LABELING Gs” A189 7

ry packaging 42Íe3~ œ1

BỘ Y TẾ | lll
CUC QUAN LÝ DƯỢC

DA PHE DUYET

Lan dau QV.22d. |

^*VELCADE
Mỗi lọ chứa 1mg bortezomib dạng bột pha tiêm tĩnh mạch
Hộp chứa 1 lọ. Không bảo quản trên 30°C.
Các thông tin khác xin xem trong tờ hướng dẫn sử dụng kèm
theo
THUÓC BÁN THEO ĐƠN.
al enclosed). || DEXA TAM TAYTREEM l
__ Parn usn Íntraveno3o, | ĐọcLy 4g DĂN SỬ DỤNG TRƯỚC KHI DUNG iy

Consulta las instruccionas de uso en ia .
aÏ grnzpactg (adjunto). nggói thứcắpvà xuất xưởng bởi:
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Bi
DNNK: Vimedimex Bình Dương, tỉnh Bình Dương
$6 16 SX, NSX, HD xem Batch no.; Mfg. date; Expiry trén bao bì
(Ngày hết hạn là ngày đầu tiên của tháng hết hạn)
SĐÐK: VN ~ xxxxx = xx

K oop cuttooff re reach af child von Manufactured by;
Manténgase lojas del alcance BSP Pharmaceuticals S.rl. (BSP),
de los nifios Via Appia Km 65, 561 (loc. Latina Scalo),

04013 LATINA, Italy
Released by:

J d n sse ñ J 1vial Janssen Pharmaceutica NV,
© Janssen-Cilag 2012 Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium

4
Use within 8 hours of reconstitution

Una vez reconstituido, utilicese antes de 8 horas

Batch no.:

| Mig. date: Oo

Expiry:

LABELING

Artwork o

VELCADE? 1 mc
for injection - inyectable %
bortezomib >
MFD. by: BSP Pharmaceuticals S.rl, (BSP), Italy 5
Releasedby: Janssan Pharmaceutica NV, Belgium

© Janssen-Cilag 2012

by,:


1CADE”(6oni
LCAI s2ỳ5.

ÀN SÓ LƯỢNG VÀ CHÁT LƯỢNG
VELCADEP (bortezomib) dùng đường tiêm là thuốc kháng ung thư chỉ sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch.
Mỗi lọ thuốc liều đơn chứa:

e 1 mg bortezomib ở dạng bột đông khô tinh khiết. Tá dược: 10 mg Mannitol, hoặc
e 3,5mg bortezomib ở dạng bột đông khô tinh khiết. Tá được: 35 mg Mamnitol

DẠNG BẢO CHÉ

VELCADE” (bortezomib) dùng đường tiêm được đóng gói ở dạng lọ riêng biệt từng hộp carton 5 mL
chứa l mg bortezomib hoặc 10ml, chứa 3,5mg bortezomib dưới dạng bột trắng nhạt.

e - Lọ thuốc chứa liều đơn lmg.
e - Lọ thuốc chứa liều đơn 3,5mg.

DAC DIEM LAM SANG

Chi dinh

VELCADE® (bortezomib) ding đường tiêm được chi định điều trị cho bệnh nhân đau tủy.

VELCADE® (bortezomib) dung đường tiêm được chỉ định điều trị cho bệnh nhân u lympho té bao mantle
đã nhận được ít nhât 1 đợt điêu trỊ trước đó.

Liễu đùng và cách sử dụng


VELCADE® CHi DUNG DUONG TIEM TĨNH MẠCH. Tiêm vào khoang dưới nhện của tủy sống sẽ

gây tử vong.
Đơn trị liệu (Diéu tri bénh da u tay tai phat va u lympho té bao mantle)
Liêu khuyên cáo

Liêu khuyến cáo của VELCADE” là I,3mg/m”/mỗi liều được chỉ định tiêm tĩnh mạch 1 lần 3-5 giây, mỗi
tuần 2 lần trong 2 tuần (ngày 1, 4, 8 và l1) tiếp theo nghỉ 10 ngày (từ ngày 12-21). Với liệu trình điều trị

kéo dài hơn 8 chu kỳ, có thể dùng liều của VELCADE” như liều chuân hoặc duy trì liều mỗi tuần | lan
trong 4 tuần (Ngay 1,8, 15, 22) tiép theo nghi 13 ngay (tir ngay 23 dén ngay 35). Nén ngung it nhat 72 g10
giữa 2 liều điều trị liên tiếp.
Điều chỉnh liều và tái khởi đầu điều tri
Điều trị VELCADE” nên được ngưng ngay khi ghỉ nhận độc tính khơng thuộc hệ tạo máu mức độ 3 hoặc
độc tính thuộc hệ tạo máu mức độ 4 (dựa theo Tiêu chuẩn độc tính thường gặp của Viện ung thư quốc gia
Hoa K¥ [National Cancer Institute - NCI]), ngoại trừ bệnh lý thần kinh như thảo luận bên dưới (xem phần

Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Một khi các triệu chứng về độc tính đã được giải quyết, điều trị
VELCADEP có thé bat đầu lại ở liều giảm 25% (1,3mg/m”/liều được giảm xuống 1,0mg/m/liều;

1,0mg/m/liều giảm xuống 0,7mg/m”/liều). Bảng sau đây đề cập sự điều chỉnh liều được khuyến cáo cho
những bệnh nhân dùng VELCADE” có liên quan đến đau thân kinh hoặc bệnh lý thần kinh cảm giác

ngoại biên (Bảng 1). Những bệnh nhân đã có bệnh lý thần kinh nặng trước đó chỉ nên được điều trị bằng

VELCADE” sau khi được cân nhắc cần thận về nguy cơ và lợi ích.

PI_Velcade _Img_IT_CCDS_24Jul2012_ v3 1/14

Bang |: Điều chỉnh liều được đề nghị cho bệnh nhân đau thần kinh và/hoặc bệnh lý thần

kinh cảm giác ngoại biên hoặc bệnh lý thần kinh vận động liên quan VELCADE®

Mức độ các dấu hiệu và triệu chúng đau thần — Điều chỉnh liều và phác đồ

kinh ngoại biên" Không cân điều chỉnh liêu
Mức độ I (đị cảm, yêu và/hoặc mat phan xa) mà
không đau hoặc không mất chức năng — Giảm VELCADE” xuống còn 1,0mg/m?

Mức độ 1 với đau hoặc mức độ 2 (cản trở chức Ngưng VELCADE” cho đến khi độc tính được giải

năng nhưng khơng cản trở các hoạt động sông quyết, Khi giải quyết xong độc tính khởi đâu lại
hãng ngày)
điều trị bằng liều VEUCADE” được giảm đến
Mức độ 2 với đau hoặc mứcđộ 3 (cản trở các
0,7mg/m? và thay đổi lịch trình điều trị mỗi tuần 1
hoạt động sống hằng ngày) lan.

Mức độ 4 (bệnh lý thân kinh cảmgiác làm mat Ngưng VELCADE®
khả nănghoạt động hoặc bệnh lý thân kinh vận
động có thể đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến bị

ligt)

' Tiêu chuẩn độc tính thường gặp, theo NCI.

Bệnh nhân suy thân
Dược động học của VELCADE” không bị ảnh hưởng bởi mức độ suy thận. Do đó, khơng cần thiết phải

điều chỉnh liều VELCADE” cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Lọc thận có thể làm giảm
nồng độ thuốc, do đó nên tiêm VELCADE” sau khi lọc thận. (Xem Tính chất dược động học).


Bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy gan nhẹ không cần phải điều chỉnh liều và nên được điều trị theo liều khuyến cáo. Bệnh

nhân suy gan trung bình hoặc nặng nên được khởi đầu với liều thấp 0,9 mg/m’, Đối với bệnh nhân suy
gan vừa hoặc nặng đòi hỏi giảm liều dần dé kiểm sốt độc tính, sự giảm liều nên từ 0,9 mg/mˆ đến 0,7
me/m’, va tir 0,7 mg/m? dén 0,5 mg/m’, xem Bang 2 - Phan loai mức độ suy gan.

Bảng2 - Phân loại mức độ suy gan

Xét nghiệm chức Nhẹ Trung bình Nang
nang gan
Bilirubin <ULN > 1.0x—1.5x ULN >l5x3xULN ¡ >3xULN
SGOT/AST > ULN Bat cứ Bat ctr [ Bất cứ
Chữ viết tắt: AST = aspartate aminotransferase; SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase; ULN
= trên mức giới hạn bình thường
wr
Cách dùng
VELCADE được ding tiêm tĩnh mach 1 lan tir 3-5 giây qua cathéter tỉnh mạch ngoại biên hoặc trung
ương và được tráng bằng dung địch NaC] 0,9% cho mỗi lần tiêm.

phápkết hợp (Điều trị bệnh đa u túy chưa được điều trị trước đó)
khuyên cáo
Bảng 3 trình bày liệu pháp kết hợp VELCADE® (bortezomib) tiêm tĩnh mạch nhanhliều duy nhất trong
3-5 giay, voi uéng melphalan va prednisone trong 9 chu ky diéu tri, mdi chu kỳ kéo dài 6 tuần. Trong chu
ky 1-4, ding VELCADE®2 lần mỗi tuần (vào ngày 1, 4, 8, I1, 22, 25, 29 và 32), Trong chuky5-9, ding

VELCADE” I lần mỗi tuần (vào ngày 1, 8, 22 va 29).


PI_Velcade _Img_IT_CCDS_241ul2012 v3 2/14

Bảng 3 - Liều dùng khuyến cáo đối với VELCADE” khi kết hợp với melphalan và prednisone ở

bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây.

VELCADE” dùng 2 lần mỗi tuần (Chu kỳ 1-4)
Tuân 1 2 [3 4 5 6
Ve (13 Ngày -- - Ngay |Ngay Ngay Thời |Ngày Ngày Ngày Ngày |Thời gian
mgm) |} 4 8 11 gian J22 25 P9 32 |nghi
nghỉ
m Ngày Ngày Ngày Ngày |— — Thời |- _ L- —~ Thời gian
(9mg/m*) | 1 2 3 4 gian nghi
P nghỉ
(60mg/m”

VELCADEỸ dùng 1 lần mỗi tuần (Chu kỳ 5-9)
Tuân 1 [2 3 4 5 6
Ve (1,32 me/m?»? Nleềay — T Ngày |Thờiggianianngngh! i | NBgaàty |hNigày |BTêhờni ggian

m (9 mg/m’) INgay Ngày Ngày Ngày | ~ Thời giannghỉ | —~ - Thời gian
nghi
p(60mg/m) | 2 3

Ve = VELCADE”; m = melphalan, p = prednisone

Hướng dẫn q ý liều trong liêu pháp kết hợp
Thay đỗ b lại tr trong liêu pháp kết hợp VELCADE” với melphalan và prednisone
Trước khi bắt đầu 1 chu kỷ điều trị mới:
© - Lượng tiểu cầu phải > 70 x 10/L va bạch cầu trung tính (ANC) phải > 1,0 x 102L

e _ Các độc tính khơng thuộc hệ máu nên được khắc phục đưa về độ 1 hoặc mức ban đầu

Bang 4: Thay đối liều trong các chu kỳ tiếp theo Thay đi ều hoặc hoãn sử dụng

Độc tính

Độc tính huyết học trong chu ky diéu tri:
« Nếu giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu Xem xét giam liều melphalan đến 25% vào chu
cầu độ 4 kéo dài hoặc giảm tiểu cầu kèm theo xuất kỳ tiệp theo
huyết xảy ra trong chu kỳ trước
© Nếu tiểu cầu <30 x 10L hoặc ANC <0,75 x Hoãn sử dụng VELCADEP
10L vào ngày sử dụng VELCADEỸ (ngoài ngày
1)
s - Nếu hoãn sử dụng vảiliều VELCADE” trong Giảm liều VELCADE? xuống ] bậc (từ 1,3
1 chu kỳ (> 3 liều khi dùng thuốc 2lần mỗi tuần mg/m? con | mg/m’, hoặc ti 1 mg/m? con 0,7
hoặ>c 2 liêu khi dùng thuôc ] lần mỗi tuần) mg/m?)
Hoãn sử dụng VELCADEP cho đến khi triệu
Độc tính khơng thuộc huyết học độ > 3 chứng của độc tính được giải quyết đến độ 1 hoặc
trở về ban đầu. Sau đó, có thể dùng lại
VELCADE” với liễu giảm I bậc (từ 1,3 mg/m?
con | mg/m’, hoặc từ mg/m” còn 0,7 mg/m’).
Đối với triệu chứng đau của bệnh lý thần kinh
và/hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên liên quan
đến VELCADE, hoãn sử dụng và/hoặc thay đổi
liều VELCADEP như đã nêu trong Bảng |
Đê có thêm thông tin vé melphalan va prednisone, xem théng tin ké don của nhà sản xuất.

Chắng chỉ định

VELCADE” (bortezomib) được chống chỉ định ở bệnh nhân tăng nhạy cảm với bortezomib, boron hoặc

mannitol.

Lưu ý và thận trọng đặc biệt khi sử dựng

VELCADE” nên được chỉ định dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị kháng ung thu.

PIVelcade _Img_IT_CCDS_24}ul2012_v3 3/14

Đã có những trường hợp tử vong khi vơ ý tiêm VELCADE” vào khoang dưới nhện của tủy sống.
VELCADE chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch. KHÔNG TIÊM VELCADE” VÀO KHOANG DƯỚI
NHEN CUA TUY SONG.
Nói chung, hồ sơ an toàn của bệnh nhân dùng VELCADEP đơn trị liệu tương tự như ở bệnh nhân dùng

VELCADE® két hyp với melphalan va prednisone.

Bệnh thần kinh ngoại biên
Điều trị VELCADEP gây ra bệnh lý thần kinh ngoại biên (PN) mà nỗi bật là bệnh lý thần kinh cảm giác
ngoại biên. Tuy nhiên, một vải trường hợp được báo cáo bệnh lý thần kinh vận động trầm trọng có kèm
hoặc khơng kèm theo bệnh lý thần kính cảm giác ngoại biên.

Bệnh nhân có trước những triệu chứng (tê, đau hoặc cảm giác nóng bỏng tay hoặc chân) và/hoặc các dấu

hiệu đau thần kinh ngoại biên trước đó có thể sẽ bị nặng thêm (bao gồm > mức độ 3) trong khi điều trị

bằng VELCADE®. Bệnh nhân nên được giám sát các triệu chứng đau thần kinh, như là cam giác nóng
bỏng, tăng cảm, dị cảm, khó chịu, đau thần kinh hoặc suy kiệt. Bệnh nhân mới bị đau thần kinh ngoại

biên hoặc bị nặng lên có thể cần thay đổi liều và lịch điều trị VELCADE® (xem Liéu dùng và cách

ding). Trong nghiên cứu pha 3 bệnh đa u tủy điều trị đơn trị với VEUCADE® so với dexamethasone, sau


khi điều chỉnh liều, bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được cải thiện hoặc giải quyết ở 51% các bệnh nhân

với bệnh lý thần kinh ngoại biên > độ 2. Trong các nghiên cứu bệnh đa u tủy pha 2, bệnh lý thần kinh

ngoại biên đã được cài thiện hoặc giải quyết ở 73% bệnh nhân đã ngưng điều trị do bệnh lý thần kinh độ

2 hoặc những người có bệnh lý thần kinh ngoại biên > độ 3.

