5). ðiều này ủng hộ giả thuyết về sự sống có
thể ñược lan truyền từ hành tinh này ñến hành tinh khác.
6

Người ta ñã thử nghiệm khả năng ứng dụng của các vi khuẩn từ tính. ðể làm ñược ñiều ñó thì
phải nuôi cấy các vi khuẩn có từ tính dưới ñiều kiện thông thường. Cho ñến nay chỉ có một số vi
khuẩn ñã ñược phân lập và nuôi cấy. Vi khuẩn xoắn AMB-1 là loại vi khuẩn ñã ñược nghiên cứu
và có thể nuôi cấy với tốc ñộ 0,34 g/dm
3
. Sau ñó người ta phải tách magnetosome khỏi vi khuẩn
sử dụng phương pháp phân tách vật lí hoặc hóa học.
7
Các hạt nanô từ tính lấy từ vi khuẩn từ tính
và bản thân tế bào lấy từ các vi khuẩn ñó ñã ñược sử dụng ñể ñánh dấu các vách ñô men trong
vật liệu từ mềm và ñể tìm các cực từ trong các mẫu vật từ các thiên thạch rơi xuống trái ñất.
3. Các ứng dụng hạt nanô từ tính trong y sinh học
Các ứng dụng của hạt nanô từ trong y sinh học ñược chia làm hai loại: ứng dụng ngoài cơ thể và
trong cơ thể. Trong ñề cương này, chúng tôi chỉ trình bày một số ứng dụng tiêu biểu trong rất
nhiều ứng dụng ñã và ñang ñược nghiên cứu. Phân tách và chọn lọc tế bào là ứng dụng ngoài cơ
thể nhằm tách những tế bào cần nghiên cứu ra khỏi các tế bào khác. Các ứng dụng trong cơ thể
gồm: dẫn thuốc, nung nóng cục bộ và tăng ñộ tương phản trong ảnh cộng hưởng từ.
8
,
9


3.1. Phân tách và chọn lọc tế bào, DNA
Trong y sinh học, người ta thường xuyên phải tách một loại thực thể sinh học nào ñó ra khỏi môi
trường của chúng ñể làm tăng nồng ñộ khi phân tích hoặc cho các mục ñích khác. Phân tách tế
bào sử dụng các hạt nanô từ tính là một trong những phương pháp thường ñược sử dụng. Quá
trình phân tách ñược chia làm hai giai ñoạn: ñánh dấu thực thế sinh học cần nghiên cứu; và tách
các thực thể ñược ñánh dấu ra khỏi môi trường bằng từ trường. Việc ñánh dấu ñược thực hiện
thông qua các hạt nanô từ tính. Hạt nanô thường dùng là hạt ô xít sắt. Các hạt này ñược bao phủ
bởi một loại hóa chất có tính tương hợp sinh học như là dextran, polyvinyl alcohol (PVA), Hóa
chất bao phủ không những có thể tạo liên kết với một vị trí nào ñó trên bề mặt tế bào hoặc phân
tử mà còn giúp cho các hạt nanô phân tán tốt trong dung môi, tăng tính ổn ñịnh của chất lỏng từ.
Giống như trong hệ miễn dịch, vị trí liên kết ñặc biệt trên bề mặt tế bào sẽ ñược các kháng thể
hoặc các phân tử khác như các hoóc-môn, a-xít folic tìm thấy. Các kháng thể sẽ liên kết với các
kháng nguyên. ðây là cách rất hiệu quả và chính xác ñể ñánh dấu tế bào. Các hạt từ tính ñược
bao phủ bởi các chất hoạt hóa tương tự các phân tử trong hệ miễn dịch ñã có thể tạo ra các liên
kết với các tế bào hồng cầu, tế bào ung thư phổi, vi khuẩn, tế bào ung thư ñường tiết niệu và thể
golgi. ðối với các tế bào lớn, kích thước của các hạt từ tính ñôi lúc cũng cần phải lớn, có thể ñạt
kích thước vài trăm nanô mét. Quá trình phân tách ñược thực hiện nhờ một gradient từ trường
ngoài. Từ trường ngoài tạo một lực hút các hạt từ tính có mang các tế bào ñược ñánh dấu. Các tế
bào không ñược ñánh dấu sẽ không ñược giữ lại và thoát ra ngoài. Lực tác thủy ñộng tác dụng
lên hạt nanô từ tính ñược cho bởi phương trình sau:
vRF
m
∆
=
πη
6

Trong ñó
η

là ñộ nhớt của môi trường xung quanh tế bào (nước), R
m
là bán kính của hạt từ tính,
∆v là sự khác biệt về vận tốc giữa tế bào và nước. ðể từ trường bên ngoài có thể giữ ñược hạt
nanô từ tính ñang chảy trong nước thì phải có sự cân bằng giữa lực thủy ñộng và lực do từ
trường tạo ra (phương trình 1).
)()(
9
2
0
2
0
2
BB
R
v
m
∇≡∇
∆
=∆
µ
ξ
ηµ
χ

(Ph ng trình 2)
Với R
m
là bán kính của hạt nanô từ tính. Giá trị
ξ

là ñộ linh ñộng từ tính của hạt nanô, là ñại
lượng thể hiện cho khả năng dễ dàng ñiều khiển hạt bằng từ trường, nó tỉ lệ với kích thước của
hạt. Hạt có bán kính lớn sẽ có giá trị lớn. Như vậy hạt nanô từ tính sẽ dễ ñược ñiều khiển bởi từ
trường ngoài hơn tiểu cầu từ tính (magnetic bead).


Hình 6: Nguyên t c tách t bào b ng t tr ng. (a) m t nam châm c t bên ngoài hút các t bào ã c
ánh d u và lo i b các t bào không c ánh d u. (b) nam châm có th t vào m t dòng ch y có ch a t bào c n
tách.

