BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ DUYÊN

NGHIÊN CỨU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
VÀ BỆNH NHƯỢC CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ DUYÊN

NGHIÊN CỨU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
VÀ BỆNH NHƯỢC CƠ

Chuyên ngành: Miễn dịch Mã số : 9720101
Ngành: Khoa học Y sinh

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Bình
2. PGS.TS. Mai Văn Viện

HÀ NỘI – 2023

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án này, tơi xin được bày tỏ lịng kính trọng và tri ân
sâu sắc đến hai thầy hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thanh Bình và PGS.TS Mai
Văn Viện đã ln quan tâm, hướng dẫn, giúp đỡ và hỗ trợ cho tôi trong suốt
thời gian học tập, nghiên cứu khoa học và xuất bản các bài báo.

Tơi xin được bày tỏ sự cảm kích và gửi lời cảm ơn đến: Ban Giám hiệu,
Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch của
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình
học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Xin chân thành cảm ơn các Giáo sư trong hội đồng đã có những ý kiến
quý báu cho bản luận án và có những đánh giá xác đáng về cơng trình nghiên
cứu này.

Xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung
Ương; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Trung Ương quân đội 108 cùng tập
thể bác sỹ, kỹ thuật viên, điều dưỡng Viện ung thư, Trung tâm xét nghiệm,
Trung tâm nghiên cứu và ứng dụng tế bào gốc, khoa Da liễu – Miễn dịch,
khoa Nội thần kinh, phòng Khoa học quân sự – Bệnh viện Trung ương quân
đội 108 đã tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tơi trong q trình học tập và
nghiên cứu.

Đặc biệt xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến Ths Lương Thị Nghiêm và tập
thể nhân viên khoa Huyết học – Bệnh viện Nhi Trung ương, nơi tôi công tác, đã
ủng hộ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tơi có thể hồn thành luận án này.


Có được kết quả này, bên cạnh sự cố gắng của bản thân, tôi vô cùng biết
ơn sự động viên, chia sẻ và khích lệ của gia đình, bạn bè và đồng nghiệp.

Xin trân trọng cảm ơn!
Nguyễn Thị Duyên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Duyên, nghiên cứu sinh khóa 38 trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Miễn dịch, xin cam đoan:

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Nguyễn Thanh Bình và PGS.TS Mai Văn Viện.

1. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt nam.

2. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.

Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam đoan này.

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2023

Nguyễn Thị Duyên

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...............................................................................3


1.1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống.................................................................3
1.1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống.....................................3
1.1.2. Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống.......................................................5
1.1.3. Điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay.....................................7

1.2. Bệnh nhược cơ.....................................................................................10
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh nhược cơ......................................................11
1.2.2. Chẩn đoán bệnh nhược cơ................................................................14
1.2.3. Điều trị bệnh nhược cơ hiện nay.......................................................15

1.3. Ghép tế bào gốc tạo máu điều trị bệnh tự miễn...............................18
1.3.1. Tổng quan về ghép tế bào gốc tạo máu.............................................18
1.3.2. Cơ sở khoa học của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tự
miễn....................................................................................................... 20
1.3.3. Điều trị điều kiện hóa trong ghép tế bào gốc tạo máu tự thân............26
1.3.4. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh tự
miễn....................................................................................................... 29
1.3 5. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống32
1.3.6. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ...................37
1.3.7. Tình hình ghép tế bào gốc tạo máu ở Việt Nam................................38

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............40
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................40
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống...........................40
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhược cơ...............................................40
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................41

2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................41

2.2.2. Các bước nghiên cứu........................................................................41
2.2.3. Công cụ và phương tiện kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu..............49
2.2.4. Biến số, chỉ số trong nghiên cứu.......................................................55
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu........................................................................59
2.2.6. Thời gian nghiên cứu........................................................................59
2.2.7. Xử lý số liệu.....................................................................................59
2.2.8. Đạo đức nghiên cứu.........................................................................59
2.2.9. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu...........................................60

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................62
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu và chuẩn bị khối tế bào gốc tạo
máu......................................................................................................... 62
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống......................................62
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ.........................................................63
3.1.3. Đặc điểm huy động tế bào gốc từ tủy xương ra máu ngoại vi...........63
3.1.4. Một số chỉ số tế bào máu trước huy động và ngày thu hoạch............64
3.1.5. Kết quả thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi.......................................64
3.1.6. Kết quả xử lý khối tế bào gốc tạo máu chọn lọc CD34+...................65
3.1.7. Chất lượng khối tế bào gốc tạo máu tự thân......................................66
3.2. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................................67
3.2.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện......................................................67
3.2.2. Điều trị lupus ban đỏ hệ thống sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 68
3.2.3. Điểm SLEDAI trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân...........69
3.2.4. Protein niệu trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân................69
3.2.5. Đặc điểm cytokin trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.......70