Hau qua lau dai của bệnh lý thần kinh ngoại vi đã không được nghiên cứu trong u lympho tế bao mantle.

Ha huyết áp
Trong các nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 2 và 3 về đa u tủy, tỷ lệ đối tượng bị hạ huyết áp (theo mọi tư
thé, theo tuthé đứng và những trường hợp hạhuyết á ấp khác không được nêu rổ} là 11%-12%⁄
Biến cố Tây xảy ra trong suốt đợt điều trị, Nên thận trọng khi điều trị những bệnh nhân có tiền sử ngat,
bệnh nhân nhận các được phẩm được bi liên quan với hạáp, và nhữngbệnh nhân bị mắt nước. Kiểm
sốt hạ áp thế đứng có thể bao gồm điều chỉnh thuốc điều trị cao huyết áp, bù nước, và/hoặc dùng
mineralcorticoids và/hoặc các chất kích thích thần kinh giao cảm (xem Tác dụng ngoại ý)

Rối loạn trên tim
Sự xuất hiện cấp tính hoặc đợt kịch phát suy tim xung huyết, và/hoặc đợt mới giảm phân suất tống máu
thất trái đã được ghí nhận, kế cả báo cáo ở những bệnh nhân có vài hoặc khơng có các u 6 nguy co lam
giảm phân suất tống máu thất trái. Nên theo dõi chặt chế bệnh nhân có yêu tố nguy cơ xuất hiện hoặc
đang có bệnh tim. Trong nghiên cứu đơn trị liệu giai đoạn 3 về đa u tủy sử dụng VELCADE® hay
đexamethasone, tỷ lệ rồi loan tim mach do bất kỳ trị liệu sử dụng tương ứng của 2 nhóm là 15% và 13%,
Tỷ lệ các biến cố suy tim (phùphổi cấp, suy tím, suy tim xung huyết, sốc tim, phùphổi)đều tương tự ở cả
hai nhóm dùng VELCADEP và dexamethasone, theo thứ tự là 5% và 4%, Trong các nghiên cứu lâm sang,
có những trường hợp cả biệt chỉ kéo dài đoạn QT chưa xác định được nguyên nhân.

m gặp các trường hợp suy gan cấp ở bệnh nhân dùng cùng lúc nhiều loại thuốc và đang có những bệnh

lý nghiêm trọng khác. Những rối loạn khác tại gan được báo cáo là tăng các men gan, tăng bilirubin máu
và viêm gan. Những thay đôi này có thê trở lại bình thường khi ngưng sử dụng VELCADE?. Thông tin
về việc sử dụng lại thuốc này cho các bệnh nhân trên vẫn còn hạn chế.

ói loạn ở phơi
m gặp các báo cáo về viêmphéi thâm nhiễm lan tỏa cấp tính do các tác nhân gây bệnh không xác

định, như là viêm phổi khu trú, viêm phổi mô kẽ, thâm nhiễm phổi và Hội chứng Suy hô hấp cập (Acute
RespiratoryDistress Syndrome: ARDS) ở bệnh nhân dùng VELCADE”. Vài biến cố này gây chếtngười.
Tỷ lệ cácbiến cố này xảy ra cao hơn ở Nhật. Nên chân đốn xác định nhanh chóng và tiện hành điều trị
phù hợp nếu bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi mới xuất hiện hoặc trở nên xấu hơn.

PIVelcade _img ITCCDS_24Jul201v23 414

Trong 1 thửnghiệm lâm sàng,có hai bệnh nhân đã từ vong sớm vì hội chứng suy hơ cấp sớm Trong

q trình điều trị bệnh bạch cầu ngun tủy bảocấp tính tái phát bằng cytarabine liều cao (2g/m? mỗi

ngày) truyền tĩnh mạch liên tục cùng với daunorubicin và VELCADE”

Các xét nghiệm - Am. . . .
Nên xét nghiệm thuéng qui théng sé huyét dé (dém mau toàn phân) trong suốt quá trình điều trị
VELCADEP.

Giảm

Giảm tiêu cầu xảy ra trên 43% bệnh nhân trong suốt quátrình điều trị và giảm thấpnhất ở ngày thứ LI ở

mỗi chu kỳ và trở về mức ban đầu ở trước chu ky kế tiếp. Số lượng tiểu cầu giảm ở mỗi chu ky va sự
phục héi duy ti ha ng định trong suốt 8 chụ kỳ và khơng cóbằng | chứng cho thấy có giảm tiểu cầu tích

lũy. Số lượng tiêu câu trung bình khoảng xdp xi 40% so với lúc bắt đầu điều trị. Mức độ trầm trọng của

giảm tiểu cầu liên quan đến số lượng tiểu cầu trước điều trị trình bày ở Báng 5.Trongnghiên cứu đơn trị

liệu giai đoạn 3 về đau tủy giữa VELCADE” so với dexamethasone, tỷ lệ các biến cố chảy máu quan

trọng (> độ 3) đều tương đương nhau ở cả hai nhóm dùng VELCADE® (4%) va dexamethasone (5%).
Nên theo dõi lượng tiểu cầu trước khi dùng mỗi liều VELCAĐE”. Nên ngưng trị liệu VELCADE khi

lượng tiểu cầu < 25.000/uL và giảm liều khi dùng lại thuốc (xem Liễu lượng, cách sử dụng và Tác

dụngngoại. ý). Có những báo cáo vềxuấthuyết đường tiêuhóa và xuất huyết não xảy ra khi dùng
VELCADE®. Cé thé xem xét việctruyén máu khi có những biến có này.

Bang 5: Độ nặng của giám tiểu cầu liên quan đến lượng tiểu cầu trước khi điều trị, theo nghiên
cứu đơn trí liệu giai đoạn IH về đa u tủy giữa VELCADE so voi Dexamethasone

Lượng tiểu edu trước Số lượng bệnh nhân $6 (%) bệnh nhân có Số (%) bệnh nhân có
(N=331)** lugng tiểu cầu lượng tiểu cầu 10.000-
khi điều trị <10.009/HL
>75.000/n1, 309 8 (3%) 25.000/uL.
>50.000/uL- 14 2(4%⁄) 36 (12%)
11 9%)
<75.000/uL 7 1 (14%)
210.000/uL- 5 (71%)

<50.000/nL,

*Đô tham gia nghiên cứu, lượng tiêu cầu ban đâu được yêu câu là 50.000/H,


**Mật dữ liệu ban đầu của 1 bệnh nhân

Tác dung phu đường tiêu hó

Điều trị VELCADE” có t gây buồn nơn, tiêu chảy, táo bón và nơn (xem Tác dụng ngoại ý) thỉnh

thoảng cần điều trị những thuốc kháng nỗn và chống tiêu chảy. Điều trị mắt nước nên dùng dich thay thé

và dung dịch điện giải. Bởi vì bệnh nhân điều trị VELCADE” có thể bị nôn hoặc tiêu chảy nên được

khuyên các biện pháp thích hợp tránh mất nước. Bệnh nhân nên được hướng dẫn các thuốc nếu họ bị
choáng váng, dau đầu nhẹ hoặc eâm giác ngắt.

Hội chứng ly giải khối u

Bởi vì VELCADE” là thuốc độc tế bào và có thể tiêu điệt nhanh tế bào ác tính, biến chứng hội chứng ly
giảikhối u có thể xảy ra. Bệnh nhân có nguy cơ bị hội chứng ly giải khối u là những bệnh nhân có tơng
khối tế bào ác tính lớn trước điều trị. Những bệnh nhân nảy nên được giám sát chặt chẽ và cần thận trọng
thích hợp.

