BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ
IGFBP-2 HUYẾT THANH VỚI MỨC ĐỘ

HOẠT ĐỘNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THẬN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

========

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ
IGFBP-2 HUYẾT THANH VỚI MỨC ĐỘ

HOẠT ĐỘNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THẬN LUPUS

Ngành: Nhi
khoa Mã s :

9720106

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Nguyễn Thu Hương
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI - 2024

LỜI CẢM ƠN

Trong q trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án này:
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu Trường Đại học Y
Hà Nội, Phòng Đào tạo sau Đại học cùng các thầy cô ở các bộ môn cơ sở
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong suốt q
trình học, hồn thành các chứng chỉ, thực hiện nghiên cứu và hoàn thành
luận án.
Tôi gửi lời cảm ơn và bày tỏ lòng biết ơn đến Đảng uỷ, Ban giám đốc
Bệnh viện Nhi Trung Ương, Ban lãnh đạo khoa Thận - Lọc máu và các đồng
nghiệp tại khoa Thận - Lọc máu và các khoa Giải phẫu Bệnh, khoa Sinh hóa,
Huyết học - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã hỗ trợ tơi trong suốt q trình
thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn và tri ân sâu sắc đến cô TS. Nguyễn

Thu Hương và cô PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy đã dành nhiều thời gian,
công sức và đã nhiệt tình trực tiếp hướng dẫn cũng như động viên, tạo điều
kiện hỗ trợ, giúp đỡ mọi mặt cho tôi trong q trình học tập, nghiên cứu và
hồn thành luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn và lòng biết ơn tới Ban chủ nhiệm Bộ mơn Nhi,
cùng tồn thể thầy cơ trong Bộ mơn Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn
yêu thương giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được đi học nghiên
cứu sinh tại Trường Đại học Y Hà Nội và hoàn thành luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lê Việt Thắng, PGS.TS. Cấn Văn
Mão, TS. Ngô Thu Hằng ở Học viện Quân Y đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu
và xét nghiệm định lượng IFGBP-2 huyết thanh.
Tôi chân thành cảm ơn các bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã hợp tác
trong quá trình thực hiện đề tài.

Lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất xin được gửi tới gia đình thân
u của tơi, ba mẹ tơi, người chồng và các con tôi. May mắn nhất trong cuộc
đời tôi là luôn nhận được sự chia sẻ, đồng hành, động viên từ phía gia đình,
giúp tơi có nhiều thời gian nghiên cứu khoa học và hoàn thiện đề tài nghiên
cứu này.

Với tất cả tấm lòng tôi xin chân thành cảm ơn.

Hà nội, ngày 18 tháng 01 năm 2024

Lương Thị Phượng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Lương Thị Phượng, nghiên cứu sinh khóa 39, Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:


1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của cô TS. Nguyễn Thu Hương và cô PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy.

2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công b tại Việt Nam

3. Các s liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu

Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam
kết này.

Hà Nội, ngày 18 tháng 01 năm 2024.
Người viết cam đoan

Lương Thị Phượng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3

1.1. Định nghĩa..............................................................................................3
1.2. Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ th ng.........................................................3
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus...............................3
1.4. Lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận lupus....................................8
1.5. Chẩn đoán viêm thận lupus..................................................................14
1.6. Phân loại tổn thương mô bệnh học của viêm thận lupus......................16

1.7. Đánh giá mức độ hoạt động của lupus ban đỏ hệ th ng bằng thang

điểm SLEDAI......................................................................................19
1.8. Điều trị viêm thận lupus.......................................................................20
1.9. Vai trò sinh học của yếu t tăng trưởng gi ng insulin.........................23
1.10. Các nghiên cứu IGFBP-2 ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ th ng..........35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........38
2.1. Đ i tượng nghiên cứu...........................................................................38
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................39
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................52
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................54
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu................................................54
3.2. Đặc điểm chung của nhóm viêm thận lupus (LN)...............................54
3.3. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s chỉ s xét

nghiệm và tổn thương mô bênh học thận............................................64
3.4. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt

đông bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus............................................72

3.5. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với kết quả điều trị
viêm thận lupus...................................................................................77

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................89
4.1. Đặc điểm chung nhóm của 3 nhóm đ i tượng nghiên cứu..................89
4.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi viêm thận lupus.........................89
4.3. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s chỉ s xét
nghiệm và tổn thương mô bệnh học thận............................................99
4.4. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt

động bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus..........................................104
4.5. M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với kết quả điều trị
viêm thận lupus.................................................................................111
4.6. Ưu điểm và những hạn chế của nghiên cứu.......................................120

KẾT LUẬN..................................................................................................122
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................124
CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
ACR American College of
Rheumatology Hiệp hội khớp học Mỹ
AI/CI Active Index/ Chronic Index
Chỉ s hoạt động/ chỉ s mạn
Anti dsDNA Double-stranded anti-DNA tính
antibodies
Anti RNP Antiribonucleoprotein antibody Kháng thể kháng lõi kép
DNA
Ro/SS-A, Extractable nuclear antigens
La/SS-B Kháng thể kháng
BAFF/ BlyS B lymphocyte activating factor/ ribonucleoprotien
B lymphocytes stimulator
CR Complete Response Kháng nguyên nhân có thể
ELISA Enzyme linked immunosorbent tách chiết được
assay
ENAs Extractable nuclear antigen Yếu t hoạt hóa tế bào

antibodies lympho B
ESRD End-stage renal disease
EULAR European League Against Đáp ứng hoàn toàn
Rheumatism
GH Growth hormone Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch
HC Healthy control liên kết enzym
HCTH Nephrotic Syndrome
IGF Insulin like Growth factor Kháng thể kháng kháng
nguyên nhân có thể chiết tách
IGF-R Insulin like Growth factor-
recepter Bệnh thận giai đoạn cu i
IGFBPs Insulin-like growth factor
binding protein Liên đoàn ch ng thấp khớp
Châu Âu

Hocmon tăng trưởng

Nhóm chứng khỏe mạnh

Hội chứng thận hư

Yếu t tăng trưởng gi ng
Insulin

Thụ thể yếu t tăng trưởng
gi ng Insulin

Các protein mang yếu t tăng
trưởng


Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
KDIGO Cải thiện kết quả toàn cầu
Kidney Disease Improving của bệnh thận
LN Global Outcomes Viêm thận Lupus
MLCT Mức lọc cầu thận
NR Lupus nephritis Không đáp ứng
PR Đáp ứng một phần
PHMD Glomerular filtration rate Phức hợp miễn dịch
rSLEDAI Chỉ s hoạt động bệnh thận
None Response trong lupus
SLE
SLEDAI Partial Response Lupus ban đỏ hệ th ng
Chỉ s hoạt tính của bệnh
SLICC Immune complex SLE
Chỉ s tổn thương lâm sàng
SD Renal Systemic lupus của hiệp hội lupus Qu c tế
Th1/Th2 erythromatus Disease Activity Độ lệch chuẩn
UPCR Index Tế bào T hỗ trợ
Chỉ s protein/creatinine
Systemic lupus erythromatus

Systemic lupus erythromatus
Disease Activity Index

Systemic Lupus international
Collaborating Clinics

Standard Deviation

T helper 1/T helper 2

Urine protein to creatinine ratio

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 trong bệnh SLE.......................14
Bảng 1.2. Chỉ s hoạt động trên mô bệnh học................................................18
Bảng 1.3. Chỉ s mạn tính trên mơ bệnh học:.................................................19
Bảng 2.1. Phân loại tăng huyết áp theo tuổi....................................................40
Bảng 2.2. Các chỉ s nghiên cứu.....................................................................49
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới của 3 nhóm đ i tượng nghiên cứu..................54
Bảng 3.2. Phân b tuổi của nhóm viêm thận lupus.........................................54
Bảng 3.3. Đặc điểm tổn thương huyết học của nhóm viêm thận lupus...........57
Bảng 3.4. Chỉ s cận lâm sàng tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus......59
Bảng 3.5. Thay đổi miễn dịch của nhóm viêm thận lupus..............................60
Bảng 3.6. Phân b tu i, giới và nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa 3 nhóm

