BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN KHÁNH TOÀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV

BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ PEMBROLIZUMAB

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

==========

NGUYỄN KHÁNH TOÀN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV

BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ PEMBROLIZUMAB

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số 9720108

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. TẠ VĂN TỜ

HÀ NỘI - 2023

LỜI CẢM ƠN

Với tất cả sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc, cho phép tôi gửi lời cảm
ơn chân thành nhất tới:

Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Ung thư
trường Đại học Y Hà Nội; Đảng ủy, Ban Giám đốc, bệnh viện Ung bướu
Nghệ An, bệnh viện K, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện Phổi Trung Ương đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập và tiến hành
nghiên cứu để tơi hồn thành luận án này.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Tạ
Văn Tờ, người Thầy đã ln chỉ bảo, đóng góp những ý kiến quý báu, hướng
dẫn và động viên tơi trong suốt q trình học tập để tơi có thể hoàn thành
luận án này.

Tơi xin trân trọng bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn
Quang Trung, bí thư Đảng ủy, giám đốc bệnh viện Ung bướu Nghệ An đã tạo
mọi điều kiện, tận tình hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi trong suốt quá trình
học tập, làm việc, nghiên cứu và truyền cho tôi niềm cảm hứng và say mê
trong nghiên cứu khoa học.


Tôi xin chân thành cảm ơn anh chị em khoa Nội 2, bệnh viện Ung bướu
Nghệ An, bạn bè đồng nghiệp đã ln động viện và giúp đỡ tơi trong q
trình học tập và công tác.

Tôi vơ cùng biết ơn những người thân trong gia đình, bạn bè đã luôn
động viên, giúp đỡ, chia sẻ và ở bên tơi trong suốt q trình học tập, nghiên
cứu để tơi có thể hồn thành được luận án.

Hà nội, ngày tháng năm 2023

Tác giả luận án

Nguyễn Khánh Toàn

LỜI CAM ĐOAN

Tơi là Nguyễn Khánh Tồn, nghiên cứu sinh khóa 39 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

PGS.TS. Tạ Văn Tờ.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về những cam kết này.


Hà Nội, ngày tháng năm 2023
Người viết cam đoan

Nguyễn Khánh Toàn

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AE : Adverse Event (Tác dụng không mong muốn)
AJCC : American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ)
BCTT : Bạch cầu trung tính
BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
CLVT : Chụp cắt lớp vi tính
DOR : Duration of Response ( Thời gian kéo dài đáp ứng)
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
(Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông)
CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi)
ESMO : European Society for Medical Oncology

(Hiệp hội ung thư Châu Âu)

EGFR TKIs : Thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR

GPB : Giải phẫu bệnh
HMMD : Hóa mơ miễn dịch
HFS : Hội chứng bàn tay-bàn chân (Hand-foot syndrome)
IARC : International Agency for Research on Cancer
(Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế)
NCCN : National Comprehensive Cancer Network

(Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ)
ORR : Overall Response Rate (Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ)

OS : Overall Survival (Thời gian thêm sống toàn bộ)
PET- CT : Positron Emission Tomography and Computed
Tomography (Chụp xạ hình cắt lớp đồng vị phóng xạ)
PFS : Progression-Free Survival

PS (Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)
RECIST : Physical status (thể trạng chung)
: Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors
SPECT (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc)
: Single Photon Emission Computed Tomography
TDKMM (Ghi hình cắt lớp vi tính bằng bức xạ đơn photon)
UTBM : Tác dụng không mong muốn
UTP : Ung thư biểu mô
UTPKTBN : Ung thư phổi
WHO : Ung thư phổi không tế bào nhỏ.
: World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới).

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học...............................................................................................3
1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ........................................................3
1.3. Chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ..............................................4
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng......................................................................4
1.3.2. Cận lâm sàng...................................................................................6