3.2.6. Đặc điểm kháng thể tự miễn trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................................71


3.2.7. Đặc điểm tế bào miễn dịch trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................................72

3.2.8. Một số chỉ số tế bào máu của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống trước
và sau ghép............................................................................................75

3.2.9. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau ghép
tế bào gốc tạo máu tự thân......................................................................78

3.2.10. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống............................................................................79

3.2.11. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống............................................81

3 3. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh nhược cơ82
3.3.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện......................................................82
3.3.2. Điều trị nhược cơ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.....................83
3.3.3. Điểm nhược cơ trước và sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân...........84
3.3.4. Kháng thể kháng thụ thể acetylcholin trước và sau ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân............................................................................................84
3.3.5. Đặc điểm tế bào miễn dịch ở bệnh nhân nhược cơ trước và sau ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân.........................................................................85
3.3.6. Đặc điểm một số chỉ số tế bào máu ở bệnh nhân nhược cơ trước và sau
ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.............................................................87
3.3.7. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép tế bào gốc
tạo máu tự thân......................................................................................90
3.3.8. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
nhược cơ................................................................................................91


3.3.9. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ................................................................93

Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................94
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và chuẩn bị khối tế bào gốc tạo
máu tự thân...........................................................................................94
4.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống................................94
4.1.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ.........................................................95
4.1.3. Bàn luận về quy trình chuẩn bị khối tế bào gốc tạo máu tự thân........97
4.2. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh lupus ban
đỏ hệ thống..........................................................................................103
4.2.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện....................................................103
4.2.2. Điều trị và hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống sau ghép............104
4.2.3. Diễn biến cytokin và kháng thể tự miễn sau ghép...........................107
4.2.4. Sự phục hồi các tế bào miễn dịch và tế bào máu sau ghép..............109
4.2.5. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau ghép
tế bào gốc tạo máu tự thân....................................................................111
4.2.6. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống....................................................................................112
4.2.7. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống..........................................116
4.3. Hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhược cơ........117
4.3.1. Thời gian mọc ghép và nằm viện....................................................117
4.3.2. Điều trị và hoạt động bệnh nhược cơ sau ghép................................120
4.3.3. Diễn biến kháng thể kháng thụ thể acetylcholin sau ghép...............123
4.3.4. Sự phục hồi các tế bào miễn dịch và tế bào máu ở bệnh nhân nhược cơ
sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.....................................................125

4.3.5. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép tế bào gốc
tạo máu tự thân....................................................................................127


4.3.6. Biến cố bất lợi của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
nhược cơ..............................................................................................128

4.3.7. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc
CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ..............................................................131

KẾT LUẬN..................................................................................................133
KIẾN NGHỊ.................................................................................................137
DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
AchR Acetylcholin Receptor Thụ thể acetylcholin
ACR 1997 American College of
Rheumatology Đại học thấp khớp Hoa Kỳ
ANA Anti Nuclear Antibody
Anti- MuSK Anti-muscle-specific kinase Kháng thể kháng nhân
Kháng thể kháng kinase đặc hiệu
ATG Anti-thymocyte globulin cơ
AZA Azathioprine Globulin kháng tế bào tuyến ức
Anti-dsDNA Anti-dsDNA Azathioprin
aPL anti-PhosphoLipid Kháng thể kháng chuỗi ADN
BK virus BK polyomavirus Kháng thể kháng phospholipid
BN Virus BK
CD Cluster of Differentiation Bệnh nhân

CMV Cytomegalovirus Cụm biệt hóa
CIBMTR Center for International Blood Virus CMV
and Marrow Transplant Trung tâm nghiên cứu ghép tủy
CTCAE Research và máu quốc tế
Common Terminology
CRP Criteria for Adverse Events Tiêu chuẩn thông dụng để đánh
CYC C-reactive protein giá các biến cố bất lợi
DNA Cyclophosphamide Protein C phản ứng
EBMT Deoxyribonucleic Acid Cyclophosphamid
European Society for Blood Acid Deoxyribonucleic

and Marrow Transplantation Hiệp hội ghép tủy và máu châu
Âu

EBV Epstein-Barr virus Virus Epstein-Barr
ELISA Enzyme-Linked
ImmunoSorbent Assay Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ
EULAR European League Against liên kết với enzyme
Rhumatism Liên đoàn chống thấp khớp
HCQ châu Âu
HHV Hydroxylchloroquin Hydroxylchloroquin
HIV Human Herpes virus Virus Herpes ở người
Human Immuno-deficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở
HRQoL Virus người
Health Related Quality of Chất lượng cuộc sống
HSCT Life
Hematopoietics Stem Cell Ghép tế bào gốc tạo máu
GC Transplantation
G-CSF Glucocorticoid
Glucocorticoid

