Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến egfr bằng thuốc ức chế tyrosine kinase
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (5.19 MB, 159 trang )
<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">
<b>ĐỎ MAI LINH</b>
<b>ĐÁNH GIÁ KÉT QUÁ ĐIÈU TRỊ BƯỚC 1 </b>
<b>UNG THU PHÔI KHÔNG TÉ BÀO NHỚ DỘT BIÉN EGFR BANG THUỐC úc CHÉ TYROSINE KINASE</b>
<b>LUẬN ÁN TI ÉN Sĩ Y HỌC</b>
<b>HÀ NỘI-2023</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2"><b>ĐÁNH GIÁ KÉT QUẢ ĐIÈU TRỊ BƯỚC 1 UNG THU PHOI KHƠNG TÉ BÀO NHỊ ĐỘT BIẾN EGFR BÀNG THC úc CHÉ TYROSINE KINASE</b>
Chuyênngành :Ung thư
</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">Tôi xin trân trọng gưi lời cámơn chân thảnh tới Ban Giám hiệu. Phòng Quăn lỷ Dào tạo Sau đại học cùng các Thầy. Cị trong Bộ mơn Ung thư. Trưởng Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đờ tói trong suốt quã trinh học tập và nghiêncứu.
Tòi xin trân trọng camơn Ban Giám đốc. Ban Lành đạokhoa Nội I. các Thầy.cỏ. anh chị em dồng nghiệp tại Bệnh viộn K nơi tôi công tác dã luôn động viên, hồ trợ vàtạodiều kiện thuậnlợi nhất trong q trinhtơi thực hiệnluậnvãnnày.
Tơi xin bày lo lịngbiếtơn chân thành và sâu sắc nhất tớiGS.TS.Trần Huy Thịnh. PGS.TS. Nguyễn Vãn Hiểu, nhùng người Thầydâng kinh và lụn tàm dà lndộng viên, hướngdần.tậntinhchi dạy tơi trong lồnbộ q trinh nghiêncứu.
Tôicùng xin chia sè nỗiđau. sự mất mát mà người bệnh và người nhà họ dà vàđangphai Irai qua.
Đặc biệt tơixin bày to lịng biểt ơn vơ hạn dến bố mẹ kinh yêu. chống con và những người thân trong gia dinh,những người thân yêu nhát đã luôn kiên tri unghộ,dộngviên tỏi học tập. phấnđấu. nhùng người đà luôn bèn tôi. là chồ dựa vừng chẳcnhẩt đẽ lõi cỏ dượcngàyhỏmnay.
XinIran trọng cám ơn!
Nghiêncứu sinh
Đồ MaiLinh
</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">Tơilà Dỗ MaiLinh, nghiên cửu sinh khóa37. chunngành Ungthư. Trường Đạihọc Y HàNội. xin camđoan:
1. Dây lã luận vân đo ban thân tôi trực liếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cua GS.TS. Trần Huy Thịnh và PGS.TS. NguyềnVãnHiếu.
2. Côngtrinh này không trùng lập với bất kỳ nghiên cứu nào khác dà dượccịngbốtạiViệtNam.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu lã hồn tốnchinh xác. trung thựcvàkháchquan, dà đưực xácnhận và chấp thuận cùa co SƯnơi nghiên cứu chophép lầy sổliệu.
Tơi xin hồntồnchịu trách nhiệm VC những cam kctnày.
HàNội.ngây tháng năm2023 Ngườiviếtcamđoan
Dơ Mai Linh
</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">Chừ viết
AJCC AmericanJoint Committee on Cancer
Hiệp hội UngthưHoaKỳ
ALK Anaplastic Lymphoma Kinase
CEA Carcinoma Embryonic Antigen Kháng ngunbiếu mị phơi
CT Computerised Tomography Chụp cẳt lớp vi tinh CTCAE Common Terminology Criteria
for Adverse Events
riêuchuấnđánh giá tác dụng
EGFR EpidermalGrowth Factor Receptor Thụ the ycu tố pháttriềnbiểu bi ESMO EuropeanSocietyfor Medical
ILD Interstitial Lung Disease Bệnhphôikè MRI Magnetic Resonance Imaging Chụp cộnghướng từ NCCN National Comprehensive Cancer
Mạng lưới ung thưHoaKỳ
</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">PET/CT Positron emission tomography
TKIs Tyrosine Kinase Inhibitors Các chấtức chế tyrosine kinase
ƯTPKTBN Ungthư phổi không te bảo nho WHO World Health Organization Tố chức Y tềthếgiói
</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">ĐẠTVÁN DÈ 1 Chương 1: TƠNG QUAN TÀI LIỆU.<b><small>••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••a</small></b>3
1.1. Dịchtẻhọc ung thư phôi...3
1.2. Nguyên nhàn vã yếu tổ nguy cơ...4
1.3. Triệu chủng lảmsàng và cậnlãmsàng...4
1.3.1. Triệu chúng lãmsàng...5
l .3.2.Cácphươngphápcậnlâmsàng...7
1.4. Chần đoánungthư phơi...10
1.4.1. Chân đốn mơ bệnh học...10
1.4.2. Chân đốn giai đoạn...11
1.5. Điều trị ung thưphốikhơng tề bàonhó...12
1.5.1. Các phương phápđiềutrị...12
1.5.2. Điều trị ƯTPKTBNtheogiai đoạn... 14
1.6. Thụtheyếutồphát triển biêumòEGFR...15
1.6.1. Dộtbiến EGFR...16
1.6.2. Khacnhaugiừa đột biến Del 19vả đột biếnthay thế L858R exon21 17 1.6.3. Dộtbiển T790M...19
1.6.4. Cơ ché tácdụng cua thuốcEGFR-TK1S...20
1.6.5. Các phương pháp phát hiện đột biền...21
1.7. Hiệuquácãc thuốc EGFR-TKI.S trong điềutrịbước 1 ƯTPKTBN... 23
1.7.1. Các thuốc EGFR-TK1S thế hộ1:Erlotinib và Gefilinib... 24
1.7.2. ThuốcEGFR-TKIsthế hệ 2...26
1.7.3. TliuốcEGFR-TKIthe hệ 3...27
1.7.4. Tình trạngđe kháng EGFR-TKIsvànguyên nhân...28
1.8. Kết qua một sổ nghiên cứuhiệuquá erlotinib trong nước...29
</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">2.1. Đốitượng nghiên cưu... 35
2.1.1. Tiêu chuầnlụachọnbệnhnhân...35
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...35
2.2. Thờigian và địa diêm nghiêncữu...36
2.3. Phươngphápnghiên cứu...36
2.3.1.Thiết kế nghiên cứu...36
2.3.2. Cừ mẫu và chọnmẫunghiên cứu...36
2.3.3. Kỳ thuật vàcông cụ thu thập sổ liệu...36
2.4. Biển số.chi sỗ nghiên cứu...37
2.5. Quy trình nghiên cứu...40
2.5.1. Khám lâmsàng, cận lâmsàngtrướcđiềutrị...40
2.5.3.Đánhgiảkét qua điềutrị vá tác dụng khôngmong muốn...44
2.6. Phươngpháp thu thập số liệu...51
2.7. Phươngphápxứ lý sốliệu...51
2.9.Dạo đức trongnghiên cứu... 52
<b>Chương 3: KÈT QUÁ NGHIÊN cút...54</b>
3.1. Đảnhgiãkểtquađiềutrị...54
3.1.1. Một số dặc diem nhỏmbệnh nhãnnghiên cúu...54
3.1.2. Đáp ứng điềutrị...63
3.1.3. Thờigian sống thêm bệnhkhôngtiếntriền...66
3.1.4.Sống thêm tồnbộ...73
3.2. Tác dụngkhơngmong muốn...79
3.2.1. Tác dụng khơngmong muốn trẽn da...79
3.2.2. Tác dụng khơngmongmuốntrài hệ tiêuhóa...80
</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">3.2.5. Phànbỗcáctác dụng khôngmong muốn...81
3.2.6.Cáctrưởng hợp giàn liều vã ngừng điềutrị...82
Chương 4: BÀN LUẬN...83
4.1.Đánhgiákétquádiều trị...83
4.1.1. Một số đậc diem nhómbệnhnhãnnghiêncứu...S3 4.1.2.Ket qua điềutrị...94
1.2. Tác dụng không mong muốn...107
4.2.1. Tác dụngkhôngmongmuốntrẽn da...107
