<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>NGUYÊN vữ BÁO ANH</b>

<b>NGHIÊN CỬU ĐẠC ĐIẾM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ DIÊU TRỊ MỘT SỚ BỆNH TĂNG SINH TỦY Ác TÍNH </b>

<b>GIAI ĐOẠN 2015 - 2018</b>

<b>TẠI VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG</b>

<b>LUẬN ÁN TIÊN Sì V HOC</b>

<b>HÀ NỘI 2023</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>NGƯYẺN VŨ BẢO ANH</b>

<b>NGHIÊN CỨU DẠC DIÊM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ DIÊU TRỊ MỘT SĨ BỆNH TĂNG SINH TỦY Ác TÍNH</b>

<b>GIAI ĐOẠN 2015 2018</b>

<b>TẠI VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG</b>

Chuyênngành : Huyếthọc và Truyền mâu

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<i>Trai quá quá ninh học tậpvà hoàn thành hiựn ớn, tơi vị cùngbiềt ơn:Ban Giâm Hiệu. PhịngĐào tạo Sau đại học. Bộmòn Huyết học. TrườngDại họcYHà Nội: Ban lành dạo ViệnHuyết học - Truyềnmáu Trung ương, cáckhoaB(nhmâutơng hụp. Di tìiỵền Smhhọcphàntứ. Te bão Tòchứchọc, xà </i>

<i>càc phòng ban dà giũp dờ, tạomọidiet!kiệnthuậnỊợtcho tói tì ong qtrình học </i>

<i>tập. thu thậpsồ hỳuvà tiềnhànhnghiên cítu.</i>

<i>QuỏcChinh. Trướng khoa Di truyền■Smh họcphàn tứMênHuyếthục - Truyền </i>

<i>mâu Trungương nhùng ngườithầydãtậntinhchi bào. hường dẫn và chia se cho tôi nhũng kiến thức, phương phápnghiêncữukhoahọcvỏcỉoigquý- giá n ongsuốt</i>

<i>q n inh học tập. nghiên cíaivàhỗnthànhluận ân.</i>

<i>GS. TS. Phạm Quang f 'inh,nguyên Trưởng BộmônHuyết học - Trường</i>

<i>Dạthọc Y HàNộiđàtruyền thụ kiềnthíic, kinhnghiệm và giúp dở rỏi tùnhùngngày dầunêntrẽncon dirờng học tập. làmviệc và nghiêncứu.</i>

<i>TS. BạchQuốcKhánh, Bi thư Dang lự Mụn Huyểthọc - Truyền màuTrung</i>

<i>ương. Chu tịch HỘI Huyếthọc - Truyềnmàu Mệt Nam, ngườidãlndaybao lụn </i>

<i>tinh, lan toa tìnhunghềvà giùp tịi CÕ diềukì(lìtắtnhắt dế phãt mếnchunmịn,tighten cữn vàhồnthành luận ánnày.</i>

<i>TS. Vù DứcBình,PhóM(n flirting Miên Huyềthọc - Tuyềnmâu Trungtamg. Trươngkhoa B(nhmáutống hợpcùngcácbàcsĩvàdiềudường cùa khoadãcho tôicơ hộidược học tập vànghiên cữu tại khoa.</i>

<i>TS Nguyễn Ngực Dũng. Trương khoa Tể bào-Tò chúc họccùngcác bác sĩvàkỳthuậtviên cua khoadà tận tinh hướng dầntỏi những kiền thúc, kỳ núng </i>

<i>chuyên sâu thuộc lình vụcnghiên cửu.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<i>trong quà n inh học tập.thực hiựn nghiên câu.</i>

<i>TƠI xin gùilởi Cam tm sâu sàcỉĨInhũngngườibệnhvã gia dinhngười bệnh </i>

<i>dà họp tácXXI tạodiều kiệncho tỏi trong quá trinhnghiêncứu.</i>

<i>Cuối cùng tôt vôcùngbiềt ơn cha mẹ, vợvàcác con,những ngườithânvàdồngnghnp dà luôn quan tàm. dỏng viên,là chồ dựavùngchắc giũp tói vượt qua </i>

<i>khơkhàntrong q trinh học tập, nghiêncữuxàhồn thành luận án.</i>

<i>TỎI xin n ân trọngcàmơn?</i>

<i>Nguyền ỉ 'li Bão Anh</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

Tỏilà Nguyen Vù BaoAnh. nghiên cửu sinh khóa34.TrườngĐại học Y HáNỘI.chuyên ngành Huyết học -Truyềnmáu. xin camđoan:

1. Đây là luận ân do ban thân tòi trụctiếp thụchiệndưới sự hướng dan cùa PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh và TS. DươngỌuổcChinh.

2. Cõng trinh này không trùng lặp với bất cứ nghiên cữu nào khác đã đượccôngbốtạiViệt Nam.

3. Nhũngsổliệu,kết qua nêu trong luận án lã hoàntoàn chinh xác. trung thực,kháchquan, đà dượcxãcnhậnvà chấp thuận cua CƯ SƯ nơi nghiêncứu.

Tịi xin hỗntồnchịutrách nhiệm tnrứcpháp luật VC những cam kct nãy.

HàNội.ngày tháng năm2023 Tácgià luận án

Nguyễn Vũ BaoAnh

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

ứng tông hợp chuỗi oligonucleotide dặchiệualen) BAT Best availabletherapy(Liệuphápđiềutrị tối ưuhiệncó) BCTT Bạch cầu hungtinh

CALR Calreticulin

CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lư xè mi kinh đòng bạch cầu hạt)

D1PSS Dynamic International Prognostic Scoring System (Điềm tiên lượng quốctếlinhhoạt)

ELN European LeukemiaNet(Mạng lưới lơ xê mi châu Àu) EPO Erythropoietin

ET Essential thrombocythemia (Tángtiêu cầu tiênphát)

G-CSF Granulocyte colony stimulating factor (Yell tốkích thích tạo cụm dòng bạch cầu hạt)

Het Hematocrit JAK2 Janus kinase 2 LBHT Luibệnhhoàntoàn LBMP Luibệnhmộtphần LDH Lactat dehydrogenase LXM Lơ xẻ mi

IPSET InternationalPrognosticScore of thrombosis for ET (Điềmtiên lượng quốctc VC huyct khối trong tảngtiêucầu tiên phát) MDS Myelodysplastic syndrom (Hộichứngrốiloạn sinh tuy)

MPL Myeloproliferative leukemia vims oncogene (gen mã hỏa thụ the cùa thrombopoietin)

MPNs MyeloproliferativeNeoplasms(Cácbệnhtángsinh tùy ãc tính)

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

Nhiễm sac the

PolymeraseChain Reaction (Phăn úngkhuếchđại chuồi) Primary myelofibrosis (Xơ tuy nguyênphát)

Polycythemia vera (Đa hồng cầunguyênphát)

Polycythemia vera studygroup (Nhõmnghiên cửu bệnh Đahồng cầunguyênphát)

RARS-T Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked tluombocytosis (Thiêu mâu dai danglãngnguyênhồng cầusất vịng có sỗlượngtiêu cầu cao)

RT- PCR Reverse transcriptase Polymerasechain eaction (Phân ứngtông hợp chuồi phiên măngược) Sổ lượng lieu cẩu

Signal transducer andactivatorof transcription (Phàn tứ truyền tin hiệuvãhoạt hóa phiên mà)

VAF WHO

Variantallelefrequency (Tần suất biến thiên alen) World Health Organization (Tố chức YtclireGiới)

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

Chương 1. TÒNG QUAN TÀILIỆU...3

1.1. Lịch sư xếp loại bệnhtảng sinh tuy ác tinh...3

1.2. Co sờ di truyềnvà sinh họcphântưcùabệnhtáng sinh túy ác tinh.... 5

1.2.1. Con đường túi hiệu JAK-STAT...6

1.2.2. Độtbiếngen JAK2...8

1.2.3. Dộtbiếngen<i>MPL...</i>9

1.2.4. Dộtbicngen<i>CAIJi...</i>10

1.2.5. Hoạt hóa con đường JAK-STAT bỡi cácđột biển trong bệnh tàng sinh túy ảc tinh...12

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

Chương 2. DÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỦƯ...41

2.1.Đốitượngnghiên cứu...41

2.1.1. Đốitượngnghiên cúu...41

2.1.2. Địa diêm và thin giannghiêncứu...42

2.2. Phươngphápnghiên củu...42

2.2.1. Thiết kể nghiên cúu...42

2.2.2. Mầu và cáchchọn mầu...42

2.2.3. Nội dung vã các thông sổ nghiên cửu...43

2.2.4. Vậtliệu và kỳ thuật nghiêncữu...49

2.2.5. Các tiêu chuẩn xếploại vả đánh giá đáp ứng...51

2.3. Xữ lỷ và phàntích sổ liệu...58

2.4. Dạođửc ngỉiién cúu...58

2.5. Sơđồnghiên cữu...60

Chương 3. KẺTQƯÁ...61

3.1. Đặc điêm chung cùa nhómbệnhnhân nghiên cứu...61

3.1.1. Phân bốbệnhnhãntheothèbệnh...61

3.1.2. Đặc diêm về tuồi vã giới...61

3.2. Một số dặc diem làmsàng và xét nghiệm cua bệnh nhân tảng sinh tuy

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

3.3.4. Sống thèm toànbụ cùa bệnhnhãn vã một sổ yếu tốliênquan....88

4.2.3. Đậc điếm dột biếngen...122

4.2.4. Liên quan giừa đột biến gen với một số dặcđiểm sinh học cùa bệnh nhân... 127

4.3. Kếtqua diềutrị vã sổng thêm toànbộ cua bệnh nhàn tảng sinh lúy ãc tinh... 131

4.3.1 Đáp ứngdiều trị về huyết học cùa nhómbệnhnhãnnghiên cứu 131 4.3.2. Sống thêm tồnbộ cua nhómbệnhnhânnghiêncứu...135