Hình 7: Nguyên t
c tách t bào b ng t tr ng s d ng b n thanh nam châm t o ra m t gradient t tr ng xuyên
tâm.
Nam châm

Nam châm
Tế bào ñược
ñánh dấu
Tế bào thường
Từ trường
Dòng chảy
Bỏ từ trường
Sơ ñồ phân tách tế bào ñơn giản nhất ñược trình bày ở hình 6. Hỗn hợp tế bào và chất ñánh dấu
(hạt từ tính bao phủ bởi một lớp CHHBM) ñược trộn với nhau ñể các lên kết hóa học giữa chất
ñánh dấu và tế bào xảy ra. Sử dụng một từ trường ngoài là một thanh nam châm vĩnh cửu ñể tạo
ra một gradient từ trường giữ các hạt tế bào ñược ñánh dấu lại. Ngoài lực hút do từ trường ngoài,
các tế bào còn chịu tác dụng của lực ñẩy trong lòng chất lỏng. Lực ñẩy này phụ thuộc vào sự
khác biệt giữa khối lượng riêng của tế bào và nước. Trên thực tế lực này thường ñược bỏ qua.
Hạn chế của phương pháp này là hiệu quả tách từ không cao.
10

ðể tăng hiệu quả người ta thường
dùng một gradient từ trường lớn tác ñộng lên một dòng chảy có chứa các hạt nanô từ tính cần
tách lọc. Thông thường người ta cho một số sợi từ hóa hoặc tiểu cầu từ tính trong lòng các ống
rồi bơm dung dịch có chứa hạt nanô từ tính và tế bào liên kết với hạt nanô từ tính ñi qua (hình 6,
bên dưới).
11
Hạt nanô từ tính bị sẽ dừng ở các sợi, các sợi có vai trò như nơi giam giữ hạt nanô từ
tính và tế bào. Phương pháp này có nhược ñiểm là hạt nanô từ tính và tế bào có thể bị mất mát do
bị tắc trong ñám sợi. Một phương pháp khác ñược sử dụng mà không cần sự có mặt của các ñám
sợi ñó là dùng một gradient từ trường xuyên tâm tạo bởi bốn thanh nam châm như hình 7.
Gradient từ trường xuyên tâm làm các tế bào ñánh dấu từ bị hút về phía thành ống rất nhanh.
12

Một cải tiến của mo hình này là áp dụng ñộ linh ñộng từ tính của các tế bào ñánh dấu từ khác
nhau mà tách các tế bào ra khỏi dung dịch. Trong ứng dụng này dung dịch không chuyển ñộng
mà gradient từ trường chuyển ñộng so với dung dịch ñứng yên. Phụ thuộc vào ñộ linh ñộng từ
tính của tế bào ñánh dấu từ tính mà các tế bào sẽ ñược tách ra khỏi dung dịch và ñược thu thập
bằng một nam châm vĩnh cửu.
13

Tách tế bào bằng từ trường ñã ñược ứng dụng thành công trong y sinh học. ðây là một trong
những phương pháp rất nhạy ñể có thể tế bào ung thư từ máu, ñặc biệt là khi nồng ñộ tế bào ung
thư rất thấp, khó có thể tìm thấy bằng các phương pháp khác.
14
Người ta có thể phát hiện kí sinh
trung sốt rét trong máu bằng cách ño từ tính của kí sinh trùng ñánh dấu từ
15
hoặc ñánh dấu các tế
bào hồng cầu bằng chất lỏng từ tính.
16

Ngoài ra, trong phản ứng PCR trong sinh học nhằm
khuyếch ñại ADN nào ñó, quá trình làm giàu ADN ban ñầu cũng ñược thực hiện nhờ hạt nanô từ
tính.
17

Với nguyên tắt tương tự như phân tách tế bào, hạt nanô từ tính ñược dùng ñể phân tách DNA.
3.2. Dẫn truyền thuốc
Một trong những nhược ñiểm quan trọng nhất của hóa trị liệu ñó là tính không ñặc hiệu. Khi vào
trong cơ thể, thuốc chữa bệnh sẽ phân bố không tập trung nên các tế bào mạnh khỏe bị ảnh
hưởng do tác dụng phụ của thuốc. Chính vì thế việc dùng các hạt từ tính như là hạt mang thuốc
ñến vị trí cần thiết trên cơ thể (thông thường dùng ñiều trị các khối u ung thư) ñã ñược nghiên
cứu từ những năm 1970,
18
,
19
những ứng dụng này ñược gọi là dẫn truyền thuốc bằng hạt từ tính.
Có hai lợi ích cơ bản là: (i) thu hẹp phạm vi phân bố của các thuốc trong cơ thể nên làm giảm tác
dụng phụ của thuốc; và (ii) giảm lượng thuốc ñiều trị. Hạt nanô từ tính có tính tương hợp sinh
học ñược gắn kết với thuốc ñiều trị. Lúc này hạt nanô có tác dụng như một hạt mang. Thông
thường hệ thuốc/hạt tạo ra một chất lỏng từ và ñi vào cơ thể thông qua hệ tuần hoàn. Khi các hạt
ñi vào mạch máu, người ta dùng một gradient từ trường ngoài rất mạnh ñể tập trung các hạt vào
một vị trí nào ñó trên cơ thể. Một khi hệ thuốc/hạt ñược tập trung tại vị trí cần thiết thì quá trình
nhả thuốc có thể diễn ra thông qua cơ chế hoạt ñộng của các enzym hoặc các tính chất sinh lý
học do các tế bào ung thư gây ra như ñộ pH, quá trình khuyếch tán hoặc sự thay ñổi của nhiệt
ñộ.
20
Quá trình vật lý diễn ra trong việc dẫn truyền thuốc cũng tương tự như trong phân tách tế
bào. Gradient từ trường có tác dụng tập trung hệ thuốc/hạt. Hiệu quả của việc dẫn truyền thuốc
phụ thuộc vào cường ñộ từ trường, gradient từ trường, thể tích và tính chất từ của hạt nanô. Các
chất mang thường ñi vào các tĩnh mạnh hoặc ñộng mạch nên các thông số thủy lực như thông