4.2.2. Tác dụng khơngmongmuẳntrên hệ tiêu hóa...111
4.2.3. Tác dụng khơngmongmuốntrên hệhuyết học... 112
4.2.4. Tác dụngkhôngmongmuốn trẽn gan. thận...113
4.2.5. Các tácdụngkhôngmongmuốn khác...114
</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">Bang 1.1. Phângiaiđoạnbệnh ƯTPKTBN theo AJCC phiên ban 8...11
Bang 1.2. Tầnsuấtxuấthiệnđộtbiếnkép...19
Bàng 1.3. Mộtsốthunghiệm lâmsàngpha III so sánhhiệuquácác thuốc TKIs so với hóa trị trong điềutrị ƯTPKTBN...28
Bàng 1.4. Một số nghiêncứu erlotinib trong nước...31
Báng 1.5. Tỷlệcãctácdụng không mong muốn độ 3. 4 khidiềutrịbàng EGFR-TKIs quamột sổ nghiên cứu... 34
Bảng 2.1. Dánhgiácác tơn thương đích...46
Bàng 2.2. Đánhgiácác tơn thương khơng phái đích...46
Bang 2.3. Đánh giá đápúng tỏng the...47
Bang 2.4. Phânđộtácdụng không mong muốn trẽn da...49
Bàng 2.5. Điều trị tãcdụng không mong muốn trên da...49
Bang 2.6. Phànđộtác dụng không mong muốn tiêu chay...50
Bang 2.7. Xử tri tác dụngkhôngmongmuốntiêu chay...50
Bang 2.8. Phânđộtácdụng không mong muốntrẽn gan...50
Bang 3.1. Dặc điềm tiền sư hút thuốc... 55
Bang 3.2. Tiền sư mắcbệnhnội khoa...55
Bang 3.3. Chi sổ khói cơ thề...56
Báng 3.4. Lý dovào viện... 57
Bang 3.5. Cãctriệuchứnglảmsàngthường gập...58
Bang 3.6. Phân bốkich thước và vị Iríunguyên phát... 58
Bâng 3.7. Vịtri di cản...59
Bang 3.8. Solượngcơquan di cản...59
Bang 3.9. Xẽt nghiệm dột bicngen EGFR...60
Bang3.10. Tình trạngxuấthiện dột bicnT790M...60
</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">Bang 3.13. Các phươngphápdiềutrịphối hợp...62
Bang 3.14. Các phươngphápdiềutrị sau khángerlotinib...63
Bàng 3.15. Ty lộ bệnhnhântheomứcdộđápứng khách quan...64
Báng 3.16. Liên quan đáp ứngkhách quan vớitácdụngkhôngmongmuốn ..65
Đàng 3.17. Liênquandápứngkháchquanvới tinh trạng hút thuốc...65
Báng 3.18. Liênquanđápúng khách quanvới tinh trạng dột biến EGFR. 66 Bang 3.19. sổng thêm bệnh không tiến triển...67
Bang 3.20. sổng thèm bệnh không tiến triển theotuồi...6S Bàng 3.21. Sống thêm bệnh không tiền triền theo giới...69
Băng 3.22. sống thèm bệnhkhông tiền triển theo lien sư hút thuốc...70
Bảng 3.23. Sống thèm bệnh kliơng tiến triểntheotồntrạng PS...71
Bang 3.24. sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biengen EGFR... 72
Bang 3.25. sống thêm bệnh khơng tiền triển theo tình trạng di cân nào.... 73
Bảng 3.26. Thờigian sống thêm toàn bộ... 74
Bang 3.27. sổng thèm toànbộtheotiền sư hút thuốc...75
Bang 3.28. sống thêm toànbộtheotoàntrạng PS...76
Bang 3.29. Thờigian sổng thêm toànbộtheo đột biểngenEGFR...77
Bang 3.30. Thờigian sống thêm toànbộtheotinhtrạng di cảnnão...78
Bâng 3.31. Sống thêm toànbộtheocácphươngphápđiểutrịbước 2...79
Bang 3.32. Tác dụng không mong muốn trên da...79
Bang 3.33. Tác dụng khơngmongmuốn tiên hệ tiêu hóa...80
Băng3.34. Tảc dụng khơng mong muốn trên hệ huyết học...80
Bang 3.35. Tác dụng không mongmuốn trên gan. thận...81
Bang 3.36. Giam liều và ngừngdiềutrị...82
Bâng 4.1. Tý lộ dột bicnT790Mquamột số nghiêncứu...93
</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">Bang 4.4. Bảng 4.5. Bang4.6.
Sống thêm bệnh không tiến triển trong một sốnghiêncủu.... 100 Sốngthêm bệnh khôngtiến triền giữa dột biếnexon 19 và 21....103 Tõm tátkếtquamột số thứnghiệmlâmsàng...105
</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">Bicu đỗ 3.1. Tỳ lệbệnhnhântheo tuổi...54
Biêu đồ 3.2. Tý lệbệnhnhàntheo giới... 55
Biêu đồ 3.3. Tỵ lệbệnhnhân theo đặc điểm về chi số toàn trạng...56
Biêu đồ 3.4. Thờigian tử khi xuầthiệntriệuchửngđầutiêndểnkhi nhập viện...57
Biêu đồ 3.5. Ty lệbệnhnhântheomúcđộđápúngchu quan...63
Biếu đồ 3.6. Tý lệ kiếm soát bệnh...64
Biêu dồ 3.7. Thờigian sổng thèm bệnh khơng tiếntriền...66
Biêu dồ 3.8. Thìn gian sống thêm bệnh không tiếntriếntheotuồi...67
Biêu đồ 3.9. Thờigian sống thèm bệnh không ticntricntheogiới...68
Biêu đổ3.10. Sống thêm bệnh không tiếntriểntheotiền sứ hút thuốc...69
Biêu đồ 3.11. Sống thêm bệnh khơng tiêntriểntheotồntrụngPS...70
Biêu đồ3.12. Sống thêm bệnh không ticntricn theo đột biếngen EGFR.. 71
Biêuđồ3.13. Sốngthêmbệnh không ticn tricn theotinhtrạng di cánnão...72
Bicu dồ 3.14. Thờigian sống thêm toàn bộ... 73
Biểu đồ3.15. Sổng thêm toànbộtheotiếnsư hút thuốc...74
Biều dồ3.16. Sống thèm toànbộtheotoàntrạng PS... 75
Biêu dồ3.17. Thờigian sống thêm tồnbộtheo dột biểngenEGFR...76
Biêu dồ3.18. Thịi gian sổng thêm toànbộtheo tinh trạng di cảnnào...77
Biêu đồ3.19. Sồng thêm toànbộtheocácphươngphápđiềutrịbước 2... 78
Biêuđồ3.20. Phân bốcác tác dụng không mongmuốn...81
</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">Hinh I. I. Phân bốvùng mắc ung thưphơi ...3
Hình 1.2. Tý lệ mắc và tứ vong doungthưtạiViệtNam...4
Hình 1.3. Đánhgiákhốiu phổi trẽn phim chụp cắt lópvi tinh... s Hinlí 1.4. Đánh giá tôn thương di cãn náo trẽn MRI...8
Hình 1.5. Điểutrị nhắm trúng đích trong ƯTPKTBN...12
Hĩnh 1.6. Các dạng dột biền gen EGFR quyết định tinh đáp ứng với các thuốc EGFR-TKIs...16
Hinh 1.7. Cầutrúc cua phântứ EGFR...17
Hình 1.8. Vịtri khoang gán kct cùa Del 19 và L858R...18
Hình 1.9. Týlệxuấthiện dột biếnkháng thuốc giũa 2 loại đột biến...18
ỉ linh 1.10. Cơ chế gâykháng thuốc cua đột biểnT790M...20
Hình1.11. Cơ chế tác dụng cua thuốc EGFR-TKIs...20
Hĩnh1.12. Cãcbệnh phâm sứ dụng trong xét nghiệm gen...21
Hình 1.13. Giãi trình tự gen thế hộmớiNGS...22
Hình 1.14. Kỳ thuật real-time PCR...23
Hĩnh 1.15. Sựrađờicác thuốc EGFR-TKIs...23
Hình 1.16. Một sổ nguyên nhângâykháng thuốc EGFR-TKIs...29
</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15"><b>DẠTVÁN DÈ</b>
Bệnh ung thư chiếm khống 19% tơng sổcatưvongớViệtNam. trong đó ung thư phơi (UTP)lã loại ung thư phô biến thử hai vã cùng là nguyên nhân thứ hai gây tư vong do ung thư ớ người Việt kế từ năm 2012. Theo Globocan 2020. nước la ghi nhận26.262 camắc và 23.797 ca lừ vongdo ung thư phơi