GM-CSF Granulocyte-colony Yếu tố kích thích tăng trưởng
stimulating factor dòng bạch cầu hạt
GVHD Granulocyte-macrophage Yếu tố kích thích tăng trưởng
HLA colony-stimulating factor dòng bạch cầu hạt và dòng bạch
HSC cầu mono
Ig Graft – versus – host disease Bệnh mảnh ghép chống chủ
IL Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người
IFN- Hemopoietic Stem Cell Tế bào gốc tạo máu
LA Immunoglobulin Globulin miễn dịch
MHC Interleukin Interleukin
Interferon alpha Interferon alpha
Lupus Anticoagulant Kháng đông lupus
Major histocompatibility Phức hợp hịa hợp mơ chính
complex

MTX Methotrexate Methotrexate
MGC Myasthenia Gravis Composite Thang điểm đánh giá mức độ
bệnh nhược cơ
MMF Mycophenolate mophetil Mycophenolate mophetil
MG Myasthenia Gravis Bệnh nhược cơ
NK Natural killer Tế bào diệt tự nhiên
OS Overall survival Thời gian sống thêm toàn bộ
PBSC Peripheral Blood Stem Cell Tế bào gốc máu ngoại vi
PCR Polymerase-Chain-Reaction Kỹ thuật phản ứng chuỗi
polymerase
pDC plasmacytoid Dendritic Cell Tế bào đuôi gai dạng tương bào
RTX Rituximab Rituximab
SLE Systemic Lupus Bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Erythematosus
SLEDAI Systemic lupus erythematosus Thang điểm đánh giá mức độ

disease activity index hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ
SLICC thống
Systemic Lupus International Tổ chức lâm sàng quốc tế về
SSc Collaborating Clinics bệnh lupus ban đỏ hệ thống
TBI Systemic Sclerosis Xơ cứng bì hệ thống
TBG Total Body Irradiation Chiếu xạ toàn thân
TRM Tế bào gốc
VZV Treatment-Related Mortality Tử vong liên quan tới điều trị
7- ADD Varicella zoster virus Virus Varicella zoster
7-Amino-Actinomycin D 7-Amino-Actinomycin D

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở bệnh nhân
lupus ban đỏ hệ thống.................................................................35

Bảng 2.1. Cách cho điểm trong thang điểm SLEDAI.................................50
Bảng 2.2. Thang điểm MGC.......................................................................52
Bảng 2.3. Cách cho điểm bộ câu hỏi SF-36................................................54
Bảng 2.4. Cách tính điểm 8 lĩnh vực chất lượng cuộc sống SF-36.............55
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống................................62
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân nhược cơ....................................................63
Bảng 3.3. Đặc điểm huy động tế bào gốc từ tủy xương ra máu ngoại vi....63
Bảng 3.4. Chỉ số tế bào máu ngoại vi trước huy động và ngày thu hoạch . 64
Bảng 3.5. Kết quả thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi................................64
Bảng 3.6. Kết quả xử lý khối tế bào gốc tạo máu chọn lọc CD34+............65
Bảng 3.7. Chất lượng khối tế bào gốc tạo máu tự thân...............................66
Bảng 3.8. Thời gian mọc ghép và nằm viện của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ

thống........................................................................................... 67

Bảng 3.9. Điều trị lupus ban đỏ hệ thống sau ghép tế bào gốc tạo máu tự

thân............................................................................................. 68
Bảng 3.10. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống sau

ghép............................................................................................. 78
Bảng 3.11. Biến cố chung trên lâm sàng ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống...79
Bảng 3.12. Biến cố trên hệ tạo máu, gan, thận; nhiễm trùng ở bệnh nhân

lupus ban đỏ hệ thống.................................................................80
Bảng 3.13. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc

CD34+ ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống................................81
Bảng 3.14. Thời gian mọc ghép và nằm viện của bệnh nhân nhược cơ........82

Bảng 3.15. Điều trị nhược cơ sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân..............83
Bảng 3.16. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhược cơ sau ghép...........89
Bảng 3.17. Biến cố chung trên lâm sàng ở bệnh nhân nhược cơ...................91
Bảng 3.18. Biến cố trên hệ tạo máu, gan, thận; nhiễm trùng ở bệnh nhân

nhược cơ.....................................................................................92
Bảng 3.19. So sánh phương pháp ghép chọn lọc CD34+ và không chọn lọc