1.3.3. Chẩn đốn mơ bệnh học..................................................................8
1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn bệnh..............................................................10
1.3.5. Các chất chỉ điểm sinh học............................................................11
1.4. Đột biến gen..........................................................................................12
1.5. Cơ chế hoạt động và phương pháp phát hiện điểm kiểm soát miễn dịch
PD-L1....................................................................................................15
1.6. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV............................19
1.6.1. Điều trị đích...................................................................................19
1.6.2. Điều trị miễn dịch..........................................................................21
1.6.3. Điều trị hóa chất............................................................................24
1.6.4. Điều trị các tình huống đặc biệt....................................................25
1.7. Tác dụng không mong muốn và quản lý tác dụng không mong muốn
quan đến thuốc miễn dịch......................................................................25
1.7.1. Định nghĩa và phân độ tác dụng không mong muốn của thuốc....25
1.7.2. Nguyên tắc theo dõi phát hiện sớm tác dụng không mong muốn
liên quan đến thuốc miễn dịch......................................................25
1.7.3. Quản lý tác dụng không mong muốn liên quan thuốc miễn dịch. 26
1.8. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................26
1.8.1 Thuốc pembrolizumab....................................................................26
1.8.2. Thuốc pemetrexed.........................................................................26

1.8.3. Thuốc paclitaxel............................................................................28
1.8.4. Thuốc carboplatin..........................................................................29
1.9. Các nghiên cứu điều trị bước một pembrolizumab phối hợp với bộ đôi

platinum trên thế giới............................................................................30

......................................................................................................................... CHƯƠ
NG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................32


2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................32
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn......................................................................32
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................32

2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu.............................................................33
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................33

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................33
2.3.2. Cỡ mẫu..........................................................................................33
2.3.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu.........................................................33
2.3.4. Thu thập số liệu.............................................................................37
2.4. Quy trình nghiên cứu.............................................................................37
2.4.1. Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị.....37
2.4.2. Tiến hành điều trị..........................................................................38
2.4.3. Đánh giá........................................................................................39
2.5. Xử lý và phân tích số liệu......................................................................41
2.6. Khía cạnh đạo đức của đề tài.................................................................41

......................................................................................................................... CHƯƠ
NG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................43

3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu......................43
3.1.1. Tuổi và giới...................................................................................43
3.1.2. Lý do vào viện...............................................................................44
3.1.3. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện...44
3.1.4. Tình trạng hút thuốc......................................................................45
3.1.5. Bệnh phối hợp...............................................................................45
3.1.6. Chỉ số toàn trạng...........................................................................46

3.1.7. Vị trí di căn tại thời điểm trước điều trị........................................46

3.1.8. Phân loại mô bệnh học..................................................................47
3.1.9. Mức độ biểu hiện PD-L1...............................................................47
3.1.10. Các phương pháp điều trị trước...................................................48
3.2. Kết quả điều trị......................................................................................48
3.2.1. Phác đồ điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum..........48
3.2.2. Số chu kỳ hóa trị bộ đơi platinum phối hợp pembrolizumab........49
3.2.3. Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab 49
3.2.4. Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab..................................50
3.2.5. Đánh giá đáp ứng..........................................................................51
3.2.6. Đánh giá đáp ứng theo các yếu tố.................................................51
3.2.7. Dừng điều trị phối hợp hay duy trì do nguyên nhân.....................53
3.2.8. Phác đồ điều trị bước hai...............................................................53
3.2.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển...................................54
3.2.10. Tỉ lệ sống thêm bệnh không tiến triển theo tháng.......................54
3.2.11. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và các mối liên quan....55
3.2.12. Thời gian sống thêm toàn bộ.......................................................70
3.2.13. Tỉ lệ sống toàn bộ theo tháng......................................................70
3.3. Tác dụng không mong muốn.................................................................71
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng..................................71
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết.............................72
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận.................73
3.3.4. Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch.................74
3.3.5. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ

đôi platinum phối hợp với pembrolizumab...................................75
3.3.6. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp. .75
3.3.7. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi............76

......................................................................................................................... Chương
4: BÀN LUẬN................................................................................................77


4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn IV....................................................................................77

4.1.1. Tuổi và giới...................................................................................77
4.1.2. Chỉ số toàn trạng...........................................................................77
4.1.3. Tình trạng hút thuốc......................................................................78
4.1.4. Cơ quan di căn...............................................................................78
4.1.5. Đặc điểm mô bệnh học..................................................................79
4.1.6. Mức độ bộc lộ PD-L1....................................................................79
4.1.7. Các phương pháp điều trị trước.....................................................80
4.2. Kết quả điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum..................81
4.2.1. Phác đồ điều trị..............................................................................81
4.2.2. Đánh giá đáp ứng..........................................................................86
4.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển...................................89
4.2.4 Điều trị tiếp theo............................................................................99
4.2.5. Thời gian sống thêm tồn bộ.......................................................101
4.3 .Tác dụng khơng mong muốn...............................................................106
4.3.1. Một số tác dụng không mong muốn............................................106
4.3.2 .Mối liên quan đến tác dụng không mong muốn..........................110
4.4. Hạn chế của nghiên cứu......................................................................111