UTPdượcphân thànhhainhóm chính là ungthưphơikhơng te bào nhó (ƯTPKTBN) và ung thư phơi tébãonhỏ. hai nhóm bệnh nãy khác nhau về dặc diem, phươngphápđiềutrịvàtiên lượng.4 Điềutrị UTPKTBN nói chung phụ thuộc vào giaiđoạnbệnh. Khoang40%bệnh nhãn UTPKTBN khi dược phát hiện dà có di cân xa. khơng cỏnkha nàng phần thuậthoặc hóa xạ dồng thời. Việc điều trị ờ nhừng giai đoạn nãy chu yếu degiam nhẹ triệu chúng cùng như kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Neu như khơng có nhùng bước đột phá đê tim racác thuốcmớivới cư chc diêutrị mới. tỳ lộ sống sót sau 5 námcùabệnhnhãnƯTPKTBN là rấtthấp.5 6
Với nhùng lien bộ min trong nghiêncửu. con đường dần truyền tin hiệu tẻbào trong đó phai kề dền cãc thuốcnhấm trúngđích phân tư nhưcác tác nhãn ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác dộng lẻn yếu tố phát triền biêu bi (Epidermal Growth FactorReceptor EGFR) dà Lim thay đôi dáng kê thực hãnh diều trị bệnh nhàn LTPKTBN giai doạn muộn. EOFR là một nhóm protein cỏ chức năng thụ thê ớ máng tế bào có nguồn gổc biêumị. trung mô vãthầnkinh,đượcpháthiện lần dầu tiên bới Carpenter và cộng sự nám 1978. Protein EGFR mang hoạt tinhtyrosinekinase, là khởi nguồn cua con dường tín hiệu tyrosine kinasetrong tế bào và có vai trị quan trọng trong việcdiều hịa cácquả trinh sinhtrướng, phát tricn, traodôichất và sinh lý cua tếbáo. Những bệnh nhàn ƯTPKTBN không may phát hiện ơ giai đoạn muộn hay
</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">Ra đời từ năm 2001. erlotinib là một trong những thuốc EGFR-TKIs thế hộ dầu tiên dược chắp thuận trong dien trịƯTPKTBN. Các thư nghiệm lâm sàng datrung tàm lien hãnh nghiêncứutrên sốlượng lớnbệnh nhàn đà cho thầyerlotinib giúp kéodàithờigian sống thêm bệnhkhôngtiến triển, cai thiện chất lượng sống,giâm thiêu tác dụng khơng mong muốn so với hóa trị truyền thống 510Tuy nhiên cho đền nay vần chưa có cơngtrinh khoahọc nào nghiên cứuđầy đu. toàndiện về hiệuqua.linh an toàncùngnhư lim hiêncác yếu tố anh hường dềnkết quadiềutrị thuốc EGFR-TKIstrên dối tượngbệnh nhàn Việt Nam. Clúnh vi vậy.chúng tòi tiếnhànhnghiêncứu: “Đánh giá kết quá điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bão đột biểu EGFR bằng thuốc ứcchềTyrosinekinase"với hai mục tiêu:
<i>ỉ.Dành già kềt quáđiềutrịbước một ungthư phôi không tể bàonho cỏ đột biểnEGFRbằng thuốc ức chếTyrosinekinase.</i>
<i>2. Nhận xèt một số tácdụng khơng mongmuốn cùa thuốc Ưnhómbệnhnhàn nghiên cữu.</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">Chương 1
<b>TÔNG QUANTÀILIỆU</b>
1.1. Dịchtềhọc ung thư phổi
<i>ỉĩinh l.Ị.Phân hố vùnỊỊ /nấc H/IỊỊ thư phoi 1</i>
Ưng thư phơi là bệnh ung thư phố biến trên tồn cầu. Theo GLOBOCAN 2020, ướctinh trên tồnthếgiới có 2,2triệucamac mới vã 1,8 triệuca tử vong. TạiViệt Nam. tỳ lộ tưvongđo UTP chuẩn theo tuổi tàng đều dặn tử nãm 1990 đến năm 2019, với tý lộ ước tinh là 26,11 tiên 100.000 người, đưa Việt Nam lên vị tríthử37 về ty lộ tứvongdo UTP trên toànthe giới.ƯTP là bệnh ung thư phổbiên ờ cá nam vá nữ. Cơ sớ dữ liệu tử nảm 2013 đếnnám2017tại Hà Nội và Thanh phốHồ Chi Minhchothấy tý lệmắc bệnh chuẩn theotuồi trẽn 100.000 dánlâ 32,03dối với nam và 10,48 dối với nừ.Mặc dù tỹ lệnàydangcôxu hưởng giâm nhưng sổca mắc mớidựkicnsè ticp tục tăngớcahai thánh phố. do sự gia tâng dân sổ. già hóa. tácdộnghiu thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc tự động. Ướctinh năm 2025 sè có hơn 6000 canam và hơn 2000 canừ.1 '
</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18"><small>Ung thu GanUng thư Dợ dayUng thư Oai </small>
<small>true han?</small>
Tồng sổ: 182563
<i>Hình 1.2. Tý lệ mẳcvàtứvonỊỊ do ung thư tụi</i>I <i>'ìft Xam1</i>
Trên thếgiới. UTP có lýlệmắc lả 11.4%.đứng thử hai sau ungthư vú. Tỳ lộ lưvonghàng nám lã 18 /100.000 dân.đúnghàng thử nhẩt trong tấtca cácloại ung thư.TạiViệt Nam. ung thư phổi cótỳlệmắc lả 14.4%.đủngthứ hai sau ung thưgan.‘5
1.2. Nguyên nhân và yểu lố nguycơ
-Thuốc lã: Hút thuốc lá dược coi lã yếu lố nguy cư chinh gây ƯTP.11 -Tuổi:ƯTPhay gặp ớ lira tuòi 35 75. đinh cao ở lứa tuổi 55 65/6 - Giới: Nam nhiều honnừ,ti lộ nam/nữ khoang 6/1.Tụi Việt Nam. ti lộ này lã 4/1.56 <small>i</small>:
-Các yen tố nguy cơ khác có liên quanden ung thư phôi như mẳc các bệnh phối mạn tinh (COPD. lao phối, các chần thương xơsẹo phối), lien sư mắc bênh ung thư.liềnsứgia đinh có ngườimắcƯTP.6
-ịnhiễm mõi trường:Cácbụi amiante. berylli.radonkinbị hít vàophổi làmtảngnguycơmắcUTP. Sựtiếp xúc với niken. crom, sắt.thạch tin. than, nhựa, khi dốt. dầu mõ. khói động cơdiczcn. hức xạ ion hóa cùng góp phần lãmtảng nguy cơ gây bệnh.6 nB
1.3. Triệu chứng lâm sàngvà cận lâm sàng
Chân đoánƯTP dựa vào cáctriệuchửnglàmsàng, cận làmsàng và giái phẫubệnh/6101415
</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19"><i>1.3.1.Triệnchừng lâm sàng</i>
a . Các triệu chứng do xâm lấn tại chỏ, tại vùng: Liên quan tấc nghẽn đường hơhap, thâm nhiễm nhu mó phơi vã xám lấncáccấu trúc làncận như thành ngực,mạchmáulớn và cáctạngxungquanh.
-Ho: Lảtriẹu chứng hay gập ơ người bộnh ƯTP. ơ hâu hetcáctrường họp không dược diều trị khói bằng diều trị thơng thường. Ho trong UTP có the liên quan den nhiêuycu to. bao gom u trung tâm. viêm phôi lac nghèn, nhiêu tônthương và tràn dịch màng phôi.
- Ho ra máu: Ho mâu trong ƯTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thướng bao gồm ho dòm làn it máu. triệu chửng thường dai dang hoặc tái diễn. Có trường hợp cô thê ho máu đột ngột với số lượng lớn (ho mâu sét đánh), bệnhnhân dề đi vào tinh trạngsuyhô hấp và tư vong nếu không dược cấp cửu kịpthời.
- Đau ngực: Là triệu chứng thườnggặp. có thố xay ra ơ ƯTPgiai đoạn sớm mã khơngcó xâm lấn mãngphơi, thành ngựchoặc trung thất. Thường người bộnhđaucùng bèn có tơn thương u.
- Khó thớ: Lã triệu chửng khá thường gập. Các nguyên nhàn gây khó thờ ớ người bệnh ƯTP bao gom: khỏi u gãylac nghen khi quán, phe quan gốc. do tràn dịch mãngphơi, trân dịch màng ngồi tim hoặc người bệnh cô bệnh phôitắc nghèn mạn tinh kemtheo.