Ở bênh nhân suy pan

Bortezomib được chuyển hóa bởi men gan, néng độ bortezomib tăng ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng.
Những bệnh nhân này nên được giảm liều VELCADE”ở liều khởi đầu và theo đối sát độc tính. Xem
phần Liễu dùng và cách sử dụng và Tính chất được động học.

Hơi chứng bênh não chất trắng có thể phục hồi (Reversible Posterior Leukoencephalonathy Syndrome -

RPLS).


Có những báo cáo về RPLS ở bệnh nhân sử dụng VELCAĐEP. RPLS là rối loạn thần kinh hiếm gặp, có

thể Phuc, có thể biểu hiện bằng động kinh, tăng huyết áp, đau đầu, hôn mê, lú lẫn, mù và những tối

loạn than kinh và thị giác khác. Hình ảnh não, tốt nhất là MRI (chụp cộng hưởng từ) được dùng dé chan

Pl_Veleade _Img_IT_CCDS_24Jul2012_v3 5⁄4

đoán xác định ở bệnh nhân tiến triển RPLS, nên ngừng VELCADE. Độ an toàn khi điều trị trở lại bằng
VELCADE” ở bệnh nhân đã từng bị RPLS chưa được biết.

“Tương tác với các dược phẩm khác và các dạng tương tác khác
Nghiên cứu ø vitro và nghiên cứu ex vivo trên động vật cho thấy bortezomib là một chất ức chế
cytochrome P450 (CYP) yếu trên các isozyme 1A2, 2C9, 2C19, 2Dó và 3A4. Dựa trên tỉ lệ thấp (7%)
CYP2D6 tham gia trong q trình chun hóa bortezomib, chất chun hóa yếu dạng CYP2D6 được coi
như khơng ảnh hưởng đến sự chuyển hóa chung của bortezomib.

Một nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của ketoconazole, chất ức chế CYP3A4

mạnh, trên dược động học của bortezomib, đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của bortezomib
tăng trung bình 35%, theo đữ liệu từ 12 bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cần được theo đõi chặt chẽ khi được
chi dinh bortezomib phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, ritonavir).

Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của omeprazole, một chất ức chế
CYP2C19 mạnh trên được động học của VELCADE, kết quả cho thấy khơng có ảnh hưởng đáng kê trên

được động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 17 bệnh nhân.
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, là một chất kích thích
CYP3A4 mạnh, trên dược động học của VELCADE”, kết quả cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC)
trung bình của bortezomib giảm 45%, theo dữ từ 6 bệnh nhân, Do đó, khơng khuyến cáo việc ding


VELCADE cùng với các chất kích thích CYP3A4 mạnh bởi vì có thể làm giảm hiệu quả VELCADE.
Ví dụ các chất kích thích CYP3A4 mạnh nhự rifampicin,carbamazepine, phenytoin, phenobarbital va St.

John°s Wort. Trong mộtnghiên. cứu tương tác thuốc-thuốcgiống như vậy, hiệu quả của dexamethasone,
một chất kích thích CYP3A4 yếu hơn đã được đánh giá. Kết quả cho thay không có ảnh hưởng đáng kế
trên được động học của bortezomib, theo dữ liệu từ 7 bệnh nhân.

Một nghiên cứu về tương tác thuốc đánh giá tác động của melphalan-prednisone lên VELCADEP đã cho
thay AUC trung bình của bortezomib tăng 17%, dựa theo dữ liệu từ 21 bệnh nhân. Sự gia tăng này được
xem không liên quan đến lâm sàng.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, hạ đường huyết được bảo cáo ở những bệnh nhân tiểu đường điều trị
bằng thuộc hạ đườnghuyết. dạng uống, Bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị tiêu đường dạng uống khi
điều trị ằng VELCADE? cần phải giám sát chặt chẽ nồng độ glucose trong máu và điều chỉnh liều thuốc
điều trị tiểu đường.
Bệnh nhân nên lưu ý thận trọng sử dụng các thuốc phối hợp có liên quan đến bệnh đau thần kinh ngoại
biên (như là amiodarone, kháng virus, isoniazid, nitrofurantoin hoặc siatin) hoặc với thuốc làm hạ huyết
ap.

Tương tác cácxét nghiệm thuốc
Chưa được biệt

Phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai nên tránh có thai trong lúc điều trị bằng VELCADEP.

Chưa có nghiên cứu bortezomib có qua nhau thai hay khơng. Khơng có nghiên cứu đầy đủ và kiểm chứng

ở phụ nữ có thai. Nếu VELCADEP được dùng trong suốt thai kỳ, hoặc nếu bệnh nhân bắt đầu có thai
trong lúc dùng thuốc này, bệnh nhân nên được báo trước những rủi ro có thể có trên bào thai.


Bệnh nhân nên được khuyên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả đề ngừa thai và tránh cho con bú trong

lúc điều trị VELCADEP.

Phu nữ đang cho con bú

Chưa được biết bortezomib có bài tiết qua sữa mẹ hay khơng. Vì nhiều thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và

vì nguy cơ cao các phan ứng phụ nghiêm trọng cho bé nuôi qua sữa mẹ từ VELCADEỸ, bà mẹ nên được

khuyên tránh cho con bú trong lúc điều trị VELCADE,

Tác động trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Do VELCADE” có thê gây ra hạ huyết áp, mệt mỏi, chống váng, lả, nhìn đơi, cho nên bệnh nhân nên
thận trọng khi điều hành máy móc, lái xe.

Tac dụng ngoại ý

Tóm tắt các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đau tủy tái phát kháng trị:

Tính an tồn và hiệu quả của VELCADE® được đánh giá trong 3 nghiên cứu với liều đề nghị/khuyến cáo
là 1,3 mg/m’. Ba nghiên cứu này bao gồm 1 nghiên cứu giai đoạn3, phân nhóm ngẫu nhiên, so sánh với

PI_Velcade_Img_IT_CCDS_24)ul2012_v3 6114

dexamethasone trên 669 bệnh nhân bị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị và đã từng điều trị với 1-3 phác đồ
điều trị trước d6 (M34101-039); 1 nghiên cứugiai đoạn 2 đa trung tâm, mở nhãn, không so sánh trên 202
bệnh nhân đã từng dùng ít nhất 2 phác đồ điều trị trước đó và bệnh vẫn tiến triển khi dùng phác đồgin
đây nhất KỀI51005 025%); và 1 nghiên cứu lâm sảng giai đoạn 2 về đáp ứngliều VELCADE® 1,0 mg/m?

ho&c 1,3 mg/m? trong bénh da u tủy, tái phát ở những bệnh nhân đã có bệnh tiến triển hoặc tái phát khi
đang dùng hoặc sau khi dùng phác đồ đầu tiên (M34100-024)..