....................................................................................................................... KẾT
LUẬN............................................................................................................112

KIẾN NGHỊ.................................................................................................114

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN

QUAN ĐẾN LUẬN ÁN


TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Tuổi và giới.....................................................................................43
Bảng 3.2. Lý do vào viện................................................................................44
Bảng 3.3. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện.....44
Bảng 3.4. Tình trạng hút thuốc........................................................................45
Bảng 3.5. Bệnh phối hợp.................................................................................45
Bảng 3.6. Vị trí di căn.....................................................................................46
Bảng 3.7. Mức độ biểu hiện PD-L1................................................................47
Bảng 3.8. Các phương pháp điều trị trước......................................................48
Bảng 3.9. Phác đồ pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum........................48
Bảng 3.10. Số chu kỳ hóa trị bộ đơi platinum phối hợp pembrolizumab........49
Bảng 3.11. Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đơi platinum phối hợp pembrolizumab.
49 Bảng 3.12. Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab.............................50
Bảng 3.13. Đánh giá đáp ứng..........................................................................51
Bảng 3.14. Đánh giá đáp ứng theo các yếu tố.................................................51
Bảng 3.15. Dừng điều trị do nguyên nhân......................................................53
Bảng 3.16. Phác đồ điều trị bước hai..............................................................53
Bảng 3.17. Tỉ lệ sống bệnh không tiến triển theo tháng..................................54
Bảng 3.18. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới...................55
Bảng 3.19. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi...................56
Bảng 3.20. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng...57
Bảng 3.21. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp. .58
Bảng 3.22. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc 59
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh.....60

Bảng 3.24. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo tình trạng di căn não 61
Bảng 3.25. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo số vị trí di căn...62

Bảng 3.26. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị.......63
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo số chu kỳ hóa trị

bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab....................................64
Bảng 3.28. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện

PD-L1............................................................................................65
Bảng 3.29. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện

PD-L1 bằng 50%..........................................................................66
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện

PD-L1 bằng 1%............................................................................67
Bảng 3.31. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo 3 nhóm.............68
Bảng 3.32. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng............69
Bảng 3.33. Tỉ lệ sống tồn bộ theo tháng........................................................70
Bảng 3.34. Tác dụng khơng mong muốn trên lâm sàng..................................71
Bảng 3.35. Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết.............................72
Bảng 3.36. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan thận.................73
Bảng 3.37. Tác dụng không mong muốn liên quan đến miễn dịch.................74
Bảng 3.38. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ

đôi platinum phối hợp với pembrolizumab...................................75
Bảng 3.39. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp 75
Bảng 3.40. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi............76
Bảng 4.1. Kết quả điều trị hóa chất bộ đơi platinum và thuốc điều trị miễn


dịch trong một số nghiên cứu.......................................................90

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Chỉ số tồn trạng.........................................................................46
Biểu đồ 3.2. Phân loại mơ bệnh học................................................................47
Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển................................54
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới.................55
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi.................56
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo chỉ số tồn trạng. 57
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp...58
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo tình trạng hút thuốc 59
Biểu đồ 3 9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh60
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo tình trạng di

căn não........................................................................................61
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo số vị trí di căn. 62
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị.63
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa

trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab.............................64
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu

hiện PD-L1..................................................................................65
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu

hiện PD-L1 bằng 50%................................................................66
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu

hiện PD-L1 bằng 1%..................................................................67

Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo 3 nhóm.........68
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng........69
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm trung vị toàn bộ.......................................70

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Sự gắn kết PD-L1 của tế bào u và PD-1 của tế bào T.....................16
Hình 1.2. Cường độ bắt màu của tế bào u trên hóa mơ miễn dịch..................18
Hình 1.3. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có

đột biến gen của ESMO năm 2023................................................19
Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy, giai

đoạn IV khơng có đột biến gen, khơng có chống chỉ định điều trị
miễn dịch của ESMO năm 2023.....................................................21
Hình 1.5. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi tế bào vảy, giai đoạn IV khơng có
chống chỉ định điều trị miễn dịch của ESMO năm 2023................22
Hình 1.6. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ khơng có đột
biến gen theo NCCN năm 2020......................................................23
Hình 1.7. Thuốc pembrolizumab.....................................................................26

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên toàn thế
giới trong những thập kỷ gần đây. Theo GLOBOCAN năm 2020 trên tồn thế
giới có hơn 2,206 triệu số ca mắc mới, đứng hàng thứ 2 sau ung thư vú, chiếm
tổng số 11,4% bệnh nhân ung thư. Năm 2020, Việt Nam phát hiện 26.262
(14,4%) ca mắc mới, và 23.797 trường hợp ung thư phổi tử vong. Đây thật sự

là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội1.