lượng máu, nồng ñộ chất lỏng từ, thời gian tuần hoàn ñóng vai trò quan trọng như các thống số
sinh lý học như khoảng cách từ vị trí của thuốc ñến nguồn từ trường, mức ñộ liên kết thuốc/hạt,
và thể tích của khối u. Các hạt có kích thước micrô mét (tạo thành từ những hạt siêu thuận từ có
kích thước nhỏ hơn) hoạt ñộng hiệu quả hơn trong hệ thống tuần hoàn ñặc biệt là ở các mạch
máu lớn và các ñộng mạch. Nguồn từ trường thường là nam châm NdFeB có thể tạo ra một từ
trường khoảng 0,2 T và gradient từ trường khoảng 8 T/m với ñộng mạch ñùi và khoảng 100 T/m
với ñộng mạch cổ.
21
ðiều này cho thấy quá trình dẫn thuốc bằng hạt nanô từ tính có hiệu quả ở
những vùng máu chảy chậm và gần nguồn từ trường (Hình 8). Tuy nhiên, khi các hạt nanô
chuyển ñộng ở gần thành mạch máu thì chuyển ñộng của chúng không tuân theo ñịnh luật Stoke
nên với một gradient từ trường nhỏ hơn quá trình dẫn thuốc vẫn có tác dụng.

Hình 8: Nguyên lí d n thu c dùng h t nanô t tính. M t thanh nam châm bên ngoài r t m nh t o ra m t gradient t
tr ng kéo các h t nanô t tính g n v i thu c n v trí mong mu n. ó qu trình nh thu c di n ra làm cho hi u
qu s d ng thu c c t ng lên nhi u l n.
Nam châm
Mô
Mô
Mạch máu

Hình 9: Nguyên lí ch c n ng hóa b m t c a h t nanô t tính có c u trúc v /lõi. Lõi c a h t là ô xít s t, v là l p
silica, các nhóm ch c bên ngoài có th là carboxyl, amino, streptavidin,…
Các hạt nanô từ tính thường dùng là ô-xít sắt (magnetite Fe
3
O
4
, maghemite α-Fe
2
O

3
) bao phủ
xung quanh bởi một hợp chất cao phân tử có tính tương hợp sinh học như PVA, detran hoặc
silica. Chất bao phủ có tác dụng chức năng hóa bề mặt ñể có thể liên kết với các phân tử khác
như nhóm chức carboxyl, biotin, avidin, carbodiimide,… (Hình 9)
22
,
23
,
24
Nghiên cứu dẫn truyền
thuốc ñã ñược thử nghiệm rất thành công trên ñộng vật, ñặc biệt nhất là dùng ñể ñiều trị u não.
Việc dẫn truyền thuốc ñến các u não rất khó khăn vì thuốc cần phải vượt qua hàng rào băng cách
giữa não và máu, nhờ có trợ giúp của hạt nanô từ có kích thước 10-20 nm, việc dẫn truyền thuốc
có hiệu quả hơn rất nhiều. Việc áp dụng phương pháp này ñối với người tuy ñã có một số thành
công, nhưng còn rất khiêm tốn.
Người ta ñã thành công trong việc hướng thuốc doxorubicin ñến tế bào u bướu ở ñuôi chuột.
25

Kết quả là kích thước của bướu giảm ñi hoàn toàn nếu sử dụng hạt nanô từ tính dẫn thuốc. Trong
khi các thí nghiệm dựa trên thuốc không ñược dẫn bằng hạt nanô từ tính có nồng ñộ cao hơn 10
lần vẫn không triệt tiêu ñược bướu. Phương pháp này ñược mở rộng sang một số loài ñộng vật
khác và thu ñược kết quả tương tự.
26
,
27
Một cải biến của phương pháp này là cấy một nam châm
nhỏ vào một bướu xương và tiêm hạt nanô mang thuốc bằng liposome so sánh với tiêm thuốc
thông thường vào tĩnh mạch. Kết quả cho thấy lượng thuốc ñến bướu xương khi dùng hạt nanô
từ tính lớn gấp 4 lần lượng thuốc ñến bướu xương khi không dùng hạt nanô.

28
Hơn nữa, phương
pháp này còn giảm thiểu các hiệu ứng phụ do thuốc gây ra.
29
Việc ứng dụng trên người còn hạn
chế. Một số nhóm ñã nghiên cứu thử nghiệm pha 1 với chất lỏng từ tính cho 14 bệnh nhân.
Nghiên cứu cho thấy người ta có thể dẫn các hạt nanô từ tính ñến các u bướu trong cơ thể người
mà không gây ñộc cho cơ thể.
30
,
31
Các nghiên cứu sau ñó trên ung thư gan cho thấy kết quả ban
ñầu rất khả quan.
Hạt nanô từ tính còn ñược dùng cùng với nuclide phóng xạ (radionuclide). Nuclide phóng xạ sử
dụng các ñồng vị phóng xạ của các nguyên tố nhằm tiêu diệt tế bào ung thư. Hạt nanô từ tính gắn
với nucide phóng xạ sẽ giúp cho các nuclide này ñến gần các mục tiêu và lưu trú ở ñó trong một
thời gian dài nhằm phát huy tác dụng của tia phóng xạ. Ưu ñiểm của phương pháp nuclide phóng
xạ từ tính so với phương pháp dẫn thuốc bằng từ trường là nuclide không cần phải tiếp xúc với tế
bào mà chỉ cần ñi ñến gần tế bào mà thôi. Thử nghiệm trên khối u chủa chuột người ta thấy rằng
liều chiếu xạ khi dùng hạt nanô từ tính cao hơn một chục lần so với sử dụng nuclide Yttrium-90
và Rhenium-188 không ñược dẫn bởi từ trường ngoài.
32
,
33