Bảng 6: NhữnggPphản ứnggbbắấtt llợợii đo thuốc VELCADEẺ trong các nghiên cứu giai đoạn 2 và 3 về
đa u tủy tái phát kháng trị
Mã sô nghiên cứu
Hệ thống cơ thê: 039 024/025 “|

Rỗi loạn hệ thống tạo máu và bạch huyết (N=331) (N=228)

Giảm tiểu câu 115 (35%) 97 (43%)
Thiéu mau 87 (26%) 74 (32%)
Giảm bạch cầu trung tinh 62 (19%) 55 (24%)
Giảm bạch cầu 24 (7%) 15 (7%)
Gian lympho bao 15 (5%) 11%)
Giảm toàn bộ huyết cầu 2(Giảm bạch cầu trung tính có sốt 1(<1%) 1 (<1%)

Rất loạn ở tim
Loạn nhịp tìm 4 (1%) 2 (Nhịp tim nhanh 9 (3%) 17%)
Rung nhĩ 6 (2%)
Hồi hộp (đánh trồng ngực) 5 2%) 2(<1⁄)
Xuất hiện cấp tính hoặc suy tim đợt kịch phát, kế cả suy tìm
xung huyết 72%) 4%)
Phù phôi 6 (2%) 8 (4%)
Séc tim* 1(<1%) 3 (1%)
Khởi phải mới giảm phân suất tổng máu thất wai 1 (<1) :
Công động tâm nhĩ 1 (<1%)
Nhịp tim châm 3 (<1%) -

Rối loạn ở tai và tai trong (mê đạo) -
Giảm thính lực [I(Rỗi loạn ở mắt 1 (<1%)
Nhìn mờ 9 (3%)
Viêm và kích thích kết mạc 14 (4%) L1 1)
Rấi loạn tiêu hoa (GD) 25 (11%)
Táo bón 140 (42%) 7 G%)
Tiéu chay/tiéu long 190 (57%) 97 (43%)
Buôn nôn 190 (57%) 116 1%)
Non muta 117 (35%) 143 (64%)
Dau da dày-ruột và đau bụng, ngoại trừ đau miệng và dau 82 (36%)
họng 80 (24%) 48 (21%)
Chứng khó tiêu 32 (10%) 30 (13%)
Dau hong thanh quan 25 (8%) 19 (8%)
Trào ngược đạ dày- thực quản 10 (3%)
hoi 2 (<1%) 1(<1%)
Chướng bụng 14 (4%)
Loét da day va loét miéng 24 (7%) 4 2%)
Khó nuốt 40%) 13 (6%)
Xuất huyết tiêu hóa (đường tiêu hóa trên và đưới)* 7 (2%) 10 (4%)
Xuất huyết trực tràng (bao gôm tiêu lông có máu) 7 (2%) 5 2%)
Lo‡t lưỡi 2 (<1%)
Nén khan 3 (Xuất huyết tiêu hóa trên 1 (<1%) 3 (1%)
Non ra mau 1 (<1%)
1 (<1%)
2 (
-

Ề

PỊ_Velcade _Img IT_CCDS_241u12012 v3 7⁄14

Hệ thông cơ thê: Mã số nghiên cứu 024/025
039
Dom xudt huyét 6 niém mac miéng (N=228")
(N=331)
Liệt tắc ruột -
Rồi loạn toàn thân và tinh trang nơi tiêm 3 (<1%)
2 (<1%)
Tình trạng suy nhược 1 <1%)
Yêu sức 149 (65%)
Mét moi 201 (61%) 44 (19%
Neu lim 40 (12%) 118 (52%)
Khé chiu 140 (42%) 9 (4%)
12 (4%) 22 (10%)
Sốt 13 (4%)
82 (36%)
Rét run 116 (35%)
"Phù chí dưới 27 (12%)
37 (11%) 27 (12%)
Đau dây thân kinh 35 (11%)
5 2%)
Đau ngực 21 (6%)
Dau va rat noi tiêm 16 (7%)
Viêm tĩnh mạch nơi tiêm 26 (8%) 1 (<1%)}
Rỗi loạn gan mật 1(<1%) 1(<1%)
Tang bilirubin mau 1(<1%) -
Kết quả xét nghiệm chức năng gan bắt thường 2(<1%)

1(<1%)
Viêm gan -
3 (<1)
Rỗi loạn hệ miễn dịch [I( Phan ứng quá mẫn do thuốc. 2 (<1%) trong
nghiên cứu 41 (18%)
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng. M34101-040† 17 (7%)
29 (13%)
Viêm đường hô hấp trên [1 ( Viêm mũi - hong 26 (11%)
Viêm đường hô hấp dưới và nhiễm trừng phôi than kinh 26 (8%) 13 (6%)
Viêm phôi* thuật 45 (14%)
Herpes zoster (bao gém cdc ton thuong da hach 48 (15%) 6 (3%)
hoặc lan tỏa) 21 (6%)
Herpes simplex 1 (<1%)
42 (13%)
Viêm phế quản 25 (8%) 15 (7%)
2(<1%)
Dau day thân kinh sau khi bi zona 26 (8%)
3.1%)
Viém xoang 4 (1%)
Viém hong 14 (6%)
14 (4%)
Nam Candida miéng 6 Q%) 6 (3%)

Viêm đường tiết niệu 6 (2%) 9(4%)

Nhiễm trùng do đặt ông thông tiểu 13 (4%) 7

Nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn luyẫt* 10 (3%) [8 (4%)

Viêm dạ dày-ruột 9(3%) 10 (4%)
Tẩn thương, nhiễm độc và các biến chứng do thi 12 (5%)
7%) 8 (4%)
Biển chứng do đặt ông thông tiểu
[7@%) 4 (2%)
Xét nghiệm 99 (43%)
Tang ALT 3 (<1%)}
Tang AST 5 (2%) 42 (18%)
Tang alkaline phosphatase 6 (2%) 16 (7%)
4%)
Tang GGT 1 (1%) 18 (8%)
112 (34%)
Rơi loạn chun hóa và đinh đưỡng
24 (7%)
Giảm ngon miệng và biếng ăn § (2%)
7 (2%)
Mật nước 8 2%)
Tăng đường máu
Ha duong mau
Ha natri mau

Pl_Veloade _Img_IT_CCDS_24Jul2012_y3 8/14

Hệ thông cơ thể: Mã số nghiên cứu
Hội chứnglygiải khối u 039 024/025
(N=331) (N=228")
Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết 2 ( nghiên cứu -
Dau cde chi M34101-040*

Dau co
Dau khép 50 (15%) 59 (26%)
Rối loạn hệ thần kinh 39 (12%) 32 (14%)
Bệnh thân kinh ngoại biên Ì 45 (14%) 60 (26%)
Di cam va loan cảm giác
120 (36%) 84 (37%)
Choáng vắng ngoại trừ chóng miặt 91 (27%) 53 (23%)

Nhức đầu 45 (14%) 48 (21%)
Loạn vị giác
85 (26%) 63 (28%)
Bénh da day thân kinh 17 (5%) 29 (13%)

Ngất 9 3%) 1(<1%)
Co giật
Mat ý thức 8 (2%) 17 (7%)
40%) :
Àđát vị giác. 2 (<1%) :

2(<1%) -

Rỗi loạn tâm thần
Lo lang [31 (9%) [32 4%)
Rỗi loạn thận và đường tiết niệu
Thiêu năng và suy thận 21 (6%) 21 (9%)
Tiểu khó 2 (1%) 3(1%)
Tiéu mau 5 (2%) 4 (2%)
Rối loạn hô hấp, rối loạn ở lồng ngực và trung thất
Chay mau miti 21 (6%) 23 (10%)
Ho 70 (21%) 39 (17%)

Khó thở 65 (20%) 50 (22%)
Khó thở gắng sức 21 (6%) 18 (8%)
Tràn dịch màng phôi 4 (1%) 9 (4%)
Số mũi 40%) 14 (6%)
Ho ra mau 3(<1%) 2 <1%)
Rỗi loạn ớ đa và mô dưới da
Phát ban ở da, có thê ngứa, hơng ban và có thê có bằng chứng
viêm mạch cấp tính trên đa 6i (18%) 47 (21%)
Néi mé day 7 (2%) 5 (2%)
R6i loan mach mau
Ha huyét dp 20 (6%) 27 (12%)
Hạ huyết áp theo tư thể đứng/mọi tư thể 14 (4%) 8 (4%)
Dom xuất huyệt 6(2%) 7(3%)
“Xuất huyệt não* 1(<1%) -
Tắt cả 228 bệnh nhân dùng VELCADEP với liều 1,3 mg/mỄ
* Bao gốm các kế! quả gây tử vong.
Ì Một nghiên cứu sử dụng VELCADE với liều đề nghị a 1,3 mg/m? cho bénh nhân có bệnh đa ú túy vẫn tiến triển
sau khi dùng ít nhất 4 phác đồ điều trị tước đó hoặc sau khi đùng dexamethasone liễu cao theo đề cương nghiên
citu (Protocol) M34101-039
Š Bao gầm tất cả các thuật ngữ được nêu trong MedDRA HLT“bệnh thân kinh ngoại bién NEC”