4.3.3. Liênquangiũa đột biếngenvới sống thêm toàn bộ... 136

KI ÉN NGHỊ... 141 DANHMỤCCÁC BÀI BÁO ĐÀCƠNG BĨ

LIÊN QUAN ĐẺN LUẬN ÁN TÀILIỆU THAM KHÁO PHỤ LỤC

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

Bang 1.1: Xcp loạibệnhlàng sinh lúy ác tinh theoWHO 2008...4

Báng 1.2:Các đột biến chinh gãybệnhtàngsinh tuy ác tinh...6

Bâng 1.3: Phânnhóm nguy cơ bệnhnhản PV...22

Bâng 1.4:Phânnhómnguycơ ET theo diem IPSET -thrombosissưadối... 27

Being 1.5: Diem tiên lượng DIPSS ơ bệnh nhànPMF 34 Bàng 2.1: Phânđộxơ hóatúy xương...54

Bang 2.2: Phân nhóm nguy cơ PV...55

Bang 2.3: Phânnhóm nguy cơETtheo diêm IPSET - thrombosissưa dơi... 55

Bang 2.4: Phânnhóm nguy cư PMF theo diem DIPSS... 56

Bang 2.5:Tiêu chuấn dápứngdiêutrịPVtheoELN2011...56

Bâng2.6:Tiêu chuẩn dápứngdientrịETtheoELN 2011... 57

Bâng 2.7: Một số tiên chuẩn dáp ứngđiều trị PMF theo ELN 2013...57

Bâng3.1: Phàn bốbệnhnhảntheothê bệnh...61

Bang 3.2: Phàn bỗbệnhnhântheotuồivà giới...61

Báng3.3: Phàn bốbệnhnhãntheonhỏm tuổi ỡ từng thê bệnh...62

Bàng 3.4: Phân bổbệnhnhãntheogiớiớ tùng thê bệnh...62

Báng3.5: Một sốtriệuchứnglãmsàng ơ cácthe bệnh... 63

Báng 3.6:Mộtsố đặc điểm huyết khối ơ cácthế bệnh... 64

Báng 3.7: Dặc diêm láchto ờ cácthebệnh...65

Bang 3.8: Phânnhóm nguy cơ ờ các thê bệnh...66

Bảng3.9: Một số dậc diêm tế bão màu ngoại vi ờcácthêbệnh...67

Bâng 3.10: Thaydôi lượng Hb ớ các thê bệnh...68

Bang 3.11: Thay đôi SLBC ờ các thẻ bệnh...68

Bang 3.12: Thay đôi SLTC ờcácthê bệnh...69

Bang 3.13: Đặc diem một số chi số dõngmáu ơ cácthề bệnh...70

Bang 3.14: Một số đặc diêm hóa sinh mâuơcác thế bệnh...70

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

Bang 3.17: Đặc diêm hình tháimẫu tiêu cầu ờ cácthê bệnh...73

Bang 3.18: Mứcđộxơ hóa túy xươngờcãcthê bệnh...74

Bang 3.19:Tý lộ tebào blast mâu ngoại vi và túy xương ờ cácthê bệnh...74

Bàng 3.20: Mộtsốbất thường NST ớcãc thếbệnh...75

Bảng3.21: Tý lộ đột biềngen ờ cácthe bệnh...76

Bang 3.22: Một sốđặc diêm lâmsàng cua bệnhnhãn ET theokiêugen...77

Bâng3.23: Một sổ đặc diêm xét nghiệm cua bệnhnhãn ET theokiêugcn ... 78

Báng 3.24: Mộtsố đặc điểm lãmsàng và xét nghiệm cua bệnhnhân PV theo kiều gen ... 79

Bàng 3.25: Một số đặc diêm lãmsàng cua bệnhnhãn PMF theokiêu gen .... 80

Báng3.26:Mộtsổdặcdiemxétnghiệmcuabệnh nliãn PMFtheo kiểu gcn...81

Báng 3.27: Dáp ứng với diều trị Ruxolitinib cua cabệnhxơ tuy...87

Bàng 3.28: Tý lệtứvong...88

Bâng 3.29: Nguyên nhàn tư vong...88

Bang 3.30: Sosánh ty lộ huyết khối trước và sau diet!trị...90

Bang3.31:Yelltồliênquan den Sựxuấthiộn huyết khơi ơbệnhnhãn PV... 91

Bàng3.32: Yen tơ liênquandensựxuấthiện huyết khối ơ bệnhnhân ET... 92

Bàng 4.1: Trung vị SLBC (G4)cuabệnhnhânMPNtrongcácnghiên cứu 113 Bàng 4.2: Trung vị SLTC (GI) cua bệnh nỉiân MPNtrong cácnghiên cứu 115 Bảng 4.3: Trung vị Hb(g/1) cua bệnhnhânMPN trong cácnghiên cứu.... 116

Bảng4.4: Tỷ lộ dột biếngen cùa bệnhnhãnMPN trong cácnghiên cứu.... 123

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

Biêu đồ3.1:Trung vị SLTC cùa bệnhnhãn ET sau điều trị...82

Biêu đò3.2:Trung vị SLBC cua bệnhnhânETsauđiềutrị...82

Biêu đồ3.3: Trung vị Hb cua bệnhnhân ET sau điềutrị...83

Biêu đó3.4: Đáp úng VC huyết học cua bệnhnhânET...83

Biêu đồ3.5: Trung vị Hb cua bệnhnhản PV sau điềutrị...81

Biêu dồ3.6: Trung vị Hct cua bệnh nhân PV sau điềutrị...84

Biểu đỗ3.7:Trung vị SLBC cua bệnhnhàn PV sau diềutrị...85

Biêu dồ3.8:Trung vị SLTC cua bệnhnhân PV sau diềutrị...85

Biêu dỗ 3.9: Đápúng VC huyết học cua bệnhnhãn PV...86

Biêu đồ 3.10: Tý lộ bệnhnhân PMF không phụ thuộc truyền mâu...86

Biêu đỗ 3.11: Týlệbệnhnhân PMF giam > 50%kích thước lách...87

Biểu dỗ 3.12: Đường Kaplan-Meier biểu chen thời gian sống thêm toàn bộ ước tinh cua cácthểbệnh...89

Biểu đồ 3.13: OS cua bệnhnhànETtheokicugen...93

Biêu dồ 3.14: OS cua bệnhnhânETtheo nhóm nguy cơ...94

Biếu dồ 3.15: OS cua bệnhnhãn ET theo mứcđộxơtúy...95

Biểu đồ 3.16: OS cua bệnhnhânPVtheo nhóm nguy cư...95

Biểu dồ 3.17: OS cuabệnhnhãn PV theo mứcdụxơ lũy...96

Biêu dồ 3.18: OS cùa bệnhnhàn PMF theo kiêu gen...96

Biêu dồ 3.19: OS cũa bệnhnhản PMF theonhóm nguy cơ...97

Biêu dồ 3.20: OS cua bệnhnhàn PMF theo mứcđộ xơ tùy...97

Biêudỗ 3.21: OS cùa bệnhnhân PMF theomứcđộ thiểu máu...98

Biêu dồ 3.22: OS cua bệnhnhân PMF theo tý lệ blast máu ngoại vi...98

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

Hĩnh 1.1:Mò hình con đường tin hiệuJAK-STAT ... 7

Hình 1.2: Đột biciiZ4^2 V617F trên exon 14 ...9

Hình 1.3: Độtbiền thụ thê của tỉưombopoieỉin ...10

Hinh 1.4: Dộtbiển<i> CALR ... 11</i>

Hĩnh 1.5: Kha nânggảytângsinhtếbào cùa phântư JAK2 V617F ... 13

Hình 1.6: Phân tư CALR đột biến hoạt hóaMPL dần đếntảngsinhlieucần....15

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

ĐẠTVÁN ĐÈ

Cãc bệnh tâng sinh tuy ãc tinh (Myeloproliferative neoplasms MPN) là nhómbệnhđơn dịng cùa tế bào gốcsinh máu. đậc trưng bỡi sự tángsinh khơng kiêm sốtđược cua một. haihoặcca ba dòngtế bão tuy.Dikèmvới sự táng sinh là quá trinh biệthóa binh thường cuacãctebào sinh máu. kctquã là sỗ lượng tế bào máu tàng cao vôi du lira tuổi ờ mâu ngoại vi. Một trong những điếm chung cua các bệnhlãng sinhtuyác tinh lá lách to (do sinh máu ngoàituy hoặcthâm nhiêm các tếbàobệnhlý), túy xương giàu tếbào(hiệu chinh theotuổi). Tien niên tự nhiên cùa bệnh có thetrờthành xơ túy hoặclơ xê mi cầp dòng túy (Acute myeloid leukemia AML). Bệnh chú yen xuất hiện ờ ngườilớn với xuhướngmắc cao hơnơnam giới1.