- Hộichứngnhiễm trúng phế quan- phối: Viêm phôi, áp xe phôi xuất hiệnsau chỏ hẹp phế quandokhốiu. Khốiu chèn épkhi phe quangâyứ dụng dòm dài làmtảng kha nângnhièm trùng, bên cạnh dókhicó viêm phơi, ảp xe phơi, việc dẫn lưu dòm. mủ bị han chế.
Những biêuhiệncuabệnhtiểntrièntạichồ:
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chu trên: Với các dấu hiệu khỏ thơ. nhứcdầu,chóngmật. lim mặt. phú áo khốc,tìnhmạch cơ nơi...
</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">- Triệu chứng chẽn ép ihựcquan: Khónuốt hoặc nuôiđaulãng dần do khối u hoặchạch chèn épthựcquan.
- Triệuchứng chèn ép thầnkinh:
+ Chen ép thần kinh quật ngược thanh quan trái: Nói khàn,giọng dõi. rnấttiếng.
+ Chèn ép thần kinhgiao cam cô: Dồng tử co lại. khe mắtnho, mắt lòm sâu lãm mi mắt như sụp xuồng, gò mả do lèn bẽn tôn thương (Hội chửng Claude Bernard Homer).
+ Chén épthầnkinhgiaocámlưng:Tângtiềt mồ hói mộtbên. + Chen ép thầnkinhphếvị: Hồi hộp trống ngực.
+ Chèn épthầnkinhhoành: Nấc. khó thờ doliệtcơhồnh.
+ Chèn ẽp dám rối thần kinhcánh tay: Đau vai lan ra mặt trong cánh tay. có rỗiloạncamgiácdokhối u Ư dinh phối(hộichửng Pancoast Tobias).
- Trân dịch màng phối. - Trân dịch mãng ngoài lim.
- Chén ẽp ống ngực: Gây trândườngchắp mãng phơi, cóthêkẽmtheo phù cánh tay trái hoặc tràndường chắp õbụng.
b. Các hộichứngcận u: - Các hộichimgnộitiết:
+ Hộichứngtảngtiết ADH (hội chứng Schwartz Banter): Giam natri trong máu. giam áp lực thâm thấu máu. nalri niệu bình thường hoặc tàng, áp lục thâm thấuniệu tâng, khơng có suy thậnhoặc tuyến thượngthận.
+ Hội chửng Cushing lien tricn nhanh dokhối u bài tiết ra chắt có hoạt tinh giónghormonACTH.
+ Tângcalci huyct không do di cán.
</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">- Bệnh xưưng (hội chứng Pierre Marie):Ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhó. nhờ và đau dọc cảcxươngdài.
- Cáchộichứngthận: Viêm cầu thận, hội chứng thậnhư.
- Huyết học: Thiếu mâu. lãng bạch cầu ái loan, huyết khối, ban xuất huyết giam tiếu cầu.
c. Các triệuchứngdo di cán:
-Di cản nào: Biêu hiện cứa di càn nào da dụng tùy thuộc vị tri lốn thường và mứcdộ phũ nào. Ngườibệnh có thebiêuhiệnđaudầu. nơn. buồn nón.co giật, lú lần.u liệt, hơn mè...
-Dicảnxương: Biêu hiệnbao gồm dau.hạn chế vận dộng... - Chèn ép tuy sống: Tê bì. yếu chi,rốiloạn cơ trịn... -Dicángan.tuyến thượng thận và hạch ơbụng. - Các vị trí di cánkhác:Cóthế gặp di cănphần mem...
d. Các triệuchứngtoànthân bao gồm: sốt. sút cân. chán ăn.mệt moi. Cáctriệuchứnglâmsángcua UTP thường không mang tinhđặchiệumá chi có ý nghía định hướng cho chan đoản.
<i>1.3.2. Cảc phưưnỊỊ phápcận lùm sùnga. Chân lỉốn hình ánh</i>
X quang ngực thang, nghiêng
Chụp X-quang lồng ngực lã kỳ thuật thường quy được sư dựng trong chân đoảnƯTP. Hình anh chụp X-quang có thể giúp đánh giá xâmlấn cùa tồn thương vàotrung thất, màngphối, mãng tim, đánh giá tinh trạng hạch trong trung that vàrốn phôi hai bên. Tồn thương là một khối hay nhiềukhối, một bẽn phổi haycahaibên phối, đánhgiácác di căn xương.6
- Chụpcấtlóp vi tính (Computed Tomography - CT)
Chụpcất lớp vi tính (CLVT) nhảm đánh giá tinh trạng khối u nguyên phát, tinhtrạng di cănhạchvà di cănxa: Phôi dổi bên. gan. thượng thận. nào.
</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22"><i>Hình L3.Dánhgiá khơi u phơitrên phim chụpcấtlớpvitính 16</i>
Hình anh gợi ý tơn thương phơi ác tinh lã khối khơng rị ranhgiới với xung quanh, bờtua gai. hình ánh phế quán chứa khi. hình ánh giá hang với trung tảin sánghayhang cỏ thànhdày trên 15 min. CLVT cịn đóng vai trị hướng dàn sinh thiết xuyên thành ngực lấy bệnh phàm làm xét nghiệm giai phẫubệnh.15’1
-Chụpcộnghường từ (MRI)
<i>Hìnhì.4. Dành ỊỊÌá tồn thưtmỵ di cũnnão trên MRI '6</i>
Chụpcộnghương từ - MRI cho phépphát hiện di cân nào. xác định vị tri. số lượng, kích thước tơn thương với dộ nhạy cao. MRI cịn dóngvai trị trong việc pháthiện tịn thương cột sống vàcác vị trikhác. Ngồi ra. phương pháp này cịn giúp đánhgiá hạch rốn phôi và trung thất ờ những bệnh nhãn mã CLVT khơng rõràng, có chổngchi đjnh tiêm thuốc cán quang, phàn biệt khốiunẳm trong vùng phôixẹp.xác định vị trí sinh thiết.‘ố
- Y học hạt nhân trong chẩn đoán ung thư phối
+ PET/CT: Giúp chân đoán rất sớmcácthương tơn khichúngdangờ giai đoạnroi loạn chun hóaơ mức tế bão,với độ nhạy và độ dậc hiệucao
</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">hơn những phương pháp chân đoán hinh anh khác, trừ tòn thương não. Độ chinh xác cua PET/CTcũng hơnhân các phương pháp khác trong việc phái hiện hạch di cản < 1.5 cm.PET/CTcịn giúp chân đốnphânbiệtgiừakhóiu (tâng chuyền hóa FDG) vàtồ chức xẹp phối (khơng lãng), tơn thươngu cịn lại sau điều trị. phân biệt tôn thương u chưa được diều trị ơn định hay tốn thươngxơhóa cịn lạisaudiềutrị.ls 19
+ Xạ hình xương:Giúp đánhgiátồn bộ hộ thống xương cùa cơthe. tình trạng di cânxương.
<i>b. Các phương pháp thủm dờxâmnhậplẩybệnhphẩm</i>
- Nộisoi phế quân ống mềm: Giúp xác định vị tri lốnthươngtréncày phế quan dướidạngu sùi hoặc loét, chít hẹp, thâm nhiễm... Qua nội soi. có thê tiên hành chai rửa niêm mạc phế quan làm xét nghiệm lể bão học bàn chai, sinh thiết khối u. sinh thiết kim nho xuyên thánh phế quan lãm chân đoán mô bệnh học với độ nhạy, dộ dặc hiệu cao lum chụp CLVT. Nhược diêm cua nội soi lã với nhừng khơi u ờ ngoại vi cua phôi, ốngsoi không thê tiếp cậndượcnêngiá trị chân đoán thấp, chi dạt50 60%.15
Nộisoisiêu ảm: Nộisoi có siêu âm dẫndườnggiúp sinh thiết chinhxác cáchạchtrung thất, cungcapbang chứng dànhgiãcác di cânhạch.Phươngpháp nãycùnggiúpxác định sự xâmkincuakhối u vàotim.cácmạchmáu kill,máng phôi,các di cánxa đền gan.lách, dạ dãy vã cáchạch bụng.15
-Sinhthiết xuyênthành ngực dưới hướng dẫn của chụp CLVT Có thể lien hãnh dược với hầu het các khối u ơ phôi, đặc biệt những khối u ớ ngoại vi. nhữngvị tri mà nội soi phe quán không quan sát tới. sinh thiết lấybệnhphẩmlàmxét nghiệm mỏ bệnhhọc.15
-Sinh thiết hạch cồ hoặc vị trí di cản: Trong các trường hợp bệnh nhãn có di càn hạch thượngđịn. dicăn phân mem hoặc di cân xương... có thêcânnhác sinh thiềl vị tri di cân nếu thuận lợi. dặc biệt trong trường hợp có di cân hạch thượngđơn mả khơng cần phai sinh thiếttôn thương phôi. Bệnh phẩm tại vị tri di cân cỏ thè làm xét nghiệm dột biền gcn như bệnh phàm u nguyên phát.