Hạt nanô từ tính còn ñược ứng dụng trong trị liệu gen (gene therapy). Một gen trị liệu ñược gắn
với hạt nanô từ tính. Hạt nanô từ tính ñược giữ ở một vị trí nào ñó dưới tác dụng của từ trường
ngoài. Khi siêu vi tiếp xúc với mô thì làm gia tăng khả năng truyền gen và thể hiện gen.
34


3.3. ðốt nhiệt từ
Phương pháp ñốt các tế bào ung thư bằng từ trường ngoài mà không ảnh hưởng ñến các tế bào
bình thường là một trong những ứng dụng quan trọng khác của hạt nanô từ tính. Một trong
những nghiên cứu ñầu tiên về ñốt nhiệt từ xuất hiện từ năm 1957.
35
Nguyên tắc hoạt ñộng là các
hạt nanô từ tính có kích thước từ 20-100 nm ñược phân tán trong các mô mong muốn sau ñó tác
dụng một từ trường xoay chiều với tần số 1,2 MHz bên ngoài ñủ lớn về cường ñộ và tần số ñể
làm cho các hạt nanô hưởng ứng mà tạo ra nhiệt nung nóng những vùng xung quanh. Nhiệt ñộ
khoảng 42 °C trong khoảng 30 phút có thể ñủ ñể giết chết các tế bào ung thư trong khi các tế bào
thường vẫn an toàn (Hình 10).

Hình 10: Nghiên c u th nghi m t nhi t t trên th cho th y nhi t bên ngoài và bên trong u b u (hai ng
trên cùng) cao h n nhi u so v i nhi t c a nh ng vùng xung quanh (nh ng ng d i).
Nghiên cứu về kĩ thuật tăng thân nhiệt cục bộ ñược phát triển từ rất lâu và có rất nhiều công trình
ñề cập ñến kĩ thuật này nhưng chưa có công bố nào thành công trên người. Khó khăn chủ yếu ñó
là việc dẫn truyền lượng hạt nanô phù hợp ñể tạo ra ñủ nhiệt lượng khi có sự có mặt của từ
trường ngoài mạnh trong phạm vi ñiều trị cho phép. Các yếu tố ảnh hưởng ñến quá trình nung
nóng cục bộ là lưu lượng máu và phân bố của các mô. Thực nghiệm và tính toán cho biết tỉ số
phát nhiệt vào khoảng 100 mW/cm
3
là ñủ trong hầu hết các trường hợp thực nghiệm.
36
Tần số và
biên ñộ của từ trường thường dùng dao ñộng trong khoảng f = 0,05-1,2 MHz, H < 0,02 T.
37
Mật
ñộ hạt nanô cần thiết vào khoảng 5-10 mg/cm
3
. Vật liệu dùng ñể làm hạt nanô thường là

magnetite và maghemite và có thể có tính sắt từ hoặc siêu thuận từ. Phần lớn các thí nghiệm
ñược tiến hành với hạt siêu thuận từ. Vì vậy, ở ñây chúng tôi chỉ giải thích cơ chế vật lý cho hạt
siêu thuận từ. Với hạt siêu thuận từ, khi áp dụng một từ trường xoay chiều thì hạt sẽ hưởng ứng
dưới tác dụng của từ trường ñó. Sự hưởng ứng ñược thể hiện bằng chuyển ñộng quay vật lý và
quay mô men từ của hạt. Hai quá trình quay này ñược ñặc trưng bới hai thông số là thời gian hồi
phục Brown (
τ
B
) và thời gian hồi phục Néel (
τ
N
). Với một kích thước hạt cho trước tổn hao
Brown thắng thế ở tần số thấp, tổn hao Néel thắng thế ở tần số cao.
Tính toàn lượng nhiệt thoát ra của hạt nanô siêu thuận từ dựa trên mô hình Debye
38
lần ñầu tiên
ñược tính cho chất lỏng phân cực.
39
Phương trình tính công suất thoát nhiệt của hạt nanô siêu
thuận từ không tương tác dưới tác dụng của từ trường xoay chiều ñược cho bởi công thức sau:
2
0
"HfP
χπµ
=

(Ph ng trình 3)
trong ñó
µ
0

là từ thẩm của môi trường, f là tần số từ trường xoay chiều,
χ
” là thành phần ngược
pha của ñộ cảm từ phức (ñộ hấp thụ), H là cường ñộ từ trường. Nếu chuyển ñộng của hạt nanô từ
tính ngược pha so với từ trường thì một phần năng lượng từ chuyển thành nội năng của hệ. Một
chất lỏng từ ñược ñặc trưng bởi tốc ñộ hấp thụ riêng (specific absorption rate - SAR) có ñơn vị là
W/g. Tích số của SAR với mật ñộ hạt nanô từ tính cho công suất thoát nhiệt của hạt nanô.
40

Ngoài khả năng thoát nhiệt của hạt siêu thuận từ, hạt sắt từ cũng là một ứng cử viên trong ñốt
nhiệt từ. Công suất ñốt nhiệt của hạt sắt từ phụ thuộc vào diện tích của ñường cong từ trễ.
∫
= HdMfP
0
µ