MPN kinh điên khơng có tố họp gen <i>BCR/ABLJ</i> gồm: đa hồng cầu nguyên phát (polycythemia vera PV). tâng tiểu cầu tiên phát (essential tluombocythemia ET) và xơ lũy nguyên phát (primary myelofibrosis PMF):. Các bệnh này có chung đặc diêm là gập tý lệ cao đột biềngen<i>JAK2 </i>

V617F.tăng sinh một hoặc nhiều dòng tếbào máu. láchto.tiềntriềnmụntinh nhiều năm. có thê trớ thành lơ xê mi cap. Tăng tiêu cẩu và da hong câu nguyênphátdặctnrngbơi táng sinh mạnh đòng tiêu cẩu hoặc hồng cầu. nguy cơ cao biến chúnghuyctkhối, có thêdầntới giâmthin gian cùng như chắt lượng cuộc sống cua bệnh nhân. Trong khi đó.xơtuy cỏ biểuhiện lâm sàngđa dạng vá nặng nẻ hơn: triệu chúng tồn thân, lách to. giam các dịng tếbãomâu, sinhmáu ngồi tuyvànguy cơ tiến tricn thànhlưxê mi cấptrong vịng một đen vàinăm. Bệnh nhàn xơ tủy có chất lượng cuộc sống giâm sinvà thời giansống thêm ngắn hơn nhiều klũso với các bệnhnhàn lãng tiếu cầu và da hổng cầu nguyênplứừ.Nảm2005.độtbicn gen JJK2V617Fđược pliát hiện với ty lệ cao ơ các bệnhnhãn MPN: 95%bệnh nhãn PV. 50-60% bệnh nhân ET và PMF. Củngvới sự tiến bộ không ngùngcua lĩnh vục di truyền - sinh họcpliân tư. các

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

dột biếnmớicuacãc gen gâybệnhMPNtiep tục đượctimra và phát huy vaitrô quan trọng trong chân đoán, tiên lượngvàdiềutrị:<i>JAK2 </i>exon 12.<i>CALR. MPL</i>

và một sổ genkhác4.

Bang xếp loạiMPN dầu tiênđược tố chức y tcTile giời còng bố nàm 2001 và tiếptục dược cập nhật vào các nâm 2008. mới nhất là 2016. dà hệ thốnghóacác thebệnh và tiêu chuẩn chấn đốn chi tiết cho từng bênh. Tiêu chuấn xếploại cua WHOúngdụng một cáchchụtchècác đặc điềm lãmsàng, hình thãi học te bào. mị học tủy xương kết hợp với các dột biến gcn đặc trưng. Tuy vậy. một dặcđiểm phức tạp cũa cãc thế bệnh MPN chính làsự chổng lấp về cãc dấu hiệu lãm sàng vã cận lãm sàng, chuyêndạng lẫnnhau trong quá trinh tiền triền cũa bệnh, dần đến nhiềukhókhản trong chân đoán, xếp loại vàdiều trị bệnhnhân. Trên quan diêm lãm sàng, dù MPN là nhóm bệnhtiếntricnchậm trong nhiều nãm nhưng bệnhnhãnvần bị giám thờigian sống thêm cùngnhưchất lượng cuộc sống do cãcbiếnchứng tấc mạch,xuất huyết, hoặc tiếntriẽn thành AML. nên việcphân nhóm nguy cơdếtiên lượng vã cá thehóadiềutrịlà cần thiết.

Với mong muốn dưa radượcgốc nhìn dầydúnhắt cõ thê Ve dặc diêm lãm sàng, xétnghiệm,thụctiềndiet! trị cácbệnhtângsinhtuyáctinh, trên cơ sơ dógópphần nâng cao nàng lực chân đốn,cai thiện chất lượng diều trị bệnh nhân,chúng tòi thựchiện dềtãi "Nghiên cứuđặc diem lâm sàng,xét nghiệm và diềutrị một sổ bệnh tâng sinhtúy áctínhgiaidoạn2015 - 2018 tạỉ Viện Huyết học -Truyền máu Trung ương" nham haimụctiêu:

<i>ỉ. Mỏta một số (tục điếmlâm sàng, xét nghiệm cùa các bịnh lãng sinh nạ</i>

<i>ác linh:(ỉahồngcần nguyên phát, lãng tiêncầu nén phát và xơ tuynguyên phát.</i>

<i>2. Dành già kềt qua (tiềutrị. sống thèmtoànbộ và mối hènquanVỜI một sồ </i>

<i>(tục (tiếm sinh họccùabệnh nhàn tàng sinh tuy ác linh.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

Chương I TÓNG QCANTÀILIỆU 1.1. Lịch sư xếploạibệnh tâng sinh túy áctinh

Nám 1951. William Damcshek (1900-1969), khi đó là tống biên tập đàn tiên cua lụp chi Blood, giới thiện thuật ngừ ‘"rỏi loạn tảng sinh tuy" (Myeloproliferativedisorders) de chi một nhóm gồm các bệnh: đahồng cầu nguyên phát(PV),tảngtiêu cẩu tiên phát(ET). xơ tuy nguyên phát (PMF) và lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hụt(CML). Đe xuất cua ỏng dựatrẽnsự giống nhau về dặc điểm lãmsàng cua nhùngbệnhnãyvãgiathuyết có sự tảngsinh chung cua cãc tể bào trong túy xương do một số tác nhân kích thích chưa được bicl den. có thê là ngun nhàn gày bệnh. Năm I960 ghi nhận mộtsự kiện quan trọng lã Nowel và Hunggerfort phát hiện ra sự bất thường cùa nhiễm sac thẻ nhóm G trẽn các bệnh nhãn CML. dật tên lã nhiêm sấc thê (NST)Philadelphia, viếttắt là NST Ph. Sựkiện này đà tách ba bệnh còn lại vào nhỏm bệnh táng sinh tủy ác tính khơng có NST Ph (Ph negative myeloproliferative neoplasms)5.

Bang xếp loạtcácbệnh tảng sinh tuy ãc tinhlần dầu liênđược uyban xếp loại các bệnh máu ác tinh cua WHO cóng bổ năm 2001 với nồ lire cua nhiều nhã khoa học trẽn thể giới. Theohộthốngxếploạinãy. ngoài bồnbệnh kinh diên: CML. PV.ET và PMF. WHO còn bổ sung thêm một sỗ bệnh hiếm gặp hơn là: LXM kinh dòng bạch cấu hạt trung tinh (clưonic neutrophilic leukemia CNL). LXM kinh dóng bạch cầuưaacid/hội chứng tàng bạch cằn ưa acid(chronic eosinophilic lcukcmia/cosinophilicsyndrom CELHES)và bệnh(áng sinh tuy ác tinh chưa xểploạidược6.Trong số bốn bệnhMPNkinh

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

diên, chi cỏ CML là dặc trưng về mặtdi truyền bời chuyên đoạn tương hỏ giữanhiễmsắc thê sổ9 và 22. tạo ra nhiễm sấc thếPh trong 95%các trường hợp. Trong khi dó. bất thường đi truyente bàodượcghinhậnớkhoáng30% cácbệnhnhân PMF tạithời diem chân đoán và rẳt hiểm gặp ờ bệnhnhânET (chi khoang 5%). khơng có bất thưởng di truyền tếbàođậchiệunàohênquan dencãcbệnhMPN khác ngoài CML .

Năm 2005. sự khám phá ra dột biengen<i>JAKĨ</i>V617F dược coi là có ý nghĩaquantrụngnhất trong suốt 30nămnghiên cứu các bệnh MPN. Độtbicn nảy dược tim thầy ờ hầu het bệnh nhân PV. khoáng 50%bệnh nhãn ETvã PMF, dã diều chinh các tiêuchi chân đoánnhõm bệnh MPN kinh điển’. Nhờ nhũnghiếu biết mói về co chế bệnhsinh, xếploạibệnhMPN cua WHO nám 2008 nhưsau2:

<i>Bang1.1:xếp loại bệnh tâng sinh nạ' àc rinhtheo WHO - 200S</i>

1. Lơ xê mi kinhdông bạch cầu hạt có<i>BCR/ABLỈ (+)</i>

2. Đahổng cầu nguyênphát 3. Tăngtiêucầutiên phát 4. Xơ tuy nguyên phát

5. Lơ xê mi kinh bạch cầu hạt trung tính 6. Lơ xé mi kinh bạch cầu hạtưaacid 7. Tảngte bào masttoànthê

s. Bệnh tãng sinh túy ãc tinh chưa xếploại

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<i>1.2. Ca</i>sơ(li truyền và sinh 11 ọcphántứ cua bệnh tàng sinh túyáctinh TấtcacãcthếbệnhMPNphát sinh từviệc đột biến một te bào gốc sinh máu. làm lăng sinh đem dõng và tạo ra hầunhưlầtcacác tế bào dòngtuy. tế bào lympho B và tebão diệt tự nhiên (nature killer NK).Sự tâng sinh đon dòng cùa tế bão gốc sinh máu đột biền trong MPN có thê là tăng sinh một hoặc nhiêu dỏng te bão máu. Chúng ta có thế thấy. PV không chi tâng quá mức dỏng hồng cầu mà còn liên quandentâng sinh cadòngbạch cầu hạt vã mẫu tiêu cầu. ET dược dặctrưng bơi sự gia tàng so lượng tiêu cầudo mẫu tiêu cầu tăng sinh mạnh, trong khi PMF lã một bệnh lý da dạng ca về dặc diêm làm sàng lànsinhhọc,được xác định bời sự hiện diện cua xơ hóa tuy xương(tâng quá mứcsợicollagen)vàtáng sinh mầutiêu cầu9. Tàng sinh các tế bào máu trong PMFban dầu khu trú trong túy xương vã sau dó mớrộng den cắc vị trí ngồi tuy (sinh mâu ngồi tuy) chăng hạn như sinh máu tụi lách1. Các dộtbiến soma chịu trách nhiệmchosựtảng sinh dem dòng cuacác tề báo gốc sinh máu.không ch) riêng trong MPN.màcỏn ơ hầuhet cácbệnh lý dóng túy ãctinhkhác. Phân tíchhộ gen độ phângiai cao úngdụngkỳ thuật microarray vã giai trinh tự gen thế hộ mới (next generation sequencing -NGS)chothấy có nhiều dụt biếngenxuất hiệnờ nhiều bệnh lýdịng tùy ác tính khác nhau. Trong dó. chi cỏ một sổ ítgen là dặchiệuchomộtbệnhhoặc nhómbệnh nào dó.Chinh vi vậy.phần tiếp theochúng ta sètập trung vào cãc dột biển chinh được coi là dột biến thúc dây hình thành bệnhMPN. Bang dưới đây trình bày một số dột biến gen quan trọng đổi với bệnh sinh cua \1PX1011 l2BH

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<i>Bang1.2:Các dột biển chinh gây' bệnh lủng sình tùy àc rinh</i>

Gen Vịtrí Kiêu đột biền Chức nângcùa protein

Tầnsuất Kiêu hình

<i>JAK2</i> 9p24 Z4K2V617F Hoạttinhtyrosin kinase liên quan

Tể bào đãpứng với háng loạt cãccytokine vàyểutốtángtrươngkhác nhau thòng qua con đường tin hiệu JAK-STAT (janus kinase - signal transducers and activators of transcription: cácyen tố truyền tin hiệu vã hoạt hóa phiên mà).Cácđáp ứng nãy bao gồm: tâng sinh,biệthóa. di cư. chết theo chương trình (apoptosis) vã sồng còn cua tếbào.phụ thuộcvào tin hiệu, loại mò và tếbào. Tin hiệuJAK-STAT rầt cần thiết cho quá trinh phát tricn vã cân bang nộimòi. gồmquá trinh sinh máu. phát triền te bào mien dịch, duy tri te bãogổc.phát tricn cua các cơquan trong cơthê15.