CD34+ ở bệnh nhân nhược cơ....................................................93
Bảng 4.1. Thời gian mọc ghép, nằm viện của một số bệnh nhân nhược cơ

ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong y văn............................119

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


Biểu đồ 3.1. Điểm SLEDAI trước và sau ghép.........................................69
Biểu đồ 3.2a. Protein niệu trước và sau ghép của bệnh nhân SLE 1,2,3.....69
Biểu đồ 3.2b. Protein niệu trước và sau ghép của bệnh nhân SLE04..........70
Biểu đồ 3.3a. Interleukin 6 trước và sau ghép.............................................70
Biểu đồ 3.3b. Interleukin 10 trước và sau ghép...........................................71
Biểu đồ 3.4. Nồng độ kháng thể kháng dsDNA trước và sau ghép...........71
Biểu đồ 3.5. Nồng độ kháng thể kháng kháng nhân trước và sau ghép.........72
Biểu đồ 3.6a. Tế bào lympho TCD3+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống.....................................................................72
Biểu đồ 3.6b. Tế bào lympho TCD4+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống.....................................................................73
Biểu đồ 3.6c. Tế bào lympho TCD8+ trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus
ban đỏ hệ thống.....................................................................73
Biểu đồ 3.7. Tế bào lympho B trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................74
Biểu đồ 3.8a. Số lượng bạch cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................75
Biểu đồ 3.8b. Bạch cầu trung tính trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................75
Biểu đồ 3.8c. Bạch cầu lympho trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................76
Biểu đồ 3.8d. Huyết sắc tố trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ
thống.....................................................................................76
Biểu đồ 3.8e. Số lượng tiểu cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống............................................................................77

Biểu đồ 3.9. Điểm nhược cơ trước và sau ghép........................................84

Biểu đồ 3.10. Kháng thể kháng acetylcholin trước và sau ghép..................84


Biểu đồ 3.11a. Tế bào lympho TCD3+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ85

Biểu đồ 3.11b. Tế bào lympho TCD4+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ85

Biểu đồ 3.11c. Tế bào lympho TCD8+ trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ

86

Biểu đồ 3.11d. Tế bào lympho B trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 86

Biểu đồ 3.12a. Số lượng bạch cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 87

Biểu đồ 3.12b. Bạch cầu trung tính trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 88

Biểu đồ 3.12c. Bạch cầu lympho trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 88

Biểu đồ 3.12d. Huyết sắc tố trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 89

Biểu đồ 3.12e. Số lượng tiểu cầu trước và sau ghép ở bệnh nhân nhược cơ 89

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống..............................5
Hình 1.2: Các khuyến nghị của EULAR trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ
thống........................................................................................... 10
Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh của bệnh nhược cơ..........................................13
Hình 1.4. Xu hướng ghép tế bào gốc tạo máu trong bệnh tự miễn ở Châu
Âu............................................................................................... 22
Hình 1.5. Quy trình ghép tế bào gốc tạo máu tự thân.................................23
Hình 1.6. Cơ chế tác động của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị

bệnh tự miễn...............................................................................25
Hình 2.1. Thu hoạch tế bào gốc máu ngoại vi............................................44
Hình 2.2. Quy trình chọn lọc tế bào gốc CD34+........................................45
Hình 2.3. Đếm số lượng tế bào CD34+ trên máy Facs - Calibur................46
Hình 2.4. Sơ đồ nghiên cứu........................................................................61
Hình 4.1. Bệnh nhân MG01 trước và sau ghép TBG tạo máu tự thân......128

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) và nhược
cơ (Myasthenia Gravis - MG) là bệnh tự miễn hệ thống và cơ quan phổ biến,
chưa có phương pháp điều trị khỏi.

Cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn được cho là do rối loạn dung nạp
miễn dịch làm cho các tế bào lympho T, lympho B tự hoạt hóa, sinh kháng
thể, lưu hành và lắng đọng phức hợp miễn dịch trong các mơ của cơ thể gây
tình trạng viêm mạn tính. Các cơ chế khác bao gồm: trốn tránh dung nạp của
tế bào T trợ giúp, xuất hiện của các kháng nguyên cô lập, mất cân bằng chức
năng ức chế tế bào T trợ giúp, tác nhân vi sinh, bắt chước phân tử; và hoạt
hóa tế bào lympho đa dịng.1–4 Trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, các tự kháng
thể như kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng dsDNA… gây tổn thương
nhiều cơ quan với các triệu chứng đa dạng trong khi ở bệnh nhược cơ, tự
kháng thể chống lại thụ thể acetylcholin ở màng sau synap gây yếu cơ, đe dọa
tính mạng nếu có nhược cơ hơ hấp.5,65,65,6