(Ph ng trình 4)
Công suất thoát nhiệt sắt từ sẽ lớn ở từ trường lớn ñến 100 kA/m. Tuy nhiên trong các ứng dụng
thực tế, từ trường ngoài ñặt vào chỉ khoảng 15 kA/m nên công suất phát nhiệt sắt từ tường nhỏ
hơn công suất phát nhiệt siêu thuận từ. Với chất lỏng từ tốt giá trị SAR có thể ñạt giá trị 45 W/g
tại từ trường cỡ 5,6 kA/m, tần số 300 kHz.
41

3.4. Tăng ñộ tương phản cho ảnh cộng hưởng từ
Mặc dù mô men từ của một prôtôn rất nhỏ (bằng 1,5×10
-3
mô men từ của ñiện tử) nhưng trong
cơ thể ñộng vật có một lượng rất lớn prôtôn (hạt nhân nguyên tử hiñrô của phân tử nước, vào
khoảng 6,6×10
19

proton/mm
3
nước) nên có thể tạo ra một hiệu ứng có thể ño ñược. Nếu tác dụng
một từ trường tĩnh cố ñịnh có cường ñộ B
0
= 1 T thì sẽ có ba phần triệu proton (tương ñương với
2×10
14
proton) sẽ ñịnh hướng theo phương của từ trường ngoài B
0
. Tín hiệu này có thể ño ñược
bằng hấp thụ cộng hưởng như sau: tác dụng một từ trường xoay chiều vuông góc với từ trường
cố ñịnh B
0
và có tần số bằng tần số tuế sai Larmor
ω
0
=
γ
B
0
(
γ
là hệ số từ cơ của proton) của
prôtôn thì sự hấp thụ cộng hưởng sẽ xảy ra. Với hạt nhân nguyên tử hiñrô
1
H, tỉ số từ cơ
2,67×10
8
rad s

-1
T
-1
). Tần số tuế sai Larmor sẽ tương ứng với tần số sóng vô tuyến và có giá trị là
42,57 MHz. Khi chỉ có mặt của từ trường cố ñịnh, prôtôn sẽ tuế sai xung quanh hướng của từ
trường. Khi từ trường xoay chiều ñược phát ra, mặc dù cường ñộ của từ trường này yếu hơn
nhiều so với từ trường cố ñịnh nhưng vì tần số của nó ñúng bằng tần số tuế sai nên mô mentừ của
prôtôn sẽ hướng theo phương của từ trường xoay chiều, tức là vuông góc với từ trường cố ñịnh.
Thực tế người ta tác dụng từ trường xoay chiều theo từng xung, ñộ dài của xung ñủ lớn ñể tạo
hưởng ứng liên kết của mô men từ mà máy ño có thể ño ñược. Khi từ trường xoay chiều ngừng
tác ñộng, mô men từ sẽ trở lại phương của từ trường cố ñịnh (xem hình 11). Một cuộn dây thu tín
hiệu sẽ thu lại thời gian hồi phục cả mô men từ của proton trở lại phương của từ trường B
0
sau
khi ñược khuyếch ñại 50 – 100 lần. Theo hình 11, B
0
song song với trục z, tín hiệu hồi phục cho
bởi:
[
]
)/exp(1
1
Ttmm
z
−−=

)/exp()sin(
20,
Tttmm
yx

−
+
=
φ
ω

(Ph ng trình 5)
Trong ñó thời gian hồi phục dọc T
1
(spin-mạng) và thời gian hồi phục ngang T
2
(spin-spin), t là
thời gian và
φ
là hằng số pha. T
1
ñặc trưng cho sự mất mát nhiệt lượng ra môi trường xung quanh
và là phép ño thể hiện liên kết từ giữa spin và môi trường. Hồi phục theo phương x, y tương ñối
nhanh và ñược ñiều khiển bởi sự lệch liên kết pha của proton tuế sai do tương tác từ giữa các
proton với nhau và với các mô men thăng giáng ở trong các mô. T
2
ñặc trưng cho sự lệch pha của
prôtôn với từ trường xoay chiều. Tuy nhiên sự lệch pha có thể do sự bất ñồng nhất của từ trường
nên giá trị T
2
ñược thay thế bằng giá trị T
2
*
:
2

11
0
2
*
2
B
TT
∆
+=
γ

(Ph ng trình 6)
∆B
0
là sự biến thiên của từ trường cố ñịnh có thể do sự biến dạng ñịa phương của từ trường hoặc
do sự thay ñổi của ñộ cảm từ.

Hình 11: C ch c a c ng h ng t h t nhân. (a) mô men t c a proton tu sai xung quanh m t t tr ng ngoài 1 T,
(b) m t t tr ng xoay chi u t n s b ng t n s tu sai c a mô men t tác d ng làm cho mô men t h ng theo
ph ng c a t tr ng xoay chi u, (c) sau khi t t t tr ng xoay chi u mô men t h i ph c theo ph ng t tr ng 1
T. Th i gian h i ph c là tín hi u c a máy o.