Tóm tắt thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây:
Bảng sau đây mơ tả đữ liệu an tồn từ 340 bệnh nhân đa u tủy chưa được điều trị trước đây, đã dùng
VELCADE” (1,3 mg/m?) kết hợp với melphalan (9 mg/m’) va prednisone (60 mg/m’) trong 1 thử nghiệm
tiến cứu giai đoạn 3

Bang 7- Bao cáo tac dung bất lợi liên quan đến thuốc trong lúc điều trị ở > 10% bệnh nhân dùng

VELCADE?® két hop véi melphalan va prednisone.

Pl_Velcade _Ime_IT_CCDS_24Jul2012_v3 9/14

Ve-MP

- (n=340) =33377))
Phân loại hệ thống cơ quan theoTỏngsó Độ độctính,n(⁄%) Tổngsó Độđộctính,n(%)
MedDRA
Tac dung bat lợi được đề cập n(%) 3 >4 n() 3 >4
Rồi loạn máu và hệ bạch huyết
Giảm tiểu cầu 164(48) 60(18 57(1?) 140(42)48(14) 39(12)
Giảm bạch cầu trung tính 160(47) 101@0) 3340) 143(42 7723) 42(2)
Thiếu máu 1092) 41(12 4Œ) 156 (46) 61 (18) 18(5)
Giảm bạch cầu 10832) 64(19) §Œ) 93(28) 53(16) I11(3)
Giảmtếbào lym phô 78(23) 46(19) I7(5) 5I(15 26(8) 72)
Rối loạn tiêu hóa
Buồn nôn 134(39) 10(3) 0 (21) 1(<1) 0
Tiêu chảy 119(359) 19(6) 21) 20(6) 1(<Ù 0
Nôn 87(26 13(4) 0 41(12) 2¢1) 0
Táo bón 77(23 2C1) 0 14(4) 0 0
Đau bụng trên 34(10) 20( 6) 0 0
Rối loan hệ thần kinh 1(
Bệnh thần kinh ngoại biên 156(46) 42(12) 2(0 4C 0 0
Đaudây thần kinh 17344) 278 2(0 I(<) 0 0
Dị cảm 42(12) 6(2) 9 4C 0 0
Rỗi loạn tồn thân và tình trạng tại vị
trí tiêm
Mệt mỏi §5(2) 19(69 2C] 48(14) 4(¢ 1) 0
Suy nhược 54(169) I§(5 0 23(7) 3(1) 0
Sốt 53(16) 4(1) 9 199(6) 1(

Bệnh nhiễm khuẩn và ký sinh trùng I11(3) 9 9(3 4(1 0
Herpes Zoster 39(1) 6(2) 0 19( 6) 0 9
Rối loạn chuyến hóa và dinh dưỡng 2C) 0 7(2) 0 0
Chán ăn 64(19) (Rối loạn đa và mô dưới đa
Phát ban 38(1)
Rồi loạn tâm thần
Mất ngủ 35(10)

Siéu vi Herpes zoster tái hoại động:
Các bác sĩ nên xem xét sử dụng dự phòng thuốc kháng siêu vi ở bệnh nhân đang được điều trị bằng

VELCADEP. Trong nghiên cứu pha 3 ở những bệnh nhân đau tủy chưa được điều trị trước đó, tỉ lệ mắc
phải chung của siêu vi herpes zoster tái hoạt động xảy ra phổ biến hơn ở nhóm dùng VeMP so với nhóm

dùng MP (14% so với 4% theo thứ tự). Điều trị dự phòng thuốc kháng siêu vi được đùng ở 26% bệnh
nhân ở nhóm VcMP. Tï lệ mắc phải siêu vi herpes zoster trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng VeMP là
17% ở những bệnh nhân không được điều trị dự phòng thuốc kháng siêu vi so với 3% ở những bệnh nhân
có được điều trị dự phịng thuốc kháng siêu vi,

Bệnh nhân bị u lympho té bao mantle (mantle cell lymphoma):
Dữ liệu an toàn của thuốc ở bệnh nhân bị u lympho tế bao mantle đã được đánh giá trong | nghién ctru
giai đoạn 2 với 155 bệnh nhân tham gia và liều VELCADE” được đề nghị là 1,3 mg/mẺ. Đặc tính an tồn
của VELCADEPở các bệnh nhân này đều tương tự như tính an tồn đã ghỉ nhận ở bệnh nhân bị đau tủy.

Giữa 2 nhóm đối tượng bệnh nhân này, khơng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ giảm tiểu cầu,
giảm bạch cầu trung tính, thiểu máu, buồn nơn, nơn mửa và sốt dù những tác dụng bất lợi này xây ra

thường xuyên hơn ở bệnh nhân bị đa u tủy so với bệnh nhân bị u lympho tế bào mamtle; trong khi đó tỷ lệ
bệnh thần kinh ngoại biên, phát ban và ngứa ở nhóm bệnh nhân bị u lympho tế bao mantle lai cao hon so

với nhóm bệnh nhân bị đa u tủy.

PI_Veleade _Img_IT_CCDS_24J012012v3 19/14

Kinh nghiêm sau khi đưa thuốc ra thị trường.
Các phản ứng có hại đáng kể của thuốc trên lâm sàng được liệt kê dưới đây nếu chưa được trình bày ở
phần trên.
Tần suất đưa ra dưới đây phản ánh tỉ lệ báo cáo phản ứng có hại của thuốc từ kinh nghiệm sử dụng

VELCADEỸ trên toàn thế giới sau khi thuốc được đưa ra thị trường. Tuy nhiên, tần suất đưa ra dưới đây
chỉ phản ánh tỉ lệ báo cáo va khơng thể dự đốn chính xác xác suất xảy ra. Các phản ứng có hại của thuốc
được xếp loại theo tần số xuất hiện bằng quy ước như sau:

Rất phổ biến (> 1⁄10),
Phổ biến (> 1/100 va < 1/10)
it gap (= 1/1000 và <1/100)
Hiếm gap (>1/10000 va <1/1000)
Rat hiém gap (<1/10000, kể cả các báo cáo đơn độc).