</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">- Cell-block dịch mãng phôi, dịch màng tim dược thực hiện trong trườnghợpbệnhnhãn có tràn dịch mãng phơi hoặc tràn dịch màng ngoài tim.
<i>c.Các chut chidietfl khoi II và xètnghiệm khác</i>
- Cãc chấtchi diêm khối u:
+ CEA (Carcino Embryonic Antigen): Trong ƯTP, CEA thường tăng. Nghiên CÚMcho thấy hàmlượng CHA tảngcó sự khác biệtgiừagiaiđoạn I và III.những BN có nồngdộ CEA tăng caotrước phàn thuật thì có tiên lượng xắu. dặc biệt lã ƯTBM tuyến?’
+ see(Squamous Cell Carcinoma): Độ nhạy cua see trong UTP không cao. từ25 - 60% và rấtthấp ơ UTBM tuyến cua phổi (<5%).21 “
+ Cyfra 21-1 (Fragmens ofCytokeratin 19): Độ nhạy cua Cyfra 21-1 dạt từ 55 - 83% tùy theo tùng tip mịbệnhhọcvàkíchthướckhóiu?1
- Xét nghiệm khác: Các xẽt nghiệm thăm dị chức năng hô hấp. chức năng gan thận, huyết học.timmạch...
1.4. Chẩn đốn ung thư phổi
<i>1.4.ỉ.Chân doủnmơbệnhhọc</i>
Mơbệnh học làtiêu chn vàng khơng thê thiếutrong chân dốn xác định bệnh ung thư. Phân loại tip mỏ bệnhhọc giúp đặt ra chiên lược điềutrị vã tiên lượng bệnh. Chânđốn mị bệnhhọc ung thư phôi chu yếu dựatheo phânloạiWHO2015:4
-ƯTBMvaychiêmty lệ25%- 30%.đượcchia tliành các tip sừng hóa. khơng sùng hóa.dạngdáy.tiềnxâmnhập.
- ƯTBM tuyền: lã tip ung thưgặp nhiều nhất trong ƯTP(chiếm40%). - UTBMtể bào lỏn: hỏa mị miền dịch có vai trị quan trọngkhi phân loại tip ung thư nảy.
- ƯTBM tuyến - vay: khi có bàng chúng chắc chắn cùa biệt hóa váyvã tuyến dược tim thầy trong cũng một khổi u với khối lượng gần bang nhau, mỗi loại chiếm ít nhắt 10% tồnbộ khối u.
- ƯTBM tể bào nhò: chiếm tỳ lộ khoang 10- 12%. gồm loại tó hợp vã ungthưthẩn kinh nội tiết.
</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">Năm 2021. Tổ chửc y tế thế giới (WHO) dà có ban cập nhật mới VC mô bệnh học trong UTPKTBN. Dựa trên nguyêntắc vần là sư dụnghĩnhthái hục dầu tiên,đượchỏtrợbớihỏa mỏ miền dịch và sau dó lã cáckỷ thuật phàn từ.So với nám 2015. người la dặcbiệt chú trọng den việc sử dụng hóa mị miền dịch dế phân loạigiai phẫu bệnh thi nám2021 tập trung nhiều lum vào nhừng tiềnbộ về bệnh họcphân tir trẽn tấtcácác loại khối u.
<i>ỉ.4.2. Chân doángiaiđoạn</i>
Chân đoán giaidoạnđược dựa trên phân loạiTNM lần thứX cua Hiệp hội ungthưIloa Kỳ (AJCC) phụ lục II.
<i>Báng 1.1. Phângiaiđoạnbệnh UTPKTBX theo AJCCphiên bán8 '</i>
<b><small>T4 nót Uhic thút, cúniỉ bia</small>IH<small>a</small>HI<small>a</small>IIIBnif</b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">1.5. Diềutrị ung thư phổi khơng tếbàonhơ
<i>1.5. ì. Các phưưng phápđiềntrị</i>
<i>1.5.1.1. Phẫu thuật</i>
Dược chi định cho những bệnh nhân ƯTPgiaiđoạnsớm. có chức nâng tim mạch, hơ hấp trong giới hạn cho phép và khơng có bệnh nội khoa phối hợp nậng?
<i>1.5.1.2. Xụtrị</i>
Dược sư dụngvới một sổ mụcđích như xạ trị triệt căn. điều trị bốtrợ sau phẫuthuật, xạ trị triệu chửngchống chèn ép.tắcnghẽn:xạ giam đau:điểu trị và dự phỏng di cản não. Xạ trị dơn thuần hoặc phoi hợp với hóa chất, cỏ thehóaxạtrịtuần tự hay hóa xạ trị đồngthời.
Neunhư xạ trị cỏ tinh chất tạichồ. lại vùng thihóa trị là phương pháp điềutrị tồnthân, cỏ thê sư dụngdim hỏa trị liệuhoặc đa hóa trị liệu. Hóatrị cỏ thê sư dụng trước mổ (tân bò trợ), sau mơ (bơ trợ); hóa xạ trị đong thời Iriộl càn ớgiaiđoạnbệnh tiến triên tại vùng lìoậc hóa chất triệuchứngớgiai
</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">Điềutrị nhấm trúng đíchphân tư lã hườngpháttricnmói trong diềutộ ungthư phối hiện nay.
-Các thuốc trọng lượngphàn tứ nhô:
+ Các thuốc ức chế tyrosine kinasecùathụ thêyếutố phát triển biêu mỏ (EGFR-TKls) được chi định cho bệnh nhãn UTPKTBN giaiđoạn tiếnxa có dột biếnEGFR. Các the hẻ thuốc EGFR-TKỈShiệnnaybaogom:
Erlotinib,gefninib(the hệ 1): Được chi dịnh trong điều trị bước 1,2và diềutrịduytri.
Afatinib, daconútinib(thế hộ 2): Là chất ức che khôngthuận nghịch EGFR. HER-2, HER-4; hiệu quá trong diều trị các trường hợp có dột biến EGFR thườnggặp,cácdộtbiểnhiềm,độtbiểnkép.
Osimertinib (thề hộ 3): Được chi định trong diều trị bước I. diều trị bố trợ sau phẫuthuật, trêncácBN có đột biềnEGFRthườnggặp. dột biềnhiếm, dộtbiếnkép. những trường hợp cỏ dột biến kháng thuốc T790M.
+ Các thuốc ức chề trọnglượng phân tư nho có dich là ALK và MET (crizotinib. ceritinib.alectinib): Được chi định trong điều trị UTPKTBN giai đoạnmuộn có chuyên, dáođoạnALK.
-Các thuốc kháng thế dơn dịng:
Bcvacizumabphối hợp vớipaclitaxel/carboplatin: Chi định trongđiều trịUTPKTBN khơng phaibiểu mõ vay. không phẫu thuật được, bệnhtiềnxa. táiphátvà di căn ■!0:4“'
<i>ỉ.5.1.5. Miendịchliêupháp</i>
<i>Cơ </i>sơ cua phương pháp nãy là ửc chế một haynhiều yếu tố gây kim hàm hệ thong miềndịch tự nhiên của cơthè chông lại tebàoungthư. Khi hệ thongmiễndịchdượcgiai kimhàm sè hoãn thànhchu kỳchếttế bào dẫn den sự chết cua te bào ung thư.
ửc chế “trạm kiêm soát" trên tế bão T. điêu hòa đáp ứng miền dịch, nhờdỏkhôi phụcđáp ứng miền dịch với te bào ungthư. bao gôm khángthê
</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">kháng thụ the chết theochương trinh 1 (PD-1). kháng the khángvới các yếu tố thúcdầy quá trinh chết theo chương trinh (PD-LI) vãkhángthể kháng với CTLA-4 trên bề mặt tế bào T.