LN, SLE khơng tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh..........60
Bảng 3.7. Đặc điểm MLCT, albumin máu, UPCR giữa các lớp LN...............64
Bảng 3.8. Mức lọc cầu thận, albumin máu và UPCR giữa các lớp LN..........65
Bảng 3.9. Phân b tuổi, giới và nồng độ IGFBP-2 giữa các lớp LN..............66
Bảng 3.10. Nồng độ IGFBP-2 ở nhóm LN, SLE khơng tổn thương thận và

nhóm trẻ khỏe mạnh (HC)..........................................................67
Bảng 3.11. Điểm SLEDAI của bệnh nhi viêm thận lupus..............................72
Bảng 3.12. Mức độ hoạt động bệnh lupus giữa các lớp LN............................73
Bảng 3.13. IGFBP-2 giữa các nhóm bệnh nhi LN có chỉ s hoạt động trung

bình (SLEDAI từ 6-10), hoạt động mạnh (SLEDAI từ 11-20) và
rất mạnh (SLEDAI > 20 điểm)...................................................73
Bảng 3.14. Đánh giá hoạt động bệnh lupus (SLEDAI) và hoạt động bệnh thận

(rSLEDAI)tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị.............74

Bảng 3.15. M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với điểm hoạt
động bệnh lupus (SLEDAI) và điểm hoạt động bệnh thận
(rSLEDAI) theo thời điểm điều trị..............................................74

Bảng 3.16. Nồng độ albumin máu, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận tại
các thời điểm nghiên cứu............................................................78

Bảng 3.17. Mức độ hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận tại các thời
điểm nghiên cứu..........................................................................79

Bảng 3.18. Mức độ hoạt động lupus và hoạt động bệnh thận sau điều trị 3
tháng và 6 tháng..........................................................................79

Bảng 3.19. Kết quả điều trị LN tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị 80
Bảng 3.20. Kết quả điều trị LN lớp III và IV sau 3 tháng, 6 tháng.................80
Bảng 3.21. Nồng độ IGFBP-2, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận,

albumin máu ở các lớp viêm thận lupus tại các thời điểm nghiên
cứu...............................................................................................81
Bảng 3.22. Nồng độ IGFBP-2, UPCR, mức lọc cầu thận sau 6 tháng điều trị
theo các mức độ đáp ứng điều trị................................................82
Bảng 3.23. M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 với chỉ s hoạt động và
một s chỉ s xét nghiệm sau điều trị 6 tháng.............................83
Bảng 3.24. Mơ hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan
đến khả năng khơng đạt được đáp ứng hồn tồn sau 6 tháng điều
trị ở nhóm LN tăng sinh..............................................................86
Bảng 3.25. Mơ hình hồi quy logistic đa biến các chỉ điểm sinh học liên quan
đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều

trị ở nhóm LN tăng sinh..............................................................87
Bảng 3.26. Mơ hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan
đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều
trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV..............................................87

Bảng 3.27. Mơ hình hồi quy logistic đa biến các chỉ điểm sinh học liên quan
đến khả năng khơng đạt được đáp ứng hồn tồn sau 6 tháng điều
trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV..............................................88

Bảng 4.1. So sánh biểu hiện lâm sàng tổn thương thận ở bệnh nhi LN với các
nghiên cứu gần đây.....................................................................93

Bảng 4.2. So sánh nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với các nghiên cứu khác 98
Bảng 4.3. Sự thay đổi nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa nhóm suy thận và

khơng suy thận ở nhóm viêm thận lupus..................................102
Bảng 4.4. So sánh kết quả điều trị trẻ LN tăng sinh với các nghiên cứu khác . 115

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Mơ hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch..........4
Hình 1.2. Mơ tả cơ chế bệnh sinh trong viêm thận lupus..................................7
Hình 1.3. Hình ảnh sự biểu hiện của các yếu t tăng trưởng gi ng Insulin trên

thận người...................................................................................26
Hình 1.4. Con đường truyền tín hiệu của IGF/IGF-IR54.................................27
Hình 1.5. Nồng độ IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 máu theo tuổi, giới...........33
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu................................................................53

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. So sánh tuổi trung bình giữa 3 nhóm bệnh nhi LN, SLE không
tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh....................................55

Biểu đồ 3.2. Phân b giới tính giữa 3 đ i tượng nghiên cứu: nhóm LN, nhóm
SLE không tổn thương thận, nhóm trẻ khỏe mạnh.....................56