Hình 12: Th i gian h i ph c khi có m t c a h t nanô t tính và khi không có h t nanô t tính
Các giá trị T
1
và T
2
*
có thể giảm ñi khi có mặt của hạt nanô từ tính. Các hạt nanô siêu thuận từ
tạo thành từ ô xít sắt hoặc hợp chất chứa Gd thường ñược sử dụng như tác nhân làm tăng ñộ

tương phản trong cộng hưởng từ (hình 12). Sự có mặt của chúng làm nhiễu loạn từ trường ñịa
phương nên làm T
2
thay ñổi giá trị rất nhiều. Giá trị của T
1
cũng thay ñổi nhưng ở mức ñộ yếu
hơn. Dựa trên ñặc tính của từng mô trong cơ thể, tùy loại mô mà ñộ hấp thụ hạt nanô mạnh hay
yếu. Từ trường xoay chiều tác dụng thường ñược khởi ñộng theo từ xung. Các thông số quan
trọng là chu kì của xung (thời gian giữa hai xung liên tiếp) và thời gian trễ (thời gian khi bật
xung ñến khi ño tín hiệu). Chu kì ngắn sẽ tăng hiệu ứng T
1
, chu kì dàilàm cho các proton ñạt
ñược trạng thái hồi phục dọc hoàn toàn nên làm giảm T
1
. Thời gian trễ ngắn làm giảm T
2
, thời
gian trễ dài làm tăng T
2
. Như vậy ta có thể thu tín hiệu dựa trên T
1
(tối ưu hóa chu kì và giảm
thời gian trễ) hoặc T
2
(chu kì và thời gian trễ dài).
Ví dụ, hạt nanô ô xít sắt ñược bao phủ dextran có tính tương hợp sinh học và có thể ñược ñào
thải qua gan sau khi sử dụng. Các hạt nanô này ñược phát hiện bởi màng lưới nội mô của cơ thể.
ðộ tương phản trong ảnh cộng hưởng từ hạt nhân dựa trên hiện tượng các mô khác nhau sẽ hấp
thu khác nhau. Ví dụ các hạt nanô có ñường kính 30 nm có thể nhanh chóng ñi vào gan và tì
trong khi những cơ quan khác thì chậm hơn. Như vậy, mật ñộ hạt nanô ở các cơ quan là khác

nhau, dẫn ñến sự nhiễu loạn từ trường ñịa phương cũng khác nhau làm tăng ñộ tương phản trong
ảnh cộng hưởng từ do thời gian hồi phục bị thay ñổi khi ñi từ mô này ñến mô khác. Những hạt có
kích thước nhỏ sẽ có thời gian tồn tại trong cơ thể lâu hơn vì màng lưới nội mô nhận biết chúng
khó hơn. Các hạt nanô như là một chất tương phản MRI có thể ñi ñến tủy xương,
42
mạch máu,
43

hệ thần kinh.
44
Chú ý rằng màng lưới nội mô của các tế bào ung thư hoạt ñộng không hiệu quả
như các tế bào khỏe mạnh thông thường. Do ñó, thời gian hồi phục của các proton trong các tế
bào ung không bị ảnh hưởng nhiều. Dựa trên ñiều này người ta xác ñịnh ñược các hạch bạch
huyết,
45
ung thư gan
46
và ung thư não.
47


Hình 13: nh MRI c a não chu t phát hi n t bào g c c y vào trong não. Hình trên có s d ng các t bào g c
ánh d u b i các h t nanô t tính, hình d i không c ánh d u.
Hạt nanô từ tính ñược chức năng hóa ñể liên kết với một số mô nhất ñịnh sẽ có tác dụng ñánh
dấu hiệu quả hơn. Hình 13 cho thấy ảnh MRI của não chuột ñể phát hiện tế bào gốc cấy vào
trong não. Hình trên có sử dụng các tế bào gốc ñánh dấu bởi các hạt nanô từ tính, hình dưới
không ñược ñánh dấu. ðộ tương phản của các tế bào ñược ñánh dấu khác biệt hẳn so vởi ñộ
tương phản của các tế bào không ñược ñánh dấu.
48
Ngoài ra ñánh dấu từ tính còn ñược áp dụng

ñể quan sát thể hiện gen trong công nghệ gen
49
hoặc ñể nghiên cứu quá trình chết của tế bào.
50

4. Một số nghiên cứu ở Việt Nam
Ở Việt Nam, việc chế tạo các hạt nanô từ ñã ñược thực hiện một vài năm trước ñây bằng phương
pháp hóa.
51
Có ñiều ñặc biệt là các nghiên cứu chế tạo hạt nanô từ ñều tập trung ñịnh hướng vào
các ứng dụng trong y-sinh học.
52
Ngoài các ứng dụng ñể tách tế bào,
53
dẫn thuốc, ñốt nhiệt từ ñã
nêu ở trên, chúng tôi còn quan tâm ñến việc chế tạo các hạt nanô từ ñể tách ADN.
5. Phụ lục một số ứng dụng của hạt nanô từ tính
B ng 1: H t nanô t tính bao b c b i các polymer t h y sinh h c
Ch t mang ng d ng sinh h c
Erythrocytes
D n thu c
Tách t bào
Liposomes
D n thu c
Phospholipids
C nh enzym
Albumin
D n thu c
Tách t bào
Starch

D n thu c
MRI
X tr
Poly(lactic acid)
X tr
Dextran
Tách t bào
C nh enzym
MRI
t nhi t t
D n thu c
Chitosan
D n thu c
Polyalkylcyanoacrylate
D n thu c
Polyethylene imine
D n thu c

B ng 2: H t nanô t tính bao b c b i các polymer th ng.
54

Ch t mang ng d ng
Ethyl-cellulose
Thâm nh p ng m ch
Polymers t ng h p:
Polystyrene
Polymethylmetacrylate
Tách t bào, siêu vi, kí sinh trùng

B ng 3: M t s lo i polymer th ng dùng ch c n ng hóa b m t h t nanô t tính

Lo i polymer ng d ng
Polyethylene glycol
T ng th i gian l u thông trong h tu n hoàn
Dextran
T ng th i gian l u thông trong h tu n hoàn
Polyvinylpyrrolidone
T ng th i gian l u thông trong h tu n hoàn
Fatty acids
n nh h huy n phù, cung c p nhóm carboxyl
Polyvinyl alcohol (PVA)
Giúp h t ng nh t
Polyacrylic acid
T ng h p sinh h c
Polypeptides
Sinh h c t bào, d n thu c
Phosphorylcholine
n nh h huy n phù
Poly (D, L- lactide)
T ng h p sinh h c
Poly(N-isopropylacryl amide)
D n thu c, tách t bào
Chitosan
ng d ng nhi u trong nông nghi p, d c ph m
Gelatin
T ng h p sinh h c