Các thuốc thườngdược sư dụngtrong diều trị ungthưphối gồm có ửc chế PD-i (nivolumab, pembrolizumab), ức chế PD-L1 (atezolizumab). Durvalumabcóđíchlà PD*L1 dược sư dụng trong diềutrị cung cố sau hóaxạ trị dồng thời. Ipilimumab có dich là CTLA-4, có the dược dùng củng nivolumab. có hoặc khơng hóa trị di kẽm trongđiều trị ung thư phôigiaidoạn liềntriểntại vùng hoặc di cản xa. s':
<i>1.5.2.ĐiềntrịVTPKTBy theo ỊỊÌaidogn</i>
Các phương pháp điểu trị chinh là phẫu thuật, xạ trị và các phương phápdiềutrịloàn thân, bao gồm hịa trị. diều trị đích, diềutrị miền dịch, trong dó diều trị bảng phần thuật là phương pháp mang lại kết quá tốt nhất. Tuy nhiên,trên thục tế chì khoang 25%bệnh nhàn den viện ớ giai đoạn còn kha nângphẫu thuật đưọc. Phương pháp nhắm trúng đích làchiên lược hiệu quá trong diều trị ƯTPKTBNgiaiđoạnmuộnhiệnnay. ■ “
- Giai đoạn I:
Cắt thùy phối vã vét hạch hệ thống là diềutrị chuấn cho người bệnhgiai đoạnnày. giúp tăng thin gian sồng thêm, giam týlệtáiphát tại chồ. di căn xa. Cỏthêdiềutrịhóa chất bỗtrợ dổi với giai đoạn IB có u > 4 cm. Xạ trị đơn thuần liều cao có thê sưdụngcho những bệnh nhângiaiđoạn I khơng có kha năngphẫu thuậtvà bệnhnhãn cao tuổi giúp cai thiện dáng kế thờigian sống thêm cho bệnhnhàn.
- Giai đoạuII:
Phương pháp điều trị chinh vần là phau thuật. Hóa chất bỗ trợ được chứngminh có hiệu quá giúp cai thiện thời gian sốngthêmvã dự phòng tái phát. Xạ trị hậu phẫu thường được chi định trong giaiđoạnnày. Với cácbệnh nhânkhông côn khanàngphầu thuật, hóa xạ trị giúp cái thiện thờigiansổng thêm cho bệnhnhãn.
</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">- Giai (loạnIII:
+ Giaiđoạn IIIA mổ dược:
Phản thuật được chi định với nhỏm BN có thếphẫu thuật hiệt cân. sau dó diều trị hóa chất vã xạ trị bổ trợ. Vai trịcua hóa chất tân bố trợ dược chứngminh qua các thư nghiệm lãm sàng giúp giam kích thước utạothuận lợichophẫu thuật, tiêu diệt các vi di cánsớm.cai thiện thờigian sống thêm.
+ Giaiđoạn III không mơ được:
Hóa xạ trị là điềutrị chuấn vói nhóm BN giai đoạnnày. giúp caithiện thờigian sống thêm. Hóa xạ dồng thời giúp cái thiện thờigian sống thêm toàn bộnhiều him so vói hỏa xạ tuần tự. tuy nhiênlại cỏ tác dụngkhông mong muốnnhiềuhơn. Xạtrị đơn thuần dượcchi định khi bệnh nhân không điềutrị dượchỏachất, giúp cái thiện triệu chửng nhưđau. khantiếng, ho máu. chèn ép tĩnh mạchchutrẽn...
Cỏ thêdiều trị cung cố bảng durvalumab I nămsau khi bệnh đáp ứng với hóa xụdồng thin.
- Giai đognIV:
Làgiaiđoạnưu tiên chocácdiềutrịtồnthânnhưhóa trị. các thuốc dien trịđích hay miền dịchlieupháp tùy theo kểt quaxétnghiệmphântư cua khói u. Với nhũngbệnh nhàn cơ đột biển EGFR nhạy thuốc sê ưu tiên dũngcác EGFR-TKIs. Neu khơng có đột biếncác gen EGFR. ALK,ROS1...hay bộc lộ PD-LI, thường phương án hóa trị đơn thuần hayhóa trị kềt họp các thuổc khangthe dơn dõng, thuốc mien dịchsèđượcchi định. Ngồi ra cịn tùy theo thêtrạng, nguyện vọng ngườibệnh vã diều kiện lảnh tế đi kèm. 10
1.6. Thụ the yểu tổ phát triển biểu mơ EGFR
EGFRlãmộtnhóm protein có chửc nâng thụ thê mãng nầm trên màng te bão cỏ nguồn góc biêumỏ.trungmỏ và thẩn kinh, dượcpháthiện dầu tiên bơi Carpenter và csnám 1978.Ớtếbào binh thường, sự hoạt hóa cua EGFR cần thiết cho nhiều chức nângquan trọng như quá trinh tâng sinh vàbiệt hóa tebào. Hoạtdộng bất thưởng EGFR (bộc lộ quámức thụ the.khuếch dại gen hay đột bicn gen) sẽđảntới Sự tãng sinh bất thường hayãc tinhhỏa tếbão. kétquagây ra bệnhung thư/ 5
</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30"><i>1.6.1.Dộtbiển EGER</i>
Vùng tyrosine tương ứng với cxon 18 đền exon 21. Đột biến EGFR nầm trên 4 exon này. Khoang 10 - 60%người bệnhUTPKTBN có đột biến ơ exon 18-21 cua gen EGFR. trong dó thường gặp dột biến trên exon 19 vã exon 21. Ca haidộtbiềnnày chiêm đến 85-90% cácdột biến, dều dần tới hoạt hoáchuỗi tyrosinekinase dai đãng vã kéo dài dần tới tângsinh, xâm lấn. di căn vãừc chế quá trinhchếtcua tế bào.26 25
Độtbion EGFR tạora protein EGFR có ái lực mạnh với thuốc diều trị dich. do dóbệnhnhân UTPKTBN mang dột biến gen EGFR thườngdáp ứng tốt với thuốc diều trị EGFR-TKIs. Đột biến gen EGFR chiếm tý lệ cao ờ nhóm người khơng hút thuốc lá. ơ nhóm ung thư biêu mơtuyểnso với các phânnhóm mơ bệnhhọc khác cua UTPKTBN.ơnừ giới so vớinam giới và ơ nhómbệnhnhãn Châu Á so vớicácchúngtộckhác.
<i>Hình 1.6. Cácliana ^ột toil’" K<™ EGER quyết định tínhdủp ứng vời các </i>
Cácdừliệunghiên cửu cịn cho thẩy có sự khác biệt VC kcl qua đáp ứng diều trịgiừaBN mang các dạng dột biểnEGFR khác nhau.Giátrị tiênlượng dáp ứng thuốc EGFR-TKIs của các dột biến nhạy cam thuốc trên cxon 19
</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">(Del19) vàexon21 (L858R) dã đượcxác dinh. BN vói nhữngdộlbiển này có dãp ững lồl hơndáng kề khi dược diều trị bang erlotinib, gìtinib. atầlinib. Dột biềnđáp ứng với thuốc côn tim thấy trên cácdộtbiến diêm cua exon 21 (L861Ọ) vãexon 18 (G7I9X). Riêng dột biển EGFR T790M thường di kẽm với kháng các thuốc TKIs. chiêm khoang 50% nguyên nhàn bệnh tiến triển sau dápứngvờierlotinib, gcíìtínib. afatinib.” 08
<i>1.6.2.Khácnhau giữa (lộtbiếnDel19 và (lộtbiểnthay thể L858R cxon 21</i>
Các dột bicn EGFR phòbiến trên lãmsàng bao gồm dột biển mất đoạn Del 19(45%) vàdột biếnthay the cxon21 L858R (40%). Các dột biến không thườnggặp khácchiếm khoang 15% như G7I9X ờ exon 18 (3%). L861Qờ exon 21 (2%)... Mặc đủ đều lã cãc dột biến nhạy thuốc thường gập nhưng Del19 và LS58R có nhùng khác biệtnhắt định và giã trịtiênlượngkhácnhau. Qua một số ngỉùẻncứulâmsàng. Del 19 có xuthế tốt hơn ve dâp ứngdiềutrị. trung vị PFS vã OS.Giaithích cho diềunàycóthêdo một sỗ ngunnhânsau.
<small>FGFR kiêu hnnna ílâ ■ — liclív</small>
Dạng khống hoạt (lộng
<i>Hình 1.7.Cẩu trúccùaphântir EGFR ’' '</i>
về cấu trúc sinh học, chuỗi xoan aC cua Del19 có cấu trúc hướng vào trong vói chuyền dộng hạn chế nén ổn định hơn so với L85SR.từdó giúp liên kết vững chắc, tâng hiệu qua điềutrị với các thuốc EGFR-TKIs. có thê bị ức che ờ lieu EGFR-TKIs thắphơn. Vị tri dột biến Del 19nằmtrong khoang gắn kết ATP cua EGFR kinase dẫn den độ nhạy cao hơn với các thuốcEGFR- TKIs so với LS58R với vị trinầm xa khoang gân kết.