Biểu đồ 3.3. Tiền sử của nhóm nghiên cứu trước khi chẩn đốn LN..............56
Biểu đồ 3.4. Biểu hiện lâm sàng ngồi thận của nhóm viêm thận lupus.........57
Biểu đồ 3.5. Kết quả test Coombs ở nhóm viêm thận lupus (n = 60).............58
Biểu đồ 3.6. Biểu hiện lâm sàng của tổn thận ở nhóm viêm thận lupus.........58
Biểu đồ 3.7. Phân loại tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus................59
Biểu đồ 3.8. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt

bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm trẻ khỏe mạnh.....................61
Biểu đồ 3.9. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt

bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm SLE khơng có tổn thương
thận..............................................................................................62
Biểu đồ 3.10. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 huyết thanh và kháng thể
kháng dsDNA trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhi LN (n = 87)
với nhóm trẻ SLE khơng có tổn thương thận (n= 32).................63
Biểu đồ 3.11. Phân loại tổn thương mô bệnh học thận của nhóm LN............64
Biểu đồ 3.12. M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s
chỉ s xét nghiệm ở nhóm bệnh nhi LN......................................68
Biểu đồ 3.13. Nồng độ IGFBP-2 giữa nhóm bệnh nhi LN có UPCR < 200mg/
mmol và UPCR ≥ 200mg/mmol.................................................69
Biểu đồ 3.14. Nồng độ IGFBP-2 huyết thanh ở các nhóm LN theo mức lọc
cầu thận.......................................................................................70


Biểu đồ 3.15. M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 với chỉ s hoạt động
trên mô bệnh học thận.................................................................71

Biểu đồ 3.16. Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệt
bệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận với
nhóm bệnh nhi không hoạt động bệnh lupus (SLEDAI ≤ 5 điểm),
không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI ≥ 1 điểm) tại thời điểm
sau 6 tháng điều trị......................................................................75

Biểu đồ 3.17. Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệt
bệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận với
nhóm bệnh nhi khơng hoạt động bệnh lupus (SLEDAI ≤ 5 điểm),
không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI ≥ 1 điểm) tại thời điểm
sau 6 tháng điều trị của nhóm LN tăng sinh...............................76

Biểu đồ 3.18. Phân b phác đồ điều trị ở nhóm LN lớp III, IV và lớp V 77
Biểu đồ 3.19. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (A), mức lọc

cầu thận và albumin máu (B) trong khả năng dự đoán kết quả
điều trị ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh..................................84
Biểu đồ 3.20. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (C), mức lọc
cầu thận và albumin máu (D) trong khả năng dự đoán kết quả
điều trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV......................................85

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ th ng là tình trang viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quan
bao gồm da, khớp, phổi, tim, thận và hệ th ng thần kinh.1 Tổn thương thận

trong lupus hay viêm thận lupus xảy ra khoảng 50-75% bệnh nhi mắc lupus
lúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% sau 2 năm khởi phát bệnh.1,2 Viêm
thận lupus có diễn biến đặc trưng bởi các đợt ổn định xen kẽ những đợt hoạt
động, là nguyên nhân chính dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cu i và tử vong ở
bệnh nhân lupus.2,3,4 Đặc biệt, nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhi viêm thận
lupus cao hơn người lớn.5 Vì vậy chuẩn đốn và điều trị sớm viêm thận lupus
đóng vai trò rất quan trọng.

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm thận lupus hiện nay phụ thuộc rất
nhiều vào sinh thiết thận6,7, nhưng đó là một thủ thuật xâm lấn có thể xảy ra
các biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng, và chỉ thực hiện được ở một s
bệnh viện lớn. Hơn nữa, sinh thiết thận khơng thể dự đốn đợt bùng phát sắp
xảy ra ở bệnh nhân viêm thận lupus. Thang điểm SLEDAI (Systemic Lupus
Erythematosus Disease Activity Index) đã chứng minh có độ tin cậy cao trong
đánh giá mức độ hoạt động của lupus và đang được áp dụng tại nhiều trung
tâm nghiên cứu trên cả người lớn và trẻ viêm thận lupus.8,9 Tuy nhiên thang
điểm SLEDAI đánh giá trên 24 tiêu chí, ở 8 hệ cơ quan gồm cả biểu hiện lâm
sàng, cận lâm sàng gây khó khăn trong chẩn đốn sớm đợt hoạt động của
lupus. Do đó, nhu cầu cấp thiết là xác định các dấu ấn sinh học của viêm thận
lupus giúp chẩn đoán, theo dõi mức độ hoạt động của thận, dự báo tổn thương
mô bệnh học thận và đợt bùng phát bệnh. Hiện tại có rất ít nghiên cứu tìm
hiểu các dấu ấn sinh học dự đốn bệnh lý thận, đặc biệt ở trẻ em.