6. Tài liệu tham khảo

1
Lowenstam HA, Bull Geo. Soc. Am. (1962) 73, 435

2
Kirschvink JL., Hagadon JW, in: Biomineralization of nano and micro-structures, Bauerlein E (Ed.)
Wiley-VCH, Weinheim, p. 139.
3
Blakemore R, Science 190 (1975) 377.
4
Matsunaga T, Sakaguchi T, J. Biosci. Bioeng. 90 (2000) 1.
5
I. Šafa ík, M. Šafa íková, Monatshefte für Chemie 133 (2002) 737.
6
Weiss BP, et al., Science 290 (2000) 791.
7
Matsunaga T, Tsujimura N, Kamiya S, Biotechno. Tech. 9 (1995) 355
8
Leslie-Pelecky, D.L., V. Labhasetwar, and J. Kraus, R.H., Nanobiomagnetics, in Advanced Magnetic
Nanostructures, D.J. Sellmyer and R.S. Skomski, Editors. 2005, Kluwer: New York.
9
Pankhurst, Q.A., J. Connolly, S.K. Jones, and J. Dobson, J. Phys. D: Appl. Phys., 36 (2003) R167.
10
Owen C S 1983 Magnetic cell sorting Cell Separation: Methods and Selected Applications (New York:
Academic)
11
Rheinlander T, Kotitz R, Weitschies W and Semmler W 2000 Magnetic fractionation of magnetic fluids
J. Magn. Magn. Mater. 219 219–28
12
Moore L, Rodeiguez A, Williams P, McCloskey B, Nakamura M, Chalmers J and Zborowski M 2001
Progenitor cell isolation with a high-capacity quadrapole magnetic flow sorter J. Magn. Magn. Mater. 225
277–8.
13
Todd P, Cooper R, Doyle J, Dunn S, Vellinger J and Deuser M 2001 Multistage magnetic particle

separator J. Magn. Magn. Mater. 225 294–300
14
Liberti P A, Rao C G and TerstappenLWMM2001 Optimization of ferrofluids and protocols for the
enrichment of breast tumor cells in blood J. Magn. Magn. Mater. 225 301–7
15
Paul F, Melville D, Roath S and Warhurst D 1981 A bench top magnetic separator for malarial parasite
concentration IEEE Trans. Magn. MAG-17 2822–4
16
Seesod N, Nopparat P, Hedrum A, Holder A, Thaithong S, Uhlen M and Lundeberg J 1997 An
integrated system
using immunomagnetic separation, polymerase chain reaction, and colorimetric detection for diagnosis of
Plasmodium Falciparum Am. J. Tropical Med. Hygiene 56 322–8
17
Hofmann W-K, de Vos S, Komor M, Hoelzer D, Wachsman W and Koeffler H P 2002 Characterization
of gene expression of CD34+ cells from normal and myelodysplastic bone marrow Blood 100 3553–60

18
Senyei A, Widder K and Czerlinski C 1978 Magnetic guidance of drug carrying microspheres J. Appl.
Phys. 49 3578–83
19
Mosbach K and Schr¨oder U 1979 Preparation and application of magnetic polymers for targeting of
drugs FEBS Lett. 102 112–6
20
Alexiou C, Arnold W, Klein R J, Parak F G, Hulin P, Bergemann C, Erhardt W, Wagenpfeil S and
Lubbe A S 2000 Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting Cancer Res. 60 6641–8
21
Voltairas P A, Fotiadis D I and Michalis L K 2002 Hydrodynamics of magnetic drug targeting J.
Biomech. 35 813–21
22
Mehta R V, Upadhyay R V, Charles S W and Ramchand C Nc1997 Direct binding of protein to

magnetic particlescBiotechnol. Techn. 11 493–6
23
Koneracka M, Kopcansky P, Antalk M, Timko M, Ramchand C N, Lobo D, Mehta R V and Upadhyay
R V 1999 Immobilization of proteins and enzymes to fine magnetic particles J. Magn. Magn. Mater. 201
427–30
24
Koneracka M, Kopcansky P, Timko M, Ramchand C N, de Sequeira A and Trevan M 2002 Direct
binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles J. Mol. Catalysis B Enzymatic 18
13–8
25
Widder K J, Morris R M, Poore G A, Howard D P and Senyei A E 1983 Selective targeting of magnetic
albumin microspheres containing low-dose doxorubicin—total remission in Yoshida sarcoma-bearing rats
Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 19 135–9
26
Goodwin S, Peterson C, Hob C and Bittner C 1999 Targeting and retention of magnetic targeted
carriers (MTCs) enhancing intra-arterial chemotherapy J. Magn. Magn. Mater. 194 132–9
27
Goodwin S C, Bittner C A, Peterson C L and Wong G 2001 Single-dose toxicity study of hepatic intra-
arterial infusion of doxorubicin coupled to a novel magnetically targeted drug carrier Toxicol. Sci. 60
177–83
28
Kubo T, Sugita T, Shimose S, Nitta Y, Ikuta Y and Murakami T 2000 Targeted delivery of anticancer
drugs with intravenously administered magnetic liposomes in osteosarcoma-bearing hamsters Int. J.
Oncol. 17 309–16
29
Kubo T, Sugita T, Shimose S, Nitta Y, Ikuta Y and Murakami T 2000 Targeted delivery of anticancer
drugs with intravenously administered magnetic liposomes in osteosarcoma-bearing hamsters Int. J.
Oncol. 17 309–16
30
Lubbe A S, Bergemann C, Huhnt W, Fricke T, Riess H, Brock J W and Huhn D 1996 Preclinical