Bang 8: Các báo cáo về tác dụng phụ của thuốc sau khi đưa ra thị trường

Rỗi loạn hệ tạo máu và bạch huyết

Hiém ga Đông1g máu nội mạch rải rác
Rồi loạn ở tìm Nghẽn nhĩ-thất hoàn toàn, chén ép tim
Hiểm gặp

Ri loan ớ tai và mê đạo

Hiểm gặp Giảm thính lực (Điêc) hai tai

Tierpas ở mắt, bệnh lj thân kinh thị giác, mù
Rối loạn ở mắt

Hiếm gặp

Rơi loạn tiêu hóa Viêm đại tràng do thiểu mắu cục bộ, viêm tụy cấp
Hiểm gặp Viêm não-màng não do herpes, sốc nhiễm trùng
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Bệnh lý chất trắng não đa ô tiễn triên
Hiểm gặp Phù mạch
Rất hiểm Bệnh: não, Thân kinh thực vật, Hội chứng bệnh não chất
trắng có thể phục hồi
Rối loạn hệ miễn dịch
Bệnh phôi thâm nhiễm lan tơa cấp tính, tăng áp lực động
Hiểm gặp mạch phôi
RGi loan hệ thân kinh Hội chúng Steven-Johnson và độc tính hoại từ ngoài da
Hiểm gặp

Rối loạn ở đường hồ hấp, lồng ngực và
†rung thât
Hiểm gặp

Rỗi loạn ở da và mô dưới da
Rất hiểm

Hiém Hội chứng Sweet (Bénh da thâm nhiễm bạch cấu trung

tính sốt cấp)

Thơng báa cho bác sĩ những tác dụng không mong muỗn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Quá liều

Nghiên cứu dược lý an toàn trên tím mạch ở khỉ và chó chothấy liều tiêm tĩnh mạch cao khoảng 2-3 lần
liều được khuyến cáo trên lâm sàng trên cơ sở tính bằng mpg/mẺ thấy có liên quan đến tăngnhịptim, giảm
co thắt, hạ huyết áp và chết. Giảm co thắt tim và hạ huyết áp đáp ứng bằng sự can thiệp cẤp bằng thuốc
làm tăng huyết áp hoặc thuốc inotropic tích cực. Nghiên cứu ở chó, thấy có sự tăng nhẹ đoạn QT.

Ở bệnh nhân, quá liều hơn gấp đơi liều được khuyến cáo, thầy có liên quan đến khởi phát cấp tính hạ áp
triệu chứng và giảm tiếu cầu gây hậu quả tử vong.

PI_Velcade _1mgIT CCDS241012012 v3 1114

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho.qua liều VELCADE®. Trong trường hợp quá liều, dầu hiệu sống còn
của bệnh nhân nên được giám sát và điều trị hỗ trợ thích hợp để duy trì huyết áp (như truyền dịch, thuốc
làm tăng huyếtáp và/hoặc thuốc nhom inotropic) và nhiệt độ cơ thể (xem Lưu ý và thận trọng đặc biệt
khi sử đụng và Liều lượng và Cách dùng).

TÍNH CHÁT DƯỢC LÝ

Tính chất được lực học
Cơ chế tác động

Bortezomib là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống chymotrypsin trên proteasome 26S của tế bào động

vật có vú. Proteasome 26S là phức hợp protein lớn thoái biến protein ubiquitin. Ton tai trong ca thé con
đường ubiquitin-proteasome đóng vai trị thiết yếu trong điều hòa nồng độ các protein đặc hiệu nội bao,
do đó duy trì hằng định nội mơ bên trong tế bào. Ức chế proteasome 26S ngăn chặn sự phân giải protein

đích mà có thể ảnh hưởng dịng thác tín hiệu bên trong tế bào. Sự cản trở cơ chế hằng định nội mơ bình
thường có thể dẫn đến chết tế bào. Thử nghiệm đã khẳng định rằng Bortezomib là thuốc độc tính tế bào

đối với nhiều loại tế bảo ung thư khác nhau trên in viro. Bortezomib gây trì hoãn sự phát triển khốiu trên
in vivo theo kiêu khối u không lâm sảng, bao gồm u đa tủy.

Dữ liệu từ phịng thí nghiệm, thử nghiệm xảy ra bên ngồi cơ thé sinh vat (ex-vivo), va cdc mơ hình trên
động vật với bortezomib cho thay rằng nó làm tăng sự biệt hóa và hoạt động tạo cốt bao và ức chế chức
năng hủy cốt bào. Những tác động này đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân đa u tủy bị ảnh hưởng
bởi một bệnh hủy xương tiến triển và được điều trị bang bortezomib.
Cập nhật dữ liệu sông còn được thực hiện với thời gian theo dõi trung bình 36 tháng, tỉ lệ sống cịn vượt

trội ở nhóm điều trị bằng VeMP được quan sát (HR=0.65; 00084). Trong khi tỉ lệ sống cịn trung
bình ở nhóm điều trị bằng MP được ước đoán là 43.1 tháng, tỉ lệ sống cịn trung bình ở nhóm VeMP chưa
tính được.

Bệnh nhân Amyloidosis chuỗi nhẹ đã được điều trị trước đó:
Một nghiên cứu pha 1⁄2 đã được tiến hành để xác định tính an tồn và hiệu quả của VELCAĐDE® ở những
bệnh nhân Aimyloidosis chuỗi nhẹ đã được điều trị trước đó. Khơng có vấn đề an tồn mới được quan sát
trong quá trình nghiên cứu, và đặc biệt VELCADE® đã khơng làm tram trong thém tốn thương cơ quan

đích tim, thận và gan), Trong 49 bệnh nhânđánh giá được điều trị liều 1,6 mg/m” hàng tudn hoc 1,3

me/m? hai lần một tuần, tỷ lệ đáp ứng là 67,3% (trong đó tỷlệCR là 28,6%) dur danh gia bang đáp ứng
huyết học (protein M) đã được báo cáo. Đỗi với những nghiên cứu đoàn hệ về liều này, tỷ lệ sơng cịn 1
năm kết hợp là 88,1%.
Sử dụng cho nhị

Độ an toàn và hiệu quả của VELCADE” ở trẻ em chưa được thiết lập.

Tỉnh chất dược động học
Dược động học
Sau khi tiêm nhanh tĩnh mạch ở liều I ;0mgÍm” va 1,3mg/m’ 6 I1 bệnh nhân đau tủy, nồng độ bortezomib

trong huyết tương đạt được tối đa ở liều đầu tiên trung bình tương ứng là 57 và 112ng/ml, ởnhững liều
tiếp theo, nồng độ tronghuyết tương đạt được tối đa trung bình từ 67-106ng/ml ở liều 1 ,0mg/mẺ và 89-

120ng/ml ở liều 1,3mg/mỶ, thời gian bán hủy thải trừ trung bình của bortezomib trên nhiều liều từ 40-193
giờ.

Bortezomib được thải trừ sau liều đầu tiên nhanh hơn so với những liều tiếp theo. Thải trừ ra khỏi cơ thể
tồn bộ trung bình là 102 và 112 L⁄h (tương ứng với 1,0mg/m và 1,3mg/m?) sau liều đầu tiên và từ
15321/h (tương ứng với 1,0mg/mẺ và 1,3mg/m?) sau những liều tiếp theo.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình của bortezomib từ 1659L đến 3294L (489 đến 1884L/mẺ) sau liều đơn hoặc
liều lặp lại của I,0mgím” hoặc 1,3mg/m’ 6 bệnh nhân đau tủy, Điều này cho thấy bortezomib phan bd

rộng rãiở các mô ngoại biên.

Tỉ lệ gắn kết của bortezomib với protein huyết tương người trung bình khoảng 83% trên khoảng nồng độ
từ 100-1000ng/mL.
Chuyển hóa
Nghiên cứu trén in vio với tiêu thể gan người và men cytochrome P450 có biểu hiện chuỗi DNA của

người cho thấy bortezomib được chuyên hóa chính bằng cách oxy hóa thơng qua men cytochrome P450

PI_Velcade_Img_IT_CCDS_24Jul2012_v3 1214

3A4, 2C19, LA2. Bortezomib được chuyển hóa khơng đáng kể qua các enzyme CYP 2D6 và 2C9. Đường

chuyển hóa chính là khử gốc boronate tạo thành 2 chất chuyển hóa khử boronate và sau đó chịu sự thủy

phân để tạo ra nhiều chất chuyên hóa.

Chất chuyển hóa deboronate-bortezomib là chất khơng có hoạt tính như chất ức chế proteasome 26S.