Viêm thận là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cơ chế kích thích tăng sinh tế
bào lympho, tăng cường sản xuất các tự kháng thể ch ng lại các tự kháng
nguyên, tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại các tổ chức và gây tổn

2

thương. Từ năm 2005, Baudler đã chứng minh yếu t tăng trưởng gi ng

insulin (IGF-I) làm tăng sinh tế bào B, từ đó tăng cường sản xuất globulin
miễn dịch.10 Các protein mang yếu t tăng trưởng gi ng insulin IGFBPs
(Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) đóng một vai trị quan trọng
trong điều chỉnh sự kết dính, di chuyển, tăng trưởng và chết theo chương trình
của tế bào bào thông qua các cơ chế phụ thuộc IGF và không phụ thuộc vào
IGF.11 Nghiên cứu của Simone đã cho thấy sự tham gia của IGFBP-2 trong sự
tăng sinh tế bào lympho.12 Các báo cáo về các IGFBP như một dấu ấn sinh
học trong các bệnh tự miễn thì chỉ có IGFBP-2 và 4 tăng cao có ý nghĩa trong
bệnh SLE.13 IGFBP ‐ 2 là IGFBP có nồng độ cao thứ hai trong huyết thanh.14
Hơn nữa, một s nghiên cứu đã báo cáo sự tăng biểu hiện của IGFBP-2 trong
viêm thận có kháng thể kháng màng đáy cầu thận15, viêm thận IgA,15 và hội
chứng thận hư ở trẻ em16. IGFBP-2 còn là một yếu t dự báo sự suy giảm
chức năng thận theo chiều dọc ở bệnh nhân tiểu đường typ 2.17 Tại Việt Nam,
các nghiên cứu về dấu ấn sinh học mới trong bệnh lupus còn hạn chế. Xuất
phát từ câu hỏi nghiên cứu liệu IGFBP-2 có thể là dấu ấn sinh học dự đoán
mức độ tổn thương giải phẫu bệnh và các đợt tiến triển của bệnh nhân viêm
thận lupus hay không, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ―Mối liên quan
giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học
và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus‖ với 3 mục tiêu:

1. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một
số chỉ số xét nghiệm và mức độ tổn thương mô bệnh học của bệnh nhi viêm
thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức
độ hoạt động của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.

3. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh và kết
quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG
QUAN

1.1. Định nghĩa
Lupus ban đỏ hệ th ng (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là bệnh

tự miễn tổn thương đa cơ quan với biểu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh được đặc
trưng bởi sự r i loạn hệ th ng miễn dịch gây tăng sản xuất các tự kháng thể khác
nhau, sau đó hình thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch gây viêm mạch
máu và mô liên kết.18
1.2. Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ thống

Tỷ lệ bệnh nhân SLE từ 18 tuổi trở xu ng chiếm tới 20%.19 Tỷ lệ hiện
mắc SLE ở trẻ em và trẻ thanh thiếu niên thay đổi theo chủng tộc và độ tuổi các
bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.19 SLE ở trẻ vị thành niên là một bệnh hiếm
gặp, với tỷ lệ mắc 0,3-0,9 / 100.000 trẻ mỗi năm và tỷ lệ hiện mắc là 3,3-8,8
/
100.000 trẻ với tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở các nhóm dân s khơng phải da trắng
bao gồm cả người châu Á.20 Độ tuổi trung bình lúc chẩn đốn khởi phát bệnh là
11-12 tuổi, hiếm gặp ở trẻ dưới 5 năm tuổi và 80% là nữ.21 Tổn thương thận xảy
ra ở 50-75% trẻ SLE khi khởi phát và 90% phát triển thành viêm thận lupus
(Lupus Nephritis - LN) trong vòng 2 năm sau chẩn đoán.1
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus
1.3.1. Nguyên nhân

SLE là bênh tự miễn mà nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng
nhưng hầu hết các tác giả đều th ng nhất nguyên nhân là do sự kết hợp giữa

yếu t di truyền với các yếu t khác như miễn dịch, hormone nữ và môi
trường. Tự kháng nguyên là sản phẩm tương tác giữa các yếu t di truyền,
môi trường, và miễn dịch dẫn đến khuếch đại hiệu ứng miễn dịch thông qua
cả hai cơ chế miễn dịch bẩm sinh và mắc phải, và khởi phát bệnh tự miễn22.