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

Càcphân tư JAK được xác định như một lớp tyrosin kinase duynhầt chứađồng thời ca mien xúc tãc vã mien giống kinase (kinase-like)có chức năng tự diềuhóa.do dỏ. dượcđậttheotên cua vị thẩnLaMàhaimật Janus. Chúng dược liênkct chức nángvờicác STAT và tin hiệu interferontrongmó hinh di truyen te bào soma mạnh mè16.Sựliênkếtcuaphổi tư (ligand) ngoại bào dần đensựhoạthóaconđường tin hiệuJAK-STATthơngqua những thay dối dối với cãc thụ thè cho phẽp phân tữ JAK nội bào liên kết với nỏ có thê phosphorylhóalẫn nhau. Các JAK đà hoạt hóa sctiếptụcphosphoryl hóa các cơ chất trong dòng thác tin hiệu, bao gồmcá thụ thếvãcácSTAT. Phân tứ STAT hoạt hóa sè di vào nhântế bão và liên kết dưới dạng dimer hoặcoligomer với các trinh tựdặchiệutrêngcn dich, dodódiềuchinhquá trinh plũên mà cua chúng17. Cácdộtbicn gen <i>JAK </i>ớngườigàyramột số bệnh như: suy giam mien dịch, hội chứng tàng IgE, một số thê lơ xc mi. PV vãcácbệnhMPN khác18.

<i>Hình l.l: Mơ hình cơn dường tin hiệuJAK-STAT (Yamaoka Kji9</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

<i>1.2.2.Dộtbiến gen JAK2</i>

Gen <i>JAK2</i> nằm trên cảnh ngắn cùaNST sỗ 9 vùng 2 dưới vùng 4 (9p24). về cắn trúc, gen này gốm cổ 25 exonvà dàixắp xi 152 kb. về chức năng,gen mang trinh tự các nucleotide mãhóa cho việc tông hợp nên phân tư protein JAK2. JAK2 có trọng lượngphân tứ 130 kDa. gồm 1132 acid amỉn vã lã một thánh viên trong họproteinJAKgồm:JAKI.J.AK2. JAK3 vã Tyk219.

Nám 2005. sự khâm phá ra dột biền<i>JAK2</i> V617F đà mờ đường cho những hicubiết về co chế bệnh sinh cua cãc bệnhtãng sinh tuy ãctinhkhông cỏ NST Ph. Một dột bicn diem ờ vị tri nucleotide 1849 với sự thay the G thành T xay ra trên exon 14 cũa gen<i>JAK2. dần </i>đếnacid amin valine ờ codon 617 được thay bang phenylalanine, làm thay đôi cấutrúc cua vũng JH2 trên protein*0 ”^ Đột bicn<i>JAK2 </i>V617F được tim thấy ờhầuhet bệnh nhânPV (khoang 95%) và ờ 50 60%bệnh nhân ET vàPMF5 to n 21. Đột bien<i>JAK2 </i>

V617F thưởng trái qua quá trinh chuyên đỏi từ dị hợp tưthành dồng họp tữ doxay ra trao dối chéo trong quá trinh nguyên phândàn den mất tinh dị hợp tửcùng với vùngthay dơi kích thước trên nhánh ngắn cua NST số 9. Độtbiến

<i>JAK2 V617F </i>phát sinh từ một tể bào sinh máu da tiềm năng,xuấthiện ớ tất ca các tể bào dóng tùy và cùng có thè thấy trong các tế bàodòng lympho. chú yểu lá tểbào B vã tếbàoNK. Trong một vài trường họp. dột biến nàycùng được phát hiện ờ các tế bão lympho T trong giai đoạn muộn cua bệnh". Sự biến động tần suất alen (variantallele frequency VAF) o bạch cầu hạt cõ sự daodộng rất lớn. tráidàitử ngường pháthiện (khoang 1%) tới 100%. VAF o ET thưởng thấp (khoáng 25%). tàng cao hon o PV (thường > 50%) và cao nhất o bệnh nhânxo tuy sau da hồngcầu hoặc tảngtiềucảu (gan 100%). Đột biến<i>JAK2</i> V617F gạp chuyếu ờ cácbệnhMPNkinhdiên, nhưngcũngcóthê xuấthiện trong bệnh thiếu mâudaidăngtăngngun hồng cầu sắtvịng có số lượng tiêu cầu cao (RARS-T). Rầt hiểm gặp dột biển nãy ờ cảc bệnh lý dòng

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

tuy ãc tinh khác. Tuy nhiên, người ta cùng ghi nhận đột biến này ờ một số người khỏemạnhvới ngưỡng rấtthấp (dưới 1%). gồm cá trê sơ sinh2*-4--5-36.

Bên cạnh đột biến trẽn exon 14. một sổ dột biền khác trên exon 12của gen <i>JAK2 </i>cũng được ghi nhận: p.N542-543del, p.E543-D544del, p.K539L...: ?s. Các đột biển JJK2 exon 12đều thuộc vị tri liênkctnămgiũa Srchomology 2 (SH2)và mien pseudokinase,giừaacid amin 536 và 547. Dột biến<i>JAK2</i>exon 12 gậpvới ty lộ 3-4% ỡ bệnhnhàn PV. thường được chi định khi bệnhnhân đa hồng cầu không có dột biến<i>JAK2 </i>V617F. Hầu nhưkhơng gặp đột biền nãy ớET và PMF. tuy nhiên bệnh nhân PV có dụt biến<i>JAK2</i>

exon 12 cỏ theticntricn thành xơ túy thứ phát29 30.

Có hai kiều đột biến chinh cua gen<i>MPL (thụ </i>the cuathrombopoietin) nằm trên exon 10 liênquandencácbệnh MPN. Hay gặpnhắt là các đột biến trên tryptophan W515 năm ớ ranh giới giừa vũng xuyên màng và tế bào chất (cytosol) cúa<i> MPL.</i> Phô biến nliất là dột biến <i>MPL W515L</i> và W515K. tuy cùng có thê gộp một sổ dột biền<i> MPI. khác </i>như: W515R,W515A, W515G31. Các dột biến này thường lã dị họp tư nhưng cùng có thê trờ thành dồnghợp tứ trong quá trinh tiến tricn cua bệnh. Đột bicn<i>MPL </i>W515 gập ờ ET vã PMF. với tý lệ lần lượt là 3% vả 5%. nhưng cùng cỏ thegập ơ một số bệnhnhản thiêu máu dai dâng tàng nguyên hồng cầu sắt vỏng có sổ lượng tiều cầu cao’2 32 33. Hiểm gậphơn là dột biến<i> MPL </i>S505Nnẳm trên vùngxuyènmàng.

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

cỏ vai trò ôn định cãc thụ thê trong dịnh hướng hoạt động dhuer hỏa. Ban dầu. đột biến này được mò tãỡbệnh nhảntángliêu cầu cỏ tinh chất di truyền do một dột biềndỏngte bào mầm. về sau. người ta thầy ràng dột bicn<i>MPL</i>

S505Ncùng có thegặp ỡ ET nhưng tý lộ rấtthấp(< 1%). Điêu này lý giai sự tươngdồng trong cơ che tângtiêu cầu giừatângtiêu cầu cô tinh chắt di truyền và ET. Gằn đây. một số dột bicn <i>MPL</i> không theo quy luật chuẩn (non -canonical) đượcpháthiện ờ bệnhnhânETtriple-negative(khai niệm chibệnh nhãn khơng có ca ba dột biền<i>JAK2XWiF/CALR/MPL).</i> Những dột biến này rất hiềm gặpvãdầnđenthayđốiacid amin trong vùngngoạibão($204 hoặc E230) hoặc trong vùng nội bào (Y591)-'55 ^

<i>Hình ỉ.3: Dộtbiềnthụ thê Cua throtnbopoietm íMPLỉ (Somersault)-'</i>

<i>1.2.4. Dộtbiến gen CALR</i>

Vào cuối nảm 2013, các dột biến dịch chuyên khung (irameshift mutation) trẽn gen<i> CALR đà </i>dượcpháthiệnờphẩnlớnbệnhnhãn ET vàPMF khơng có hai đột biến<i>JAK2</i> vã MPL (50-60%ơ ET vã 75%ưPMF)p. Hiện cótrẽn 50 đột biên dã dược mỏ ta. nhưng tắtcàđềunằm trênexon9gàyra

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

dịch chuyênkhung +1. Cho đến nay. chì cỏ nhùngđột biếndầnđến sự dịch chuyển khung -1 này là có khãnànggãybệnh. Các đột biến khác khơng gãy bệnh thưởng là nhùngbicn the cua dỏng te bào mầm cua <i>CALR.</i> Sựthayđối dặc hiệu cua khungđọcdần đền hình thánh một đầu c mới không chữa mô tip KDEL, yếu tổ quan trọng dê giử protein CALR trong lưới nội sinh chất (endoplasmic reticulum -ER). Trái ngược với proteinCALRbinh thường, các protein CALR dột biền chúa một trinh tựacid amin mới thường mang điện tích dương, trong khi đódiện tích âm cần thicl đe liênkết với calci bị mất à cácmứcđộ khác nhau, tùy thuộc vào kiêu dột biến u u. Hai dột biền thường gặpnhất tươngứng vói việc mất 52bp (p.L367fs • 46). cịn được gọi lã typ 1 và chèn 5 bp (p.K385fs * 47), còn dượcgọilà typ 2. Chủngthê hiện haikiêu biên đối dược quan sát thấy trên exon 9: dột biến tuất 52 bp mắt phần lớn trinh tự binh thường cua exon9và nine liên kếtcalci. trong khiđộtbiến chèn 5 bp gằn giống hon với trinh tự binh thường cua exon 9 và vẫn giừ được khống 50%diện tích âm.