</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32"><b><small>Onx kM<x ho*! động o»ng *0*' ding</small></b>
<i>Hilt IIl.s.</i><b><small> 17 </small></b><i>trikhoanggắn kct Clia Del 19 và 1.858RĨ6‘ĨS</i>
Bẽn cạnh đó,qua một số dừ liệu nghiêncún.tý lộ xuất hiện đột biến kháng thử phát T790M cỏ xu the cao hơn ở bệnh nhân có đột biển mất đoạn exon 19. Do vậy sau kháng các thuốc EGFR-TKIs thehệ 1. 2. với T790M dương tinh,ngườibệnhsẽ có cơ hội sưdụng tiếp EGFR-TKI thể hộ 3osimertinib. giúp kẽodãi hiệu qua điềutrị.
<small>NHOM DỘI BIẾN L3S8R</small>
<small>NHỎM ĐỘT BIÉN DEL19</small>
<i>Hình 1.9.Tỳ lộ xua!hiện dột hiểnkháng thuồc giữa 2loaidộtbiển * 5</i>
Ngồi ra. L858R có li lệ xuầl hiện dột bicn kép nhiêu hơn Del19 (19.5% so với4.7%-Bang 1.2), gánhnặngkhối u (TMB) lớn hơn... Dày đều lã những yếu lố tiênlượngđápứng kém. ’: ỉS
</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33"><i>Run}*1.2. Tầnsuất xuất hiện đột biển kép ;: :'</i>
Nguyên nhânphôbiền nhất gáy đề kháng các thuốc EGFR-TKIs dược xác định làdo xuất hiện đột biến tại chinh phàn tư EGFR, dó là dột biết) T790M. Đột biến nàychiếmkhoang 40-55% các trưởnghọp. Cơchế kháng thuốc T790M là do Sự thay dối cấu trúc Threonin thành Methionin. gảy biến dối vị tri tương tác cua vũng kinase, ức chế hỗn tồn sựbám dinh cua cac thuốc EGFR-TKIs với tyrosine kinase. Bẽn cạnh dó. dột biến T790M cịn khơi phục lại ái lục cùa vùng kinase với ATP trongkin làm giam ái lực với EGFR-TK1S. từđó gây nên tinh trạng kháng thuốc. Đê tiếp tục duy tri hiệu qua diều trị. các trường hợp nãy được khuyến cáo diều trị ticp Vin thuốc EGFR-TKI the hộ 3 osimertinib.”-5®
</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34"><i>Hilt It 1.10. Cliche gây khángthuồccủa dột biến 7790)7'</i>
<i>1.6.4.Cơchềtácdụngcũathuốc EGFR-7K1S</i>
<b><small>TKJt canh tranh vói ATP (Ào VÀO vùng tyroỉinrkmaie -4 n**n•V phosphoryl hóa -> lác chi dỉn truyền tín hitu nd« bAo</small></b>
<i>Hình 1.11.Cơchếtácdụngcùathuốc EGFR-7K1S</i>
Bangcách khoả các receptor hay cãc protein dẫn truyền tin hiệu, các thuốc diềutrị nhắm trúng đíchphàn tư đã ức chế con dường phát tricn tế bào.
</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">CácEGFR-TKIs sc Irani) chấp vị tri gắnATP vàovùng tyrosine kinase, dan tới ngân sự phosphoryl hoá daidãng gây ức chế dần truyền nộibào. làn)gian) táng sinh,gian)bám dinh, xâm lan và di càn. tảngquá trinh tebào chét theo chu trinh.
<i>1.6.5.Càc phương pháp phát hiện dột biến</i>
Hiện nay.rẩt nhiều kỳ thuật sinh học phân tư giúp xác dịnh đột biến genEGFR dàdirợcxâydựng vã pháttriềndựatrêncơ sớ tý lộ tề bâo ungthư trong mỏ phân tích. Một số nhưkỳ thuật hayđược áp dụng gồm giai trinh lự gcn. kỳ thuật phàn lich đa hình thãi chiều dài phân đoạn giói hạn (PCR- RFLP).kỳthuật phàntích cẩutrúc da hình thái chuồi dim. kỳ thuậtreal-time PCR dựa trên còng nghệ Scorpion-ARMS. kỳ thuật real-time PCR sứ dụng đoạndò TaqMan. kỳ thuật sẳcký long caoáp biến tinh một phần, kỳthuật SMAP... Bệnhphàmsứ dụng làm xét nghiệm đột biềngen tốt nhất làbệnh phàm mô tươi, cổ định bang formol trung tinh, thời gian cố định bệnh phàm dưới 30 phút. Ngối ra có thê lãm xẽt nghiệm trẽn mầu huyết thanh, bệnhphảmblocktề bào?9
<b><small>Mâu té bào họcMâu hut tương</small></b>
<b><small>LA lựa Chộn tót vi cứ tính khi thi. đâng On cậy và It xâm tin' •</small></b>
</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36"><i>Kỳ thuật giãitrinh tựgen</i>
<i>Hình1.13. Giãi trìnhtự gen thể hỷ mớiNGS*9</i>
Hiện có nhiều kỳ thuật khác nhau như giài trình tự trực licp (sanger sequencing), giai trinh lự pyro (pyrosequencing) và giai trinh lự the hệ mới (Next generation sequencing - NGS). Tuy nhiên, dù phưong pháp nào thi chúng đều dựatrẽn nguyên tấc chung: Đoạn DNA cần giái trinh tụdược sử dụng nhưtrinh tự mẫuchophánứnggiáitrinhtựbắt dầu từ vị trí gẩn mồi. Kỹ thuậtnày được xcm là kỳ thuậtlổt nhắt dê khaosátcác dột biến trên EG1R do lính da dạngcũadộtbiến. Tùytheo loại kỳ thuật sừ dụng, yêu cầu te bào u có thế từ I - 25%. Phươngphápnàycómột số ưu điềm như độ nhạy cao, giúp phát hiện ca các dột biến dà biết và dột biến chưabiết, tuy vậynhược diêm bao gồm giã thành vàthòigianthựchiện kéo dài.
A'ỹ<i>thuâtReal - time PGR</i>
Kỹ thuật Real - tune PCR (ARM Scopion. Allele Specific PCR. Clamp. Catridge). Scorpion .ARMS (Scorpion-Amplification Refractory mutation System)là một trong sổ những kỳ thuật dược co quanquan lý Y Dược Châu /\u và I loaKỳ cắp phépcôngnhậnđạttiêuchuânứng dụng trong lâm sàng.
Kỳ thuật này kết hợp dược kỳ thuật khuyểchđại dặc hiệu alen đột biến (ARM) vã công nghệ Scorpion trong phan ứng real-time PCRđè phát hiện đột biến. Vi vậy kỳ thuật cho phépkhuycchdại một trinh tự độtbiênngayca
</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">khi alen đột biếndờ có tý lộ rất nho (1%) trong tịng số sợi khn DNA.Một số nhược diem cùa phươngphápnàylàchi dùng dè phát hiệncác dột biếndà biết, độnhạykémhoncáckỹ thuật giai trinh tự gen NGS..?9
<i>Hình ỉ.14. Kỳ thuật real-time PCR 9</i>
1.7. Hiệu qua cácthuốc EGFR-TKIs trong diềutrịbước 1 VTPKTBN Việc pháthiện dột bicn gen EGFR và các thuốc EGFR-TK!s dà mora I hướng di mới trong diềutrị UTPKTBN. Một loạtcácthư nghiệm lâmsáng sư dụng EGFR-TKIscảc thế hệđược liến hãnh trên sốlượng lớn bệnh nhân dà đem lại hiệuquarịrệt về ly lẽ dápứngvã song thêm bệnh khơng liếntriềnso vói hóa chất truyền thống.40
Phát hiện đột biến EGFR mờ ra hướng mới trong điềutr|
ung thưphơi khơng té bào nhị
<i>Ilinh 1.15.Sự ra ười các thuốc EGER-TKls</i>
</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38"><i>1.7.1.Cácthuồc EGFR-TKls the hệ 1: Erlotinib vàGe/ĩtinib</i>
Erlotinib dà đượcchứngminh có hiệuqua so với hóa chất trong điều trị bước I UTPKTBN giai đoạn muộn có đột bicn EGFR qua các thư nghiệm làmsàngpha 111tụi Châu Á và Châu Âu.