4

1.3.1.1. Yếu tố di truyền

Tỷ lệ mắc SLE ở cặp song sinh cùng trứng là 40-60%.23 Các nghiên cứu

về di truyền của bệnh SLE đã xác định được hơn 30 gen có khuynh hướng

mắc bệnh SLE cao (phụ lục 1). Một s đoạn gen liên quan đến khả năng dễ

mắc bệnh, tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh.24 Ceccarelli (2015) đã công

b các gen liên quan đến các biểu hiện lâm sàng bệnh SLE và các bệnh tự

miễn, trong đó tổn thương viêm thận lupus liên quan đến các gen HLADR2,

HLADR3 rs2187668, STAT4 rs7574865, rs11889341, rs7568275, rs7582694;

ITGAM rs1143683, rs1143679; IRF5 rs2004640, rs2079197, rs10488631;

IRF7 rs4963128; TNFS4 rs2205960; DNAse I Q222R.25

Kích hoạt mơi trường/ Đáp ứng miễn dịch tiên phát
nhiễm trùng/nội sinh


Tế bào chết theo
chương trình

Tế bào thực bào

Tế bào gai

Phức hợp
miễn dịch

Tương bào

Đáp ứng miễn dịch thứ phát Tự kháng thể

Ghi chú: BCR, thụ thể tế bào B; IFN, interferon; IL, interleukin; SLE, lupus ban đỏ hệ

thống; TCR, thụ thể tế bào T; TLR, thụ thể Toll-like

Hình 1.1. Mơ hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch26

Hình a: Xử lý và thanh lọc kháng ngun nhân. Các yếu t kích hoạt từ mơi trường
gây ra chết tế bào theo chương trình và giải phóng các kháng nguyên nhân có thể tổn
thương tế bào thực bào (gồm đại thực bào và bạch cầu trung tính), làm cho quá trình thanh
lọc kháng nguyên nhân bị khiếm khuyết. Hình b: Tín hiệu TLR-IFN. Yếu t kích hoạt mơi
trường gồm tia cực tím, thu c khử methyl và virus có thể sản xuất DNA hoặc RNA, dẫn
đến kích hoạt TLRs, bài tiết IFN I. Hình c: Dẫn truyền tín hiệu trong các đáp ứng miễn
dịch thích ứng. Các kháng nguyên nhân trình diện trên các tế bào gai kích hoạt một chuỗi
đáp ứng miễn dịch tạo thành các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch. Quá trình này được
khuếch đại bởi cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.26


5

1.3.1.2. Yếu tố môi trường
Các yếu t môi trường làm bùng phát SLE gồm ánh sáng cực tím, thu c

khử methyl và nhiễm trùng do virus nội sinh hoặc tác nhân gi ng virus. Ánh
sáng mặt trời là yếu t mơi trường rõ ràng nhất có thể khởi phát và làm trầm
trọng hơn bệnh SLE. Một s loại thu c có thể kích thích sản xuất tự kháng
thể, tuy nhiên hầu hết trong s đó khơng gây ra bệnh tự miễn. Hơn 100 loại
thu c được thơng báo có thể gây lupus bao gồm một s tác nhân sinh học mới
và các thu c kháng virus. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của lupus do thu c chưa
rõ ràng nhưng yếu t di truyền đóng vai trị quan trọng, đặc biệt là các loại
thu c chuyển hóa bởi acetyl hóa như procainamide và hydralazine.22
1.3.1.3. Yếu tố nội tiết

Trong hầu hết các nghiên cứu về SLE ở người lớn và trẻ em cho thấy nữ
giới và trẻ gái tuổi vị thành niên có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (tỉ lệ 7-
9/1).1,27 Estrogen có nhiều tác dụng miễn dịch, bao gồm điều hòa đáp ứng
miễn dịch tiên phát và thứ phát, thay đổi s lượng tế bào giải phóng
immunoglobulin, ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên trên tế bào gai
và đại thực bào, điều chỉnh các đáp ứng tế bào Th1 và Th2.
1.3.2. Sinh bệnh học và cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus
1.3.2.1. Sinh bệnh học

Đặc trưng của bệnh SLE là phản ứng miễn dịch ch ng lại kháng nguyên
nhân nội sinh. Các tự kháng nguyên được khởi nguồn từ các tế bào chết theo
chương trình, trong đó có mảnh vụn tế bào, các axit nucleic và nucleotid. Các
sản phẩm này được trình diện bởi các tế bào gai để dẫn đến kích hoạt tế bào