experiences with magnetic drug targeting: tolerance and efficacy Cancer Res. 56 4694–701
31
Lubbe A S, Bergemann C, Riess H, Schriever F, Reichardt P, Possinger K, Matthias M, Doerken B,
Herrmann F and Guertler R 1996 Clinical experiences with magnetic drug targeting: a phase I study with
4-epidoxorubicin in
14 patients with advanced solid tumors Cancer Res. 56 4686–93
32
Hafeli U O, Sweeney S M, Beresford B A and Humm J L 1995 Effective targeting of magnetic
radioactive 90Y-microspheres to tumor cells by an externally applied magnetic field. Preliminary in vitro
and in vivo results Nucl. Med. Biol. 22 147
33
Hafeli U, Pauer G, Failing S and Tapolsky G 2001 Radiolabeling of magnetic particles with rhenium-
188 for cancer therapy J. Magn. Magn. Mater. 225 73–8
34
Mah C, Fraites T J, Zolotukhin I, Song S, Flotte T R, Dobson J, Batich C and Byrne B J 2002 Improved
method of recombinant AAV2 delivery for systemic targeted gene therapy Mol. Therapy 6 106–12
35
Gilchrist R K, Medal R, Shorey W D, Hanselman R C, Parrott J C and Taylor C B 1957 Selective
inductive heating of lymph nodes Ann. Surg. 146 596–606
36
Granov A M, Muratov O V and Frolov V F 2002 Problems in the local hyperthermia of inductively
heated embolized tissues Theor. Foundations Chem. Eng. 36 63–6
37
Reilly J P 1992 Principles of nerve and heart excitation by time-varying magnetic fields Ann. New
York Acad. Sci. 649 96–117

38
Rosensweig R E 2002 Heating magnetic fluid with alternating magnetic field J. Magn. Magn. Mater.
252 370–4
39

Debye P 1929 Polar Molecules (New York: The Chemical Catalog Company)
40
Jordan A, Wust P, Fahling H, Johns W, Hinz A and Felix R 1993 Inductive heating of ferrimagnetic
particles and
magnetic fluids: physical evaluation of their potential for hyperthermia Int. J. Hyperthermia 9 51–68
41
Hergt R, Andra W, d’Ambly C, Hilger I, Kaiser W, Richter U and Schmidt H 1998 Physical limits of
hyperthermia using magnetite fine particles IEEE Trans. Magn. 34 3745–54
42
Weissleder R, Elizondo G, Wittenburg J, Rabito C A, Bengele H H and Josephson L 1990 Ultrasmall
superparamagnetic iron oxide: characterization of a new class of contrast agents for MR imaging Radiol.
175 489–93
43
Wacker F K, Reither K, Ebert W, Wendt M, Lewin J S and Wolf K J 2003 MR image-guided
endovascular procedures with the ultrasmall superparamagnetic iron oxide SHU555C as an intravascular
contrast agent: study in pigs Radiology 226 459–64
44
Dosset V, Gomez C, Petry K G, Delalande C and Caille J-M 1999 Dose and scanning delay using
USPIO for central nervous system macrophage imaging Magn. Res. Mater. Phys., Biol. Med. 8 185–9
45
Michel S C A, Keller T M, Frohlich J M, Fink D, Caduff R, Seifert B, Marincek B and Kubik-Huch R
A 2002 Preoperative breast cancer staging: MR imaging of the axilla with ultrasmall superparamagnetic
iron oxide enhancement Radiology 225 527–36
46
Semelka R C and Helmberger T K G 2001 Contrast agents for MR imaging of the liver Radiology 218
27–38
47
Enochs W S, Harsh G, Hochberg F and Weissleder R 1999 Improved delineation of human brain
tumors on MR images using a long-circulating, superparamagnetic iron oxide agent J. Magn. Res. Imag. 9
228–32

48
Stroh A, Faber C, Neuberger T, Lorenz P, Sieland K, Jakob PM, Webb A, Pilgrimm H, Schober R,
Pohl EE, Zimmer C., Neuroimage. 2005 24, 635-45.
49
Weissleder R, Moore A, Mahmood U, Bhorade R, Benveniste H, Chiocca E A and Basilion J P 2000 In
vivo magnetic resonance imaging of transgene expression Nature Med. 6 351–4
50
Zhao M, Beauregard D, Loizou L, Davletov B and Brindle K 2001 Non-invasive detection of apoptosis
using magnetic resonance imaging and a targeted contrast agent Nature Med. 7 1241–4
51
N. H. Hai, N. D. Phu, N. H. Luong, N. Chau, H. D. Chinh, L. H. Hoang and D. L. Leslie-Pelecky,
Mechanism for Sustainable Magnetic Nanoparticles under Ambient Conditions, J. Korean Phys. Soc., 52
(2008) 1327-1331.
52
N. T. Khuat, V. A. T. Nguyen, T N. Phan, C. V. Thach, N. H. Hai and N. Chau, Extension of the
Inhibitory Effect of Chloramphenicol on Bacteria by Incorporating It into Fe3O4 Magnetic Nanoparticles,
J. Korean Phys. Soc., 52 (2008) 1323-1326.
53
C. V. Thach, N. H. Hai and N. Chau, Size Controlled Magnetite Nanoparticles and Their Drug Loading
Ability, J. Korean Phys. Soc., 52 (2008) 1332-1335.
54
Ajay Kumar Gupta, Mona Gupta, Biomaterials 26 (2005) 3995–4021