Những dữ liệu huyết tương trộn vào của 8 bệnh nhân ở thời điểm 10 phút và 30 phút sau khi tiêm cho
thấy nồng độ của chất chuyên hóa trong huyết tương thấp hơn so với phân tử mẹ.
Thải trừ

Đường thải trừ của bortezomib chưa được xác định ở người.

Tuôi, giới tính và chủng tộc.

Ảnh hưởng củatuổi, giới tính, chủng tộc trên được động học của bortezomib chưa được đánh giá.

Suy gan
Ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của bortezomib được đánh giá trên 60 bệnh nhân ung thư ở
các liều tiêm tĩnh mạch bortezomib khác nhau, từ 0,5 đến 1,3 mg/mỶ, Khi so sánh với bệnh nhân có chức
năng gan bình thường, Suy gan nhẹ khơng làm thay đổi điện tích dưới đường cong của bortezomib ở liều

bình thường. Tuy nhiên, các giá trị AUC trung bình ở liêu bình thường bị gia tăng khoảng 60% ở những

bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng. Do đó, liều khởi đầu thấp hơn được khuyến cáo ở những bệnh

nhân suy gan trung bình hoặc nặng, và những bệnh nhân này cần được theo đối chặt chẽ.
Suy thân

Nghiên cứu được động học được tiễn hành trên những bệnh nhân có mức suy thận khác nhau, được phân
nhóm tùy theo giá trị độ thanh thải creatinine (CrCL) như sau: Bình thường (CrCL > 60 mL/phút/1.73 m,

n=12), Giảm nhẹ (CrCL=40-59 mL/phút/1,73 m’, n=10), Giam vita (CrCL=20-39 mL/phit/1,73 m’, n=9),
va Giam nang (CrCL < 20 mL/phtt/1,73 m’, n=3). Một nhóm bệnh nhân lọc thận được tiêm thuốc sau khi

chạy thận cũng được đưa vào nghiên cứu (n=8). Các bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch liều 0.7 đến 1,3

mg/mẺ bortezomib 2 lần/tuần. Mức độ tiếp xúc với thuốc (diện tích đưới đường cong và nồng độ đỉnh của

bortezomib ở liều chuẩn hóa) thì gần như nhau giữa tất cả các nhóm. (xem Liều lượng và cách dùng).

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Chất gây ung thư. chất sinh đôt biến. làm suy giảm khả năng sinh sản

Những nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được tiến hành với bortezomib.
Bortezomib cho thay hoạt tính clastogenic (bát thường nhiễm sắc thể về cấu trúc) trong thử nghiệm bất

thường về nhiễm sắc thể ¿w vizo sử dụng tế bào trứng của chuột đồng Trung Quốc. Bortezomib khơng

gây độc tính trên gen khi được thử nghiệm về chất sinh đột biến in vio (Ames test) và thử nghiệm nhân
nho & chudt ix vitro.
Nghiên cứu về sự sinh sản với bortezomib khéng được thực hiện nhưng đánh giá trên mô sinh sản được
thực hiện trong những nghiên cứu độc tính chung. Trong nghiên cứu về độc tính trên chuột cống 6 tháng,

ảnh hưởng sự thối hóa trên trứng được quan sát ở liều > 0,3mg/m” (1⁄4 liều lâm sảng đề nghị) và những

thay đổi về sự thoái hóa trong những thử nghiệm xảy ra ở I,2mg/mỸ.
VELCADEP có thể có khả năng ảnh hưởng trên sự sinh sản ở cả nam và nữ.

DAC DIEM CUA DUQC PHAM

Tính tương ky

Sản phẩm này không được trộn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc được kể ra trong phần Hướng é

dan sử dụng.

Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Khi được bảo quản trong bao bì nguyên vẹn và tránh ánh sáng, thì lọ thuốc VELCADEP chưa mở vẫn giữ
nguyên tính ơn định cho đến ngày hết hạn sử dụng ghi trên bao bị.
Không sử dụng thuốc hết hạn sử dụng in trên bao bì.

Thận trọng đặc biệt khi bảo quản

PỊVelesde_lImg ITCCD§24/ul2012v3 13/4

VELCADE” khơng chứa chất bảo quản kháng khuẩn. Khi hồn nguyên như hướng dẫn, VELCADEP có
thể lưu giữ ở 25°C. Chế phẩm sau khi hoàn nguyên VELCADE” nên được dùng trong vịng 8 giờ sau khi

pha. Dung dịch được hồn nguyên có thể được bảo quản cho đến 8 giờ trong lọ gốc hoặc trong ống tiêm.
Tổng thời gian bảo quản dung dịch được hồn ngun khơng q 8 giờ khi để ngồi ánh sáng thường.

Khơng bảo quản lọ chưa mở nắp trên 30°C. Giữ thuốc trong hộp để tránh ánh sáng.

Bán chất và số lượng của bao bì
Lọ 5 hoặc 10 mL, thủy tỉnh loại 1 với nắp bromobutyl màu xám và khóa nhơm. Nắp lọ 5 mL màu xanh
lục, nắp lọ 10 mL mẫu xanh hoàng gia. Mỗi lọ được chứa trong vỉ trong suốt có khay lõm. Mỗi lọ 5 mL
chứa I1 mg bột pha tiêm và lọ 10 mL chứa 58,5 mg bột pha tiêm

VELCADE® được đựng trong hộp carton chứa I lọ sử dụng 1 lần.

Hướng dẫn sứ dụng và quá trình hủy thuốc:
Thận trọng sử dụng:
VELCADE” là chất chống ung thư. Thận trọng trong suốt quá trình bảo quản và pha chế. Nên sử dụng kỹ
thuật tiệt trùng thích hợp. Nên sử dụng găng tay và đồ bảo hộ đề ngăn chặn tiếp xúc trực tiếp với da. Trên
lâm sàng, kích ứng đa tại chỗ được báo cáo khoảng 5% bệnh nhân, nhưng sự thốt mạch của VELCADE?
khơng liên quan đến tổn thương mao quản.

Đã có những trường hợp tử vong khi vơ ý tiêm VELCADE” vào khoang dưới nhện của tủy sống.

VELCADE” chỉ dùng đường tiêm tĩnh mạch. KHÔNG TIÊM VELCADE? VÀO KHOANG DƯỚI
NHỆN CỦA TỦY SĨNG.

Hồn ngun/Pha chế để tiêm tĩnh mạch:

Trước khi sử dụng, mỗi lọ 5ml phải được hoàn nguyên với I ml dung dịch muối NaCl đăng trương 0,9%,

mỗi lọ 10 ml phải được hoàn nguyên với 3,5 ml dung dịch muối NaCl đẳng trương 0,9%. Chế phẩm hoàn

nguyên phải trong suốt, không màu.
Chế phẩm để tiêm nên được kiêm tra bằng mắt thường về chất hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng kể cả

lọ thuốc và dung dịch tiêm. Nếu có đổi màu và chất hạt, khơng nên sử dụng.

Q trình hủy thuốc thích hợp:

Bất cứ chế phẩm không sử dụng hoặc vứt bỏ nên được hủy theo qui định của nước chủ quản.

Doc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. Nếu cần thêm thông tin, xin hỏi ý kiến bắcS sĩ. ự
Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của thay thuốc.

Không dùng thuôc quả liêu chỉ định.

Giữ ngoài tâm tay tré em.

Sản xuất và đóng gói sơ cấp bởi:
BSP Pharmaceuticals S.r.L, „
Via Appia Km 65,561, 04013 Latina, Y

Đóng gói thứ cấp và xuất xưởng bởi:
Janssen Pharmaceutica N.V.
Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Bi

TUQ. CUC TRUGNG

P.TRƯỞNG PHÒNG

VÄpyuyên Jf(0ý Ht ing

Pl_Velcade_ Img IT_CCDS24_]Jul2012_v3 14/14