<b><small>Negatively-charged amino add cluster </small></b>

<b><small>Common novel sequence</small></b>

<i>Hình ì.4: DộtbiềnCALR (Araki M.)ÌS</i>

<i>trinh tự nucleotide.Cácdộtbiếnnày gây ra dịch chuyên+1 khung dọc, dần</i>

<i>dền hình thành(f protein CAI.R dột biền một trình tự acid amin giồng nhau</i>

<i>tụidầu c. Hai kiêudộtbiếnquantrụng nhất ìàtypeỉ(mất doọn 52 bp) vàtype2(chèn doợn 5bp). Dầu mùi tênchothấyvùngchuyếntiếp giừa trìnhtựacidamm hình thường và anh hướng bởidụtbiềndịchkhung dục.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

Cỏ sự khác biệt lớn về tàn suất giữa đột biền <i>CALR</i> typ 1 vãtyp 2 ớ bệnhnhãnETvàPMF: ớ ET. đột biến typ 1 và typ 2 phànbố tương đối đen nhau(55%vã35%) trong khi ơ PMF. đột biến typ 1 chiêmchuyếu(75%và 15%ỳ9. Sựxuất hiện đột bicn<i> CALR</i> trong PV lá vò cùng hiểm mặc dù đà đượcbáo cão. tuy nhiên vaitrô cua nỏ trong cư chề bệnh sinh cua PV chưa rò ràng40. Các đột biến <i>CALR thường</i> là dị hợp tư mặc dù giới khoahọc đà ghi nhận một vàitrưởng hợp đổng hợp tứ. nhất là dột biến<i> CALR </i>type 2. Một diều thú vị là các đột biển<i>CALR </i>đồnghợp tữ thường liên quan den sự suy giám tích lũyenzyme myeloperoxidase trong các hụt sơ cấp cùa bạch cầu hạt trung tính, do đó. có thè dựđốnsựxuấthiện cua dột biển nãy khi phát hiệnthấy thiều hụtenzyme myeloperoxidase41.

Trái ngược với đột bicn<i>JAK2 </i>V617F. VAFcua độtbien <i>CALR</i> trong ET thưởng cao. khống 40%. Trong một sổ ít trường hợp ET. VAFcùa đột biến <i>CALR</i> cỏ thê thấp hơn. nhưng thường không dưới 15%. Điều nãy cho thấy đột biến<i> CALR có </i>thê có khảnăngthúcdây sự pháttriểndon dịng mạnh hon so với dột biến<i>JAK2 </i>V617F. Việc phát hiện dụt biền <i>CALR </i>dượcthực hiện tương đồi dễ dàngdo dặc diêm VAF cao. vã cỏ thedượctiếnhãnhbang một sổ kỳ thuật thường quy như: xác định kích thước sàn phẩm phân úng PCR exon9 cua gen<i> CALR dược</i> dànhdẳu huỳnh quang. Cho đen thời diêm này. chưa có bằng chúng khoa học chothấymối liênquangiửasựbiển dộng tằnsuấtalen cua CALR và sự phát sinh cua MPN".

<i>sinh tủy ác tinh</i>

Protein JAK2 lã một thánh viên cua gia dinh JAK. dặc trưng bin cấu trúc hai miền kinase: một có hoạt tinh xúc tác ờ dầu c và một miền pseudokinase khơng có hoạt tính xúc tãc nhưng dơng vai trỏ kiêmsốt sự tự hoạt hóa cùa vũng kinase4-'45. Các protein JAK cỏ thềđược coi là một phần

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

xúc tác cua thụ thêvới cytokine điều hịa sinh máudochúngđượcliênkết vói các thụ thè ớ phía nội bào. Ngồi ra.sựliên kết cùa JAK với các thụ thecùng rất quan trọng đe chúng có thểdi chuyên một cách thichhợp den be mật tế bào.Các thụ the cùa eiytliropoietiỉi(EPO).MPL. thụ the cua yếu tố kíchthích tạocụmdịng bạch cầuhạt -granulocyte colony stimulating factor(G-CSF) tươngtúc với JAK2. Khicáccytokineliên két vói thụ thêdặchiệu trên màng tế bão sègây ra nhùng thay dõi trong cấu trúccuacác thụ thể, hoạt hỏa các phân tứJAK liên kct với thụ the bằngcách phosphorylhóa chúng. Các phân tư JAK2 đà hoạt hỏa sètạodiềukiện đế cãcphàntứ tin hiệukhác,đặcbiệt là các STAT gắn vào thụthê vã được phosphoryl hỏa. Kết qua cua con đường tin hiệuJAK-STAT là các phân tứ STAT dà hoạt hóa SC di chuyên vào nhân tể bào. diều hịa q trình phiên mã cùa các gen đích, làmtảng san sinh cáctế Dột biến gen<i>JAK2</i> V617F hoạt hóa tin hiệu cua ca ba loại thụ thêmã không cần sự có mặtcua yếutồ kích thích. Diều nãygiai thích tụi sao dột biến này gây tâng cá hồng cầu. tiêu cầu vã bạch cầu hạt.

<i>Hình ì. 5: Khu nũnggây lảng sinh tể bàocuaphàn tưJAK2V6Ì 7F(Somersault)"</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

Vũng pseudokinase (JH2) cua phân tu JAK2 có hai chức năng: mộtlã ửc che vùng có hoạt tinh kinase (JH1). hai là táng cường kha nàng hoạt hóa phụ thuộc cytokine.Mộcdùcáchthứcđộtbiến V617F hoạt hỏa phàntu JAK2 chưa hoàn tồn dượchiểu rơ. nhưng người ta cho lẳng thay đồi cấu trúc đau tiên do dột biến V6I7F gây ra liên quan đến chuỗi xoắn c cua vùng pseuđokinase. Điều này dần dền mất khà nàng tự diều hòa cua vùng pseudokinasc đối với vùng cỏ hoạt tinhkinase cua phân từ JAK2. hoạt hỏa con đường tin hiệu gây tăng sinh te bàomà không cần hiện diên cãc yếu tố kích thích sinh mâu. Đe khới dộng tín<i> hiệu JAK2</i> V617F ờ mức biếu hiện thắp, cần sự có mặt cua một thụthêcytokine.<i>JAK2</i>V617Fgâyra sự hoạthóa của các STAT và con đường phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) vã MAPK. Tinh trạngquánhạy cam hoặc không phụ thuộc với cytokine gây rabời<i>JAK2 </i>

V617F trong các dòng tế bào tươngtự hiện tượng quan sãt thấy ờ các te bào tiền thân dòng hồng cầu trong pv. Theo đó. tế bão mang dột biến JAK2 V617F có khãnàngtâng sinh màkhơng cần sự có mật cùa EPO " ’\

Thrombopoietin hoạthóa phântưMPL dầntớisựhoạt hóa cua JAK2 và TYK2. mặc dù ca hai dell gan vào thụthê. nhưng chi cơ sựhoạt hóa cua JAK2 là cần tlùct choviệc truyền tin hiệuvà khới dộngquátrinhtàngsinh tề bàobưiMPL. <i>MPL</i> W515 năm ờ vùngamphipathic (chứa caphẩnưanướcvà ky nước) cua MPL. cỏ tácdụngngân can sự hoạt hóa tự phátcua MPL. Tẩtca các dột biển cũa SIPL W515. ngoại trữ W515C và W515P. đểudẫndenhoạt hịa MPL mã khơng cần sự cõ mặt cua thrombopoietinvã tiếp dơ hoạt hịa JAK2. Đột biến này hoạt hỏa con đườngtin hiệu thòng qua khơi dộng quả trinh dimer hóa chuồi xoắn xuyên mãng cua phântư MPI?1’44Ổ.

Calreticulinkhông phai là một phân tứtin hiệu mà là một chaperone trong lưới nội sinh chất (thuật ngữ chicácprotein trong lưới nội sinh chấtcó vai tró hốn thiện cácprotein khác sau khi dược tông hợp) tham giavào kiêm

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

sốt chất lượng N-glycosyl hóa protein và dựtrừ calci.Nghiêncứu dầu tiên về dột bicn <i>CALR</i>chothấy dột biếntype 1 (matđoạn 52 bp) cỏ kha nâng hoạt hóaphân tư STAT5,trong khi dien nãy cỏ thedược ngàn can bang cách ức chề JAK2. Cãc nghiên cứu dượccôngbốgầndây cho thấyphântư CALR dột biến có the hoạt hóa MPL vãtiếp dó hoạt hóa JAK24 '4S'49. Đe có kha nâng sinh bệnh, phán tứCALRcần có ca dầu c dột biểnvà MPL. Phân tứ CALR dộtbiến liên kết với dư lượngN-glycosylhóa cua miền ngoại bão thuộc phân từ MPL trong lưới nội sinh chất. Liên kết này dược cũng cỗ bới đầuc dột biến vàdiện tích dương của nó. dần tới hoạthóa MPL. Người ta chưa rõ phân tư MPL dược hoạt hóa tại khuvục nào cùa tế bào. nhưng dã có bangchứng cho thấyphàntứCALR dột biếndồnghànhcúngMPL den be mậtcùatẻbào. Theo giá thuyết này. sự hoạthóaMPL có khanâng xay ra ớ bất cứ dâu từ lưới nội sinh chất cho den bề mặttếbào. Bèn cạnh dó. CALR dột biếncũng có thè hoạt hóa thụ thê cua G-CSFmặc dùờmứcđộyểu. vã khơng cótác dụngdổi với các thụ thêcuacytokinekhác.