Theo ghi nhận, có khoảng 80-85% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, khơng cịn khả năng phẫu thuật,
vì vậy điều trị đích là lựa chọn đầu tiên. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến EGFR chỉ
chiếm khoảng 10% ở người da trắng và 50% ở người châu Á, chủ yếu exon 19
(45%) và 21 (40%). Đột biến ALK gặp ở khoảng 5%, và hiếm tìm thấy ở bệnh
nhân ung thư phổi tế bào vảy2,3.

Điều trị miễn dịch trong ung thư đã được ứng dụng trong những năm gần
đây, gắn liền với hệ thống miễn dịch tự thân. PD-L1 (Programmed cell death
protein 1) là protein xuyên màng trên bề mặt tế bào, hoạt động như một
receptor với PD-1 trên bề mặt lympho T, vai trò điều hòa miễn dịch tế bào T,
hạn chế tổn thương mô, thực hiện chết tế bào theo chương trình. Các tế bào
ung thư tạo ra: PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (Cytotoxic- T- lymphocyte –
associated protein 4), CD152. Khi PD-L1 và PD-1 gắn kết với nhau, phức hợp
này giúp tế bào ung thư thoát khỏi sự chết tế bào theo chương trình, khơng bị
tế bào T tiêu diệt. Điều trị miễn dịch là dùng kháng thể đơn dòng ngăn việc
kết hợp PD1 và PD-L14–7.

Kết quả KEYNOTE-024 (2016) điều trị pembrolizumab bước một giúp
kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển cũng như thời gian sống thêm
trung bình tồn bộ ở những bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn
muộn có mức độ biểu hiện PD-L1 ≥50% so với hóa trị8.

2

Nghiên cứu KEYNOTE-189 (2018) trên những bệnh nhân ung thư phổi
khơng tế bào nhỏ, khơng vảy, khơng có đột biến EGFR và ALK, mức độ biểu
hiện PD-L1 ở các mức độ khác nhau (< 1%, ≥ 1%, 1-49%, ≥50%), cho thấy

thời gian sống bệnh không tiến triển là 8,8 tháng ở nhóm pembrolizumab phối
hợp hóa chất so với 4,9 tháng ở nhóm giả dược phối hợp hóa chất9.

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, pha 3 KEYNOTE-407 (2018) trên bệnh
nhân ung thư phổi loại tế bào vảy giai đoạn IV, khơng có đột biến gen, cho kết
luận phối hợp pembrolizumab với hóa chất trong điều trị bước một giúp kéo
dài thời gian sống thêm so với hóa trị đơn thuần10.

Tháng 10/2017, Bộ Y tế Việt Nam cấp phép điều trị pembrolizumab trên
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại hóa chất. Tháng 8/2018,
FDA đã chấp thuận pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum trong điều trị
bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ11.

Tại thời điểm tiến hành nghiên cứu, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào
đánh giá hiệu quả điều trị pembrolizumab phối hợp hóa trị trong ung thư phổi
khơng tế bào nhỏ. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Kết quả điều trị bước
một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có
pembrolizumab” với mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai

đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab tại một số bệnh viện ở Việt
Nam.
2. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị trên.

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học


Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và có
xu hướng gia tăng nhanh trong những năm gần đây. Tại Mỹ ung thư phổi là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư. Trong năm 2020
ghi nhận phát hiện 228.820 ca mắc mới và 135.720 bệnh nhân tử vong
(72.500 bệnh nhân nam và 63.220 bệnh nhân nữ)12. Có khoảng 19% bệnh
nhân ung thư phổi sống sau 5 năm sau khi chẩn đoán, bao gồm ung thư phổi
không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ. Từ năm 2009 đến năm 2015, thời
gian sống sau 5 năm bệnh nhân ung thư phổi tại Mỹ đạt được là 25%13.