Nghiên cứu OPTIMAL được thực hiện tại Châu Ătrên 154 bệnh nhân UTPKTBN giaidoạn I1IB-IV có dột biến gen EGER. Các BNđược chia ngẫu nhiên theo tỳlộ 1:1 dùng erlotinib hoặc gemcitabine kết hợp vớicarboplatin. Kết quanghiên cứu cho thầy, diều trị bảng erlotinib cai thiện tý lộ sổng thêm bệnh không tiến trièn sovói hóa trị (13,1 so với 4,6 tháng. HR 0.16. KTC 95%0.10-0,26). Tương tự, týlộ dáp img khách quan cùng dược cai thiện ờ nhómdieutrịerlotinib so với nhómđiều trị hóa chát (83% so với 36%).Mậc dù vậy. thời gian sống thêm tồn bộ ớ 2 nhóm bệnh nhàn dùng erlotinib và hóa trị khơng có sự khác biệtdangkê(22,8 so với27,2 tháng. 1IR 1.19. KTC 95% 0.83-1.71).40
Nghiên cứu EƯRTAC thực hiện tại Châu Ảu trên 174 bệnh nhân ƯTPKTBN giai đoạn IIIB-IV. được chia thành 2 nhóm ngẫu nhiên điều trị erlotinibhoặc hóa trị liệu vớibộ dơi platinum (phác dỗhóa chatcisplatinkết họpvớidocetaxel hoặc gemcitabine). Carboplatin kct họpvớidocetaxel hoặc gemcitabine dot với cãc BNkhôngdungnạpdược cisplatin. Thời gian sống thêm bệnh khơng lien tricn cao hơn ơ nhómdiều trị với erlotinib so với hóa trị liệu (9.7 so với 5.2 tháng. HR 0.37. KTC 95% 0.25-0.54). Kct qua cùng cho thay khơng cósự khác biệt về song thêm tồn bộ giữa 2 nhóm(19.3 so với 19,5 tháng. HR 1.04. KTC95%0.65-1.68).*
Erlotinib có mật tại Việt Nam từ nám 2008. Tháng 5/2013, thuốc dà dược EDA chàp thuận trong chi dịnh diéu trị bước I ƯTPKTBN giai đoạn tiến xa có dộtbiếnEGFRvàdượcBộYtếViệtNam phê duyệt.
Trong nghiên cứu 1PASS. gelĩtinib dược so sánh với hóa tộtrẽn những bệnh nhân ƯTPKTBN giai đoạn tiến xa. 1217 người bệnh được phân chia
</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">ngầu nhiên điềutrịgcíitinib hoặc paclitaxel kết hợp carboplatin. Tấtca đểulà người Châu Ả. mó bệnh hục ung thưbiêu mô tuyến và không hút thuốc hoặc it hút thuoc. Đốivớitoàn bộ bệnh nhân, tý lộ song thêm bệnh không ticnthen tốt lum đáng kè với gefitinib so vớihóa trị liệu (PI S 12 tháng lã 24.9% so vói 6.7%. IIR 0.74). Sự khác biệt về OS khơng cóỷ nghĩa thống kê (trung vị 1S.8 so với 17.4 tháng. HR 0.90. KTC 95% 0.79-1.02). Kct qua phụthuộc hoàn toàn vào tinhtrạng đột biển gen EGFR. Đối với nhữngtrường hợp có đột biến, tỳ lộ sống thêm khơng tiến triền được kéo dài dáng kè với gcfitinib so với paclitaxel kct hợpcarboplatin (trung vị 9.5 so với 6.3 tháng. IIR 0.48). sống thêm tồnbộkhơngkhácbiệt giìra 2 nhóm (trung vị 22 tháng ở cahainhóm.HR 1.00). Dối với nhùngngười bệnhkhôngcỏ đột bicn gen EGFR. tý lộ sốngthêm bệnh khơngtiếntriên ngan hơnđángkê vói gcíìtinib so vớihóatrị (trung vị 1.5 so với 6.5 tháng. HR2.85,95%Cl 2.05-3.95). Sựkhácbiệt về OS khơng có ý nghĩa thốngkê (trung vị 1.2 tháng so với 12.7 tháng,HR 1.18).i:
Nghiêncửu cùa Nhật Bán (WJTOG3405) tiếnhành trên 177 bệnh nhân có dột bicn EGFR được phán ngầu nhiên hoặc uống gcfitinib hoặc hóa trị cisplatin kci hợp docetaxel. Thời gian sống bệnh không tiến triển dược kéo dãi ơ nhóm dùng gefitinib so với hóa trị (trung vị 9.2 so với 6.3 tháng. HR 0.49), nhưng khác biệt trong thời gian sống cịn tồn bộ khơngcó ỷ nghía thống kê (trung vị 27.7 so với26.6 tháng. HR 0.90).42
Một nghiên cửu khác với tên gọi NEJSG002 cùng dược liến hành tại Nhật Ban trên 230 BN được thiết kể giống nghiên cửu 1PASS. Kct qua ghi nhận nhóm bệnh nhànđiều trị gìtinib kéo dàiđáng kê thời gian sống thêm khơng bệnh tiến tricn so với hóa trị liệu(10.8 sovới 5.4 tháng. HR0,30).Sự khác biệt về sống còn tồn bộ cùng khơng có ý nghĩa thốngkê. Mộtphản tích đượcxác định trước đókết hợp các yểu tố về thè chất, tinhthầncùngvớisinh hoạt hàng ngày và xà hội nhộn thầy rang BN uổng gcíitinib có chai lượng sống tốt lum nhicu so vớidiềutrịbang hóa trị.4’
Tháng7/2015. gcftlinib đà dượcFDA chấp thuận và Bộ YtểViệtNamphê duyệttrongđiềutribước I UTPKTBN giai đoạnliến xa có đột biển EGFR.
</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">* Sosánhđổi (lầu hiệu quá điềutrịerlotinib và gentiiiib
Một số nghiên cứu dối dầu pha lil dà đượclien hành nham so sánh hiệu qua 2 thuốc trêntrongđiều trị UTPKTBN có độtbiển EGFR.Trongdóphaikê đen nghiêncứu WJOG5I08L, với hon 400bệnhnhân I I P có themôbệnhhọc ung thư biêu mô tuyển, denlừ 63 bệnh viện ờNhật Ban. Ket qua chothấy sự khác biệt không có ỷ nghĩa thong kê về trung vị songthêm bệnh khơng tiến tricn cua nhóm BN sứ dụng gefilinib và erlotinib (6.5 so với 7.5 tháng. HR 1.125: 95%CI. 0.940-1.347. p^.257).44
Tháng 1/2017, kết qua một thư nghiệm lâm sàng tương lự cùng dược dâng lái trên lạp chi Ung thưhọc Anh quốc. Nghiên cữu liền hãnh trên 256 bệnh nhânUTPKTBN giaiđoạn IIIB. IV có đột bicn EGFR dược phân làm 2 nhómngầunhiên,diềutrịbước I với một trong hai loại thuốc trên. Nghiên cửu cho thấy sự khác biệt khơng có ý nghía thống kè về trung vị sổng thêm bệnh không liến tricn cuaerlotinib với gefitinib (13.0 so với 10.4 thảng. 95%C1 0.62-1.05. p 0.53). tý lộ đáp ứng (56.3% so với 52,3%. p 0.53) vã trưngvị sống them toàn bộ (22.9 tháng so với 20.1 tháng.95%CI0.62-1.05. P=O,25).:
<i>1.7.2. Thuốc EGFR- TKIs thế hệ 2</i>
Afatinib là một trong những EGFR-TKls thế hộII thê hiệndượcvaitrò cua minh so với hóa trị liệu ớ cácbệnhnhàn có dột bien EGFR. dậc biệi hiệu quá trêncác trưởng hợp mang dộtbiểnhiếm, đột biếnkép. Qua 2 thưnghiệm làm sàng LUX-LUNG 3 và LƯX-LƯNO 6. tning vị PFS dại dược lã I l.l thángso với 6.9 tháng. PFS lại thờidiêm 12 thánglà 51% so với 21%. HR 0.58. KTClã 95%0.43-0.78) trong nghiên cứu LUX-LUNG 3. Các kết qua tương tự cùngđược ghi nhận ớ nghiên cứu LƯX-LƯNG 6. với trung vị PFS ờ nhóm sư dụng afatinib cao hơn so với nhómđiều lộ bằnghóachất (11 tháng so với5.6 tháng) và tươngtựvới tỳ lộ đápứng(67% so với23%).
Nghiên cứu LUX-LUNG 3 dược lien hành Iren 345 bệnh nhàn phàn ngầu nhiên 2 nhóm: uổngafatinibhoặc hỏa trị cisplatin và pemetrexed lập lại mỏi 3 tuần X 6 chu kỳ. Kei qua chothấy, trungvị PFS cua nhóm bệnh nhân diềutrị afatinib là 11.1 tháng caohơn so với hỏain là 6.9 tháng (HR là 0.58.
</div>