Đột biến gen <i>CALR </i>chú yen hoạt hỏa thụ the của thrombopoietm (MPL) và mức độ thấp thụ thề cùa G- CSF. Điềunãygiai thích hiện tượng tâng lieu cầu liên quan tới dột biềnnày.

<i>Minh 1.6: Phàn tư CALR độtbiến hoạt hơn MPL dần dền lảng sình tiếuCall(Somersault)”</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

Tóm lại. các đột biến chính trong MPN: <i>JAK2</i> V617F. <i>MPL </i>W515L/K và<i>CALR</i> có tác dụnghoạthóaconđườngcytokine- thụ tile- JAK2 vã cãc tin hiệu phụ thuộc dần đen tảng sinh các tế bào mau không kiêm soát. Đột biến

<i>JAK2</i>V617F tác dộng đen ca ba thụ the cua EPO. tlirombopoietin và G-CSF trongkhidộtbien<i> CALR chu </i>yếu tác dộng denthụthecuatlưombopoietin. Do dó. trên thực tề. các đột biến này rấtliiểm khi cùng xuấthiện trên mộtbệnhnhân. 1.3. Bệnh da hồng cầu nguyên phát

<i>1.3.1.Dịch tễ học</i>

Da hồng cầu nguyên phát lã một bệnh thuộc nhóm cácbệnh tăngsinh túyác tinh (MPN) docỏ sựtáng sinh khơng kiêm sốt được cua cãc dòng te bào sinh máu trong tuy xương, chú yểu là dịng hồngcầu. dẫn den tâng the tích khối hồng cầu toàn thể. Bệnh dược mỏ ta lần dầu tiên bởi Vaquez vào năm 1892.

Tnrớcđày. tý suất mới mắc bệnh PV ước tinh khoang2.8 trên 100.000 người mồi nâm. Tại Mỹ. theo dừ liệu cua Viện ung thư quốc gia (National Cancer Institute NCI),từnăm2001-2012.tỷ suất mớimắcPV có diều chinh theo tuổi lã 10.9 trên 1.000.000 người mồi nãm. Bệnh cỏ thêgập ơ mọi lira tuổi, tuy nhiên, độ tuồi trung binh khi phát hiện bệnh lã60. Khoảng 25% trưởng hợp dược chân đoán dưới 50 tuồi vả 10% dưới 40 tuồi. Mậc dùbệnh gặp ư ca hai giới nhưng nam có xu hướng mắc bệnh nhiều lum nừ. Một nghiên cứu chothầytằnsuấtmắcbệnh ờ NhậtBandưỡngnhư thấplum ờ Mỳ và châu Âu-3 S1,í:.

<i>1.3.2.Triệu chúng lâm sting</i>

Các triệu chúng lãm sàng chu yếucua PV liên quan đến sự San xuất quá mứccác tếbàodóng tuy. baogồm hồng cầu. tiếu cầu và bạch cầu. Bên cạnh dó. cũng cơ một Sốbệnh nhàn được phát hiện tinh cờ qua xẽt nghiệm tồng phântíchtế bào mau ngoại vi trong nhùnglầnkhám sức khóe dinh kỳ. Ờ

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

thời diêm chân đoán. 1/3số bệnh nlìân cỏ biếu hiệngầy sút 10% trọng lượng cơ thê và thuồng xuyêncamthầymột moi. thường là thứ phátdotângchuyển hỏa lienquandếnbệnh.Triệuchúnglâmsàng thường gặp cua PV gồm có đo tim da. xung huyết kếtmạc. gan lách to. tăng huyết áp.ngứa(dặcbiệt sau khi tắm)9.Nếukhơngdượcdiềutrị thích hụp, bệnh nhàn PV cónguy cơ cao xây ra biến chúng huyết khói vàxuấthuyết.

<i>Huyết khơi </i>lãbiêuhiện thường gap nhất, khoang 2/3 bệnhnhâncỏbiếu hiện lien quan den huyếtkhối trướchoặc tại thời diem chấn đoán, số cịn lại có thexáyra trong vịng 10nămđầu sau thờidiem chắn doán. Õmột nghiên cứu lớn, 30-40% bệnhnhàn PV tứ vong liênquan đến biển chúng huyết khối, chuyếu là huyết khốidộng mạch (2/3 trường hợp).Biêu hiện tắc dộng mạch có thè là dộtquỵ, nhồi máucơtimhoặc nhồi máunãothốngqua.Bệnhnhân cũng có thêgặp huyết khối tĩnhmạch sâu như:huyết khối tình mạchchi dưới, thuyêntắcmạch phơi hoặc tắcmạch ngoại vi'- M. Tằn suất tích lũy huyếtkhối dao dộng từ2.5%đền 5% trên một bệnh nhân/ nám. Ty lệ gập huyết khối ư thờidiêm chắn đoánbệnhkhoảng34-39%. một số bệnhnhãn cỏ thê xuấthiện huyết khối ỡ vị tri hiềm gập như: tĩnhmạchlách.gan.hộtĩnhmạchcưa.mạch mạc treo hoặc tình mạch xoang, tình mạch chúvà huyết khốitrong tàm thất. Cần lưu ýrang,bệnhnhãn PV cóthêxuấthiện huyết khối tĩnh mạch cưa. tĩnh mạch gan ngay ca khi Hb và Hct trong giới hạn binh thưởng. Nhùng bệnh nhãnnãy cỏ thê có sổlượng bạch cầu và tiêu cầu lãng cao hoặcláchto. Huyết khói ờ xoang tĩnhmạch màng cứng hoặc lĩnh mạchnào it gặp.chuyểuxay ra ơ bệnhnhãn tre tuồi, chiếm 0.5’1% các trưởng hợp độtquỵ. Xoang tình mạch dọc trên là vị tri haygặp huyết khối nhẩt. cõ thê dẫn den triệu chửng dau dầu. lângáp lục nộisọ. phú gai thị. Khoang 16% bệnhnhàncóthe cõ huyết khối ơ hộ thống lĩnh mạch nào sâu (tĩnh mạch trong nào, lĩnh mạch Galen, xoang tình mạch dọc), dẫn đen nhồi máu vùng doi thị và các nhânxâmdướivõ nào.

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

Huyết khối tình mạchxoanghang hiếm gặphơn. Bệnh nhãnPVrất hiểm xáy ra huyết khối động mạch lớn. mậc đủ đã có báo cáo VC nhùng trường hợp huyết khốibuồngtim dần đen suy tim xung huyết hoặc tắc dộng mạch chu cấp tinh”- 50.56.57.5S

<i>Xuấthuyết</i>có thề gập o một sổ bệnh nhân PV với cácmức độ khác nhau, thườnglà không đángkế: vi dụ chay màu niêm mục miệng, cháy mâu niêm mạc mùi. Mộtsố ít bệnhnhản cỏ thê bi chay máu nộitụng dc dọa đen tính mạng như: cháy máudưỡngtiêu hóa liênquan den tàng áp lựclình mạch cữa và loét dạ dãy. Nhìn chung, xuấthuyết tự nhiên ờbệnhnhãn PV khá hiềm gặp”-60.

Triệu chúng ngừa thường gập ớ khoáng 40% bệnh nhân PV. Ngứa thưởng xuấthiệnkhi bệnhnhân tiếp xúc với nước, khi tẩm. Tuy nhiên, chưa có bằng chime chothấymốihènquan giũa triệu chimengứavớimứcđộnặng cùa bệnhPV. vã cótới20%bệnhnhân vần cịn triệuchứng ngứa sau khichi sỗ Hct dà tro VC binh thường. Ngứa liên quan với nước thường thấyơbệnh nhân PV có dột bicn<i>JAK2</i> V617Fdồng hợp tử hơn so với dị hợp tử. Một số bệnhnhân có mức dộngửa trầm trọng denmức họ không dám tiếp xúc với nước, và những bệnh nhân như vậy cần được sữdụng các loại gel tấm mà không cần nước”61.

<i>Erythromelaỉgia</i> hay côn gọi là triệu chứng đo vã dau dầu chi. khá thường gập ờ bệnh nhân PV. liên quan den rối loạn vi tuần hoàn. Biêu hiện thường thấy lã do da kèm theo cam giác daukiêu bong rát ờ dầu chi (ngón tay. ngón chân),tăng lênkhi trờinơng vá giam đi khi làm mát.PVlãngun nhãn thường gãpnhắtgãy ra triệu chúng do và dau dầu chi và lã một trong sổ ít bệnh lý gãy thiếu máu dầu chi mà vànbẩtdược mạch.Theomộtnghiêncứu trên số lượng lớn bệnh nhàn PV. triệu chúng nãy xuầt hiện ó 29% bệnh nhân'0. Nguyên nhân cua triệuchứng náy lá do giamtưới mâu. kích hoạt vã

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

ngưng lập lieu cầu trong các tiêu động mạch. Biêu hiện này thưởng thuyên giámnlianh khidiều trị aspirin lieu thắp, gợi ỷ đền bắt thường chuyên hỏa acidarachidonic trong tiếu cầu ơ bệnhnhãnPV.