Ung thư chiếm khoảng 19% tổng số ca tử vong ở Việt Nam. Ung thư
phổi là loại ung thư phổ biến thứ hai và là nguyên nhân gây tử vong do ung
thư đứng thứ hai ở người Việt kể từ năm 2012, với ước tính 26.262 ca mắc
mới và 23.797 ca tử vong do ung thư vào năm 202014,15.

1.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ
Tỉ lệ mắc ung thư phổi trên thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh

hướng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá.
- Thuốc lá: Hút thuốc có liên quan đến 90% các trường hợp ung thư

phổi. Các tác nhân ung thư trong khói thuốc lá tương tác với các DNA và thúc
đẩy các đột biến gen trong tế bào phổi dẫn đến hình thành ung thư16–18.

Ơ nhiễm khơng khí: chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit sắt, hiện
diện trong khơng khí ơ nhiễm gây ra ung thư ở động vật. Các bức xạ ion hóa
trong mơi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium, polonium
218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp. Tất cả
các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các
vật liệu xây dựng19,20.


- Bệnh lý mãn tính ở phổi: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen, các nốt
vơi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng
biểu bì.

- Yếu tố gen trong: Ngoài đột biến gen EGFR, KRAS và BRAF, các bất
thường về di truyền khác có thể làm thay đổi liệu trình điều trị ung thư phổi
khơng tế bào nhỏ, cịn có phức hợp tái sắp xếp gen liên quan đến hoạt tính
tyrosine kinase của thụ thể ALK (vốn nhạy cảm với các tác nhân ức chế
ALK), tái sắp xếp gen ROS1, phức hợp chuyển vị RET, đột biến MEK và sự
khuếch đại gen MET (mã hóa cho thụ thể yếu tố phát triển tế bào gan)12,21.

1.3. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường không biểu hiện triệu chứng
ở giai đoạn đầu của bệnh vì phổi có ít thần kinh cảm giác đau và nhờ khả
năng dự trữ hô hấp khá lớn của cả hai phổi.

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u.
- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
khi còn nhỏ.
- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít
tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn.
- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất: đau, khàn tiếng, khó
thở, nuốt khó, phù áo khoác…
- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi,
phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay22.


- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần
kinh vùng cổ.

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn.
- Tràn dịch màng phổi ác tính23,24.
* Các hội chứng cận u.
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược
cơ giả), bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc
đa sừng hố ở lịng bàn tay và gót chân.
- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đơng chiếm 10 -
15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các triệu chứng di căn.
Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ
thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan...
- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não.
- Đau xương do di căn xương25,26.

- Đau vùng hạ sườn phải, vàng da, suy kiệt do di căn gan.

* Các triệu chứng toàn thân.
- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi không tế bào nhỏ
thường không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đốn23,24,27.
1.3.2. Cận lâm sàng.
Chụp X/ quang ngực thường quy
Cho phép biết được hình ảnh, vị trí của khối u phổi. Ngồi ra cịn cho biết
tổn thương đó có thể đã xâm lấn vào trung thất, màng phổi, màng tim gây tràn
dịch các tạng này, di căn hạch rốn phổi hai bên và trung thất, tổn thương là một
khối hay nhiều khối, một bên hay cả hai bên phổi, tổn thương các xương lồng
ngực bao gồm các xương sườn, các xương đốt sống, xương ức28.

Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
 CLVT đánh giá khối u phổi và mức độ xâm lấn.
- Đánh giá kích thước khối u, đo thể tích u, xác định vị trí khối u.
- Xâm lấn màng phổi: Các nghiên cứu cho thấy rằng, các nốt ở màng
phổi hoặc dày màng phổi là dấu hiệu di căn màng phổi, ngay cả khi khơng có
tràn dịch màng phổi.
- Xâm lấn thành ngực: Dấu hiệu xâm lấn thành ngực có thể bao gồm mất
cấu trúc, khối u xâm lấn vào thành ngực, khối u lớn liên tục với thành ngực.
- Xâm lấn trung thất: Một vài nghiên cứu sử dụng CLVT để xác định
xâm lấn trung thất và dự đoán khả năng cắt bỏ khối u.
 CLVT xác định di căn hạch.
Kích cỡ các hạch bạch huyết là > 1cm theo đường kính bé nhất được
chấp nhận là một chỉ tiêu đánh giá di căn các hạch bạch huyết.
 CLVT xác định di căn xa
Ung thư phổi hay gặp di căn não, xương, gan...29–31.