Nghiên cứutrẽn 1545 bệnh nhãn PV dược chần đoản Ihco tiêu chuẩn cua WHO. triệu chủng lách to gập 0 khoang 36% bệnh nhãn tại thời diem chân đoán, trong khidómột số it bệnhnhân có gan to °. Tảng huyết ápcùng là một biêu hiện hay gặp ờ bệnh nliân PV. Cáctriệu chứng dường tiêu hỏa cùng kha phổbiến ỡbệnh nhãn PV.gôm: đau bụng, viêm loét dạ dày (liên quan đến tinh trạnglãng tiểt histamine vàtảngtiết acid). Ngoài ra. tinh trạng dau bụng có the liên quanđến huyết khối mục treo, hội chứngBudd-Chiary (huyết khối lĩnh mạchgan).

Trongquá trinh tiến tricn cua bệnh, PV cỏ thêchuyên sang giai đoạn "kiệt quệ” (spent phase), biêu hiện chu yeti bang tinh trạng thiêu máu, sổ lượng tiêucầu vã bạch cầutáng, linh trạng xơ tùy tàng dần vàkểtthúc bảng chuyếnthành lư xê mi cap hoặc xư luy sau PV.

<i>1.3.3.Xét nghiệm</i>

<i>Dặc diemtểbàomâungoạivi</i> cõ thè khácnltau ờ tửng giaiđoạncùa bệnh. Ớgiaiđoạn làng sinh, thưởng thấytáng cao số lượng hống cầu với cãc hồng cầu binh sắc. kích thướcbinh thường. Hống cầu nho. nhược sấc cỏ the xuấthiện nếu có kẽmtheo thiếu sắt. số lượngtiêu cầu tângthướng di kèmvin tàng hồng cầu (trung binh sổ lượng tiêu cầu khoảng466 G/l. có thê làng cao den > 2000 G/l), và mộtsổ trường hợp (- 15%) cõ biêu hiện giồng tàng liêu cầu tiênphát, số lượng bạch cầucùngtángmãkhông cỏ bleuhiệncuasốt hay nhiễm trùng (bạch cầu trung binh 10.4 G/l, có thếtảng den170 G/l). chuyếu là lãng bitch cầu hạt trung linh mà không tâng lymphocyte hay monocyte. Trong khi có thêgặpcãc bạch cẩu chưa trướng thành ứ PV. nhưng không bao giừ thấy tế bào blast. Ngược lại. ớ giai đoạn xơ túy sau PV. cỏ thềgậpcác

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

bạch cầu non. hồngcầu non và hồng cầu hinh giọt nước, hồng cầu đa hinh thái ờ máu ngoại vi.

<i>Tùy (lồ rà sinh thiểt túy xương: </i>thường giàutebào so với tuồi vả tâng sinh ca 3 địng tếbàotuy.Nhùng bất thường ờ tuy xươngthay đơi theo time giai đoạn tiến triển cua bệnh, từgiai đoạnsớm tâng nhẹdòng hổng cẩu đền giaiđoạntảng sinh mạnh dònghong cầu chodềngiaiđoạn“kiệtquệ” hayxơ túysauPV đặc trưng bời giam cácdòngtebão máu. sinh mau khơng hiệulục, tảngsợixơ,sinhmâu ngồi tuy vã cưởng lách.Theo một nghiêncủucuaNhóm nghiên cứu bệnh da hống cầu nguyên phát (Polycythemia vera studygroup PVSG). vói 281 mẫusinh thiết tuy xươngcuabệnh nhân PV trướcđiều trị cho thấymậtdộtebào thay đỗi từ 36%đen 100%. số lượngmầutiêucầuvàmức độ xơreticulin thường tângờcácmứcđộkhácnhau. Dặc diem sinhthicttúyxương là l tiêuchuấn chân đoánchinhtheoWHO.Trong 1 nghiên cứu gồm 526 bệnh nhânPV, 14% xơđộ1.chì cỏ 2 bệnh nhân tảngsinhxơtrẽnđộ 116'.

định biếuhiệnãc tinh cua bệnh,mặcđủnhùngbấtthưởngnãy (nếu cỏ) không dượcxemxétnhư 1 tiêu chuẩn chấn đoán theo WHO. Những bấtthường hay gập gồm có: mất nhánh dãi NST số 20. trisomy 8 hoặc 9. mấttinh dị hợp tứ trên nhánh ngấn cùa NST sỗ 9gậpơ30%bệnhnhàn6-^

<i>Dộtbiển JAK2 1'617F</i>trêncxon 14 dược tim thầyơ > 95%bệnhnhân PV. Đột biền này giúp phân biệt PVvới tình trạng lâng hồng cẩuthứ phát. Tuyvậy. dột biền<i>JAK2</i> V617F khơng dặc hiệu liêng cho PV mà cịngập ờ bệnhnhân ET vã PMF. Một nghiêncứucua Mayo Clinic trẽn 63bệnhnhân PV,tylệ dột biến JAK2 V617F là92%(58bệnh nhàn), trong dờ45bệnhnhân dị hợp tứ và 13 bệnhnhân đồng họp tư. Ngườita không thấy cỏ sự khác biệt giìra 2 nhómbệnh nhân dồng hợp hay dị hợp tử về các biếnchime cua bệnh như: biếnchúng chay máu. huyết khối, thờigian sống thêm. Tuy nhiên, bệnh nhândồng hợp tứ có nồng độ Hb cao hơn. hay gặp triệuchimengứavà tý lộ

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

chuyển thành xơ túy cao hơn. Nhùng bệnh nhãn không có đột <i>biến JAK2</i>

V617F cỏ thè có đột bicn <i>JAK2</i> exon 12 (chiếm 4-5% bệnh nhân PV)*?-W. Nhùngbệnh nhànkhông cỏ dột biển<i>JAK2 V617F có </i>the mang dột biến<i>JAK2 </i>

exon 12. Theo một số nghiên cúu. tỹ lệ đột biến<i>JAK2</i> exon 12 ơ bệnhnhân PV khoang 3%ÍW.

thường và có độ đặc hiệu cao. Rất hiếm khi EPO tâng trên giới hạn binh thường ơ bệnh nhãn PV. vả thay đói nãy thường gợi ýđếntảng hống cầu thử phát (độdặc hiệu 98%)w. Do đó. dặcdiêm nãy dược sứdụng như một tiêu chuẩn chấn đốn PV hiệnnay.

<i>Thếtích khối hồngcần tồn thế </i>(red cell mass RCM) táng > 25% so với giátrị trung binh mong đợi hoặc táng > 36 ml kg ơnamvà > 32 ml/kg ỡ nữ. RCM có thê dược do trục tiep bang phương pháp pha loăng dịng vị nhung kỳ thuật này dà khơng cịn đượcsửdụng ở nhiều nơi. Thay vào đơ. hầu hết bác sì làmsàng sư dụng nống dộ Hb dề ước tính RCM. vớimứcHb > 185 g/1 ơ nam vã > 165 g/1 ư nữdượccoi lã tângRCM.

Theotiêu chuẩn cua WHO năm 2008.chân đoán PV yêu cầu cỏ cà 2 tiêu chuân chính và I tiêu chuấn phụ hoặc tiêu chuẩn chinh sỗ 1 và 2 tiêu chuẩn phụnhưsau:

<i>a Tiên chuứn chinh:</i>

1. Hb >185 g i (nam) hoặc > 165 g/1 (nừ) hoặc tàngthètích khối hồngcầu tồnthe > 25%giã trị binh thường;

2. Có đột biền<i>JAK2 V617F hoặc JAK2 </i>exon 12.

<i>b. Tiêuchnắnphụ:</i>

1. Tàngsinh 3 dòngtebàotúy:

2. Nồngđộerythropoietin huyết thanh giâm;

3. Tạocụm hồng cầu (endogenous erythroid colony EEC) khi nuôi cầy

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

Nguyên nhãngãy tư vong chuyểu ờ bệnhnhãnPVlà huyết khối, xuất huyết, xơ tuy thử phát sau PV và chuyền thành LXM cấp. Mụctiêuđiều trị là duytrihematocrit ờ mứcđộ an tốn, tránhcácbiển cỗ tim mạch, bên cạnh dó cũng can kiêm soát cácyểutố nguy cơ của bệnh tim mạch như béo phi, dái tháo dường, hút thuốc. Diều trịbệnhnhân dựa trên phàn nhóm nguy cơ:

Rút máu tĩnh mạch nhẩm duy tri Hct < 45%. dãy là biệnphápđiều trị dơn gian, cỏ thêthực hiện ơ hầuhetcác cơ sờ ytế. Thôngthường, với bệnh nhãn nặng>50kg. mồi lần có the lilt 300-450 ml máu tỉnh mạch. 2 lần mỗi tuầnchođếnkhi dạt dượcHctmongmn. Dổi với bệnhnhãnnặng < 50 kg, thềtíchmáumồi lầnthàobosèthấp hơn, thưởng không quả 7 ml/kg cân nặng mồi tuần ! '.

- Aspirin lieu thấp(81-100mg'ngày)nếukhơngcótiền sư chay mâunặng: Phần lớn bệnhnhânnhóm nguy cơthấp khơng cần sứ dụng thuốc giam tể bào (vi dụhydroxyurea, pipobroman...) do cỏthềlãmlãng nguy cơchuyên thành I.XM cấpkhi dũng làu dài. Thuốcgiam te báo thường chi dũng cho bệnh nhân nguy cơ thấp khi: đáp ứng kém với rút máu diều trị (không dạt

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

được Hct đích). Inch to nhanh và cỏ triệu chúng, bạch cầuvã/lioặc tiêu cầu tângnhanh, khơng kiêm sốt đượccác triộu chửng liên quanđenbệnh.

Rútmáutìnhmạch nhàm duytùHct < 0.451/1:

- Aspirinliềuthấp(81-100mg/ngây)nếukhơng cỏ tiền sư chaymâu nặng: Thuốcgiíùntebào: lựa chọn bưỏc I thường là hydroxyurea, lieu khởi đầu 15-20 mg/kg X 2 lần/ngày điều chinh lieu ờ bệnh nhàn suy thận. Hydroxyureabất dầu có tác dụngsau3-5ngây dientrị. Do hydroxyurea làm giam cáctềbàomâu khác nên lưu ýđiều chinh liềusaocho sổ lượng tiếu cầu không giam dưới100 G/lvà bạch cầu trung tinh không nhohơn I G/l:

Dối với một số bộnh nhândặc biệt như phụ nữ có klianângmang thai, dáp úng kẽm với hydroxyurea hoặc ngứa dai dâng, có thê diều tri với interferon alpha, lieu thường dũng là 3 triệu đơn vị tiêmdưới da 3 lần mỗi tuần. Neu có pegylated interferon alpha-2a thi dùng với liều khơidầu 45 pg tiêm dưới da tuần dầu tiên, sau đó tàng dần liều tùy theo dáp úng về tebào máu cùa bệnhnhàn,lieu tối đa 180 pg/tuằn 2.

Trường hợp bệnhnhãn không dung nạp hoặc đáp ứng kém với diềutrị bước 1 (hydroxyurea hoặc interferon alpha), cỏ thê điều trị bước 2 với ruxolitinib (thuốc úc chếJAK) uống 10 mgX 2 kill'ngáy hoặc pipobroman liềukhới đầu 1.2 mg/kg/ngày. chinh liều dần theodápứngcuabệnhnhãn ' 4.

<i>Diều trị các triện chúngkèm theo'.</i>

- Ngứa: đặc biệthaygập sau tẩm nước nóng,thường khó kiêm sốt, cỏ thế sứdụng kháng histamin. chẹn thụthê H2. ức chề tái hấp thu serotonin, interferon alpha:

- Tảngacid uric máu và gout cấp: dùng thuốc giam tông hợp aciduric, tángđàothaiacid uric quanước tiêu:

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

-Chay máu: ngừng thuốc chồng ngưng tập tiêu cầu vã xẽtnghiệm bệnh von Willebrand mấcpháinếu sổ lượngtiêu cầu > 1OOOG/l;

- Triệu chúng đo và đau đàu chi: thường dáp ứng tốt với aspirin và thuốc giam tếbào;

- Tinh trạng thiêu sất dorủt máu nhiều lẩn: không nên bỗ sung sẳt cho bệnhnhândo tinh trạng thiếu sẳt cũng góp phần vào giamsán sinh hồngcầu cua túyxương, chinênbỗ sung sắtchobệnhnhãn khi cỏ cãctriệuchúngliên quan đến thiểu sất.

1.4. Bệnh (ăng tiếu cầu tiên phát

<i>1.4.1.Dịch tễ học</i>

Tảng ticu cầu tiên phát là một bệnh áctinh hộ tạo máu dục trưngbới tinh trạng táng sinh khơng kiêm sốt được cua dịng mẫu tiêucầutrong tuy xương.ET chiêm khoang 1/3 cáctrưởng hợp bệnhtàng sinh tủy ác tinh khơng có tồ hợp gen<i>BCR/ABLÌ ớ</i>cácquốc gia phảt triền. Tỳ suất nun mắcbênhET theo mộtsố nghiên cứu là 1-2.5 ca mới trên 100.Ỡ0Ỡ người mỏi năm. có thê khác nhaugiừa các chung tộc.độ tuồi vàgiởi. Bệnh có xu hướnggập nhiều hơn ớ nừ với tý lộ nữ:nam lã 2:1. Tuối trung bình khi pháthiệnbệnhkhoang 60 tuối.tuy nhiên cùng có den 20%bệnh nhãn ET dưới 40tuổi. ET rất hiềm gặp ờ tre em. những trưởnghợp tảng lieu cầu ơ tre em thườnglã lành tinh (tảngtiêucầuphảnứng) ‘ 6 .

Cỏ đển 50%bệnh nhàn ET dược phát hiện tinh cỡ khi ghi nhận tinh trạngtàngsổlượngtiêu cẩu trên xétnghiệm tông phàn tích tế bão mâu vi một số lýdo khácnhau. Nhùngbệnhnhàn khác cỏ thebiêuhiệncác triệu chủng liênquan den bệnh (vi dụ: đaudầu.chóng mặt, rốiloạn thj giác) hoặc cãcbiển chứngnhư: huyếtkhói hoặc xuấthuyết.

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

Các triệuchúng liênquanđến<i> rối loạnvi tuần hoàn</i>xayra ớ 13-40% bệnhnhàn ET. Biểu hiện đa dạngnhư:dau dầu. chốngváng hoặc chỏngmật. ngất,đau ngực khơng diên hình, tâng cam giác ơ da. đó vả dauđẩu chi. rỗi loạn thị giác*.

Bệnh nhânET cõ nguy cơ cao huyết khỏi (taibiểnmạchmáunào. nhồi máu cơ tim.viêmtắc tình mạch nịng, huyết khối tỉnh mạch sâu. thuyên tẩc phôi), liên quan đến bắt thường về số lượng tiềucầu. Bẽn cạnh đó. một số bệnhnhãn cỏ thê bị thiểu máudầuchi. biêu hiện nhợt nhạt hoặc tim đầu chi kém dị Cam vã có nguy cơhoại tư do thiếu máu cục bộnếukhơngdượcđiều trị thích hợp 9 50 81.

Triệu chủng<i> xuấthuyết a</i>bệnh nhản ET ít gặp hơn huyết khối tại thời điếmchẩndoán.Khisổlượng tiều cầutâng> 1000G/lthi ty lộ xuất huyết tàng lên. liên quan đất bệnhvon Willebrand mắc phai. Biếu hiệnxuất huyết tương dốidadạng: cháy máuchân răng, xuất huyếttiêuhóa. cháy mâu sau phảnthuật. Hiếm gậpxuất huyết nặng (ví dụ:xuấthuyết nào) ờbệnhnhẳn ETSC 51 s-\

<i>Láchto</i>là triệu chúng có the gập trong ET. tý lộ bệnhnhâncó lách to dao dộng từ 25-18%theo một số nghiêncứu khác nhau, thường là lách to độ I hoặc II. Rắt hiếm gập gan to ở bệnhnhànET5Ỉ.

Trong quá trình tiến triển. ET cỏthê chuyên thành xơ túy hoặc lơ xè mi capsau nhiều năm. Tý lộ chuyên dụng táng dần theo thin gian từ khi bệnh nhâu được chấn đoán và ảnh hướng bới một sổ yếu tồ: mức dộ xơ hóa tủy xương, tồn thương gen và NST, thuốc điều trị giam tề bàoS4 s\

<i>1.4.3. Xét nghiệm</i>

<i>Xét nghiệm tểbàomúnngoại vi </i>cho thấy sổ lượng tiêu cầu lãngcao. Kích thước tiêu cầucỏ the da dạng, từnhùng tiêu cầu kích thước nhó đền những tiêu cầu khơng lồ. Bệnh nliân ít klũ cỏthiêu máu. nếu có. thườnglà thiều máu hồng cầu bình sắc. kích thướcbinh thưởng, sỗ lượng bạch cầu binh

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

thường hoặc lãng nhẹ trong nhiều trưởng hợp nhưng ít khi quá 20 GI. Công thức bạch cầu binh thường, không tăng bạch cầu ưa bazo.Ncu trên tiêu bàn máu ngoại vi xuất hiện hống cầu hìnhgiọt lệ. hồngcầu non. bạch cầutuồi trung gian thi đó lã dấuhiệu gợi ýgiaiđoạnchuyênxơ tủy sau ET.

<i>Túy đồ vàsinhthiểt tũyxương </i>có mật độ tể bào sinh máubinh thường hoặc tảngnhẹ(điều chinh theotuối).Mầutiêu cầu lảng sính mạnh, chuyenlà các mầutiêu cầu kích thước lớn. nhân tâng mủi. nguyên sinh chấtrộng. Các man lieu cầu năm dọc theo khoangsinh máu.đỏi khi đúng thánh cụm long leo. Bên cạnh đó có hiệntượngtâng nhẹ sợi xơdạngreticulin.

<i>Dộtbiến gen</i> trong ET cỏ thègặp dột biến<i>JAK2 </i>V617F. <i>CALR</i> hoặc

<i>MPL.</i> Một bệnh nhãn thường chi có một trong ba đột biềnnêutrên, phổbiến nhất là <i>JAK2</i>V617F(50-60%). tiếp đen là <i>CALR</i>(20-25%) và <i>.\ÍPL</i> (khống 5%). Sựhiện diện cua một trong các dột biếngen giúp phân biệt ET với tinh trạng làng tiêu cầu phan úng. Tuy nhiên cỏ một tỳ lộ khoang 10-15%bệnh nhãnET không cõ caba đột biềnnáy(triplenegative).

Theo tiêu chuẩn cũa WHO năm 2008. chắn đốn ET u cầu cơ cà 4 tiêu chuẩn sau:

1. Sốlượngtiếu cầu > 450G/l;

2. Tảngsinhmẫutiêu cầu trường thành, kíchthước lớn. Mứcđộtângsinh dịng bạch cầu hạt và dõng hồng cầu nếu cỏ thi cùng ít honnhiều so với mứctảng sinh dịng mẫutiềucầu;

3. Khơng đáp ứng liêu chuấn chấn đoán cùa WHO đối với CML, PV, PMF.MDS và cãc bệnh lỷ ãc tinh khác cùa dõng tuy;

4. Códột biến<i>JAK2</i> V617F hoặc dẩu ần đon dịngkhác; hoặc khơng cỏ bangchúngtảngtiêu cẩu phanúng.

</div>