Dựa trên các cơ chế này, các kế hoạch điều trị bệnh tự miễn phải đạt
được hai mục tiêu: (1) loại bỏ khả năng tự miễn dịch và (2) tái tạo các mô / cơ
quan bị tổn thương. Hiện tại, các liệu pháp ức chế miễn dịch chẳng hạn như

corticosteroid, cyclophosphamid, azathioprin và methotrexate… chỉ làm giảm
sự tấn công của các tự kháng thể nhưng không giúp tái tạo các mơ bị thương.
Mặt khác, cịn gây độc trên các mô và ảnh hưởng đến hoạt động của các cơ
quan.7,8 Hơn nữa, khoảng 10 – 15 % bệnh nhân bệnh tự miễn kháng với điều
trị ức chế miễn dịch.

Ghép tế bào gốc tạo máu với 2 bước quan trọng là điều trị điều kiện hóa
và truyền tế bào gốc tạo máu có thể cải thiện khả năng dung nạp miễn dịch
đối với các tự kháng nguyên đồng thời kích thích tái tạo mô tổn thương.

2

Nhiều bệnh nhân bệnh tự miễn như xơ cứng bì hệ thống, đa xơ cứng, lupus
ban đỏ hệ thống… đã được áp dụng phương pháp điều trị này.9 Đa số các báo
cáo đều công bố sự cải thiện lâm sàng và lui bệnh kéo dài ở các bệnh nhân
bệnh tự miễn được ghép tế bào gốc tạo máu (cả ghép đồng loài và ghép tự
thân). Các nhà khoa học cho rằng hệ miễn dịch được thay thế (trong ghép
đồng loài) hoặc khởi động lại (trong ghép tự thân) đã giúp cải thiện tình trạng
bệnh. Kể từ ca đầu tiên năm 1995 đến nay, hơn 400 bệnh nhân lupus ban đỏ
hệ thống đã được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, tỉ lệ sống sót chung sau 5
năm trên 70%, trong đó hơn 50% sống không bệnh.10 Số bệnh nhân nhược cơ
được ghép tế bào gốc tạo máu đã báo cáo trong y văn là 15 bệnh nhân, trong đó
các báo cáo đều cho thấy kết quả lui bệnh kéo dài, cải thiện lâm sàng rõ rệt cùng
với việc không cần dùng thuốc điều trị hoặc chỉ dùng ở liều tối thiểu.11,12

Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc tạo máu đã được ứng dụng điều trị cho
bệnh của hệ tạo máu, ung thư…và đã đạt được những thành công nhất định.13–
16 Tuy nhiên, cho tới nay chưa có nghiên cứu nào về ghép tế bào gốc tạo
máu tự thân cho bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống và nhược cơ được công
bố. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu ghép tế bào gốc tạo máu

tự thân trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống và bệnh nhược cơ”
nhằm 2 mục tiêu:

1) Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị
bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

2) Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị
bệnh nhược cơ.

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là bệnh
tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi việc sản xuất tự kháng thể và sự lắng đọng
của phức hợp miễn dịch, ảnh hưởng đến nhiều cơ quan. Mặc dù khả năng
sống sót của bệnh nhân SLE đã tăng lên trong những thập kỷ qua, tuy nhiên
tiên lượng của bệnh bị hạn chế do tổn thương các cơ quan và tác dụng phụ
của các phương pháp điều trị thông thường.17
Theo thống kê hàng năm của trung tâm kiểm soát bệnh tật Mỹ (Centers
for Disease Control and Prevention - CDC), có khoảng 5,1 trường hợp mới
mắc trên 100,000 dân mỗi năm. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, cả hai giới nhưng
nữ giới chiếm đa số, đặc biệt nữ giới đang trong độ tuổi sinh đẻ (tỷ lệ nam/nữ
là 1/8).18
1.1.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống
Căn nguyên của SLE bao gồm yếu tố di truyền, môi trường và ảnh
hưởng của nội tiết tố nữ. Những yếu tố này dẫn đến sự phá vỡ dung nạp miễn
dịch, hình thành các kháng thể chống lại các kháng nguyên nhân tế bào.
Ba con đường miễn dịch chính trong SLE là rối loạn chết tế bào theo

chương trình, giảm khả năng dọn dẹp tế bào chết và hoạt hóa bất thường tế
bào lympho T, B từ đó sinh ra các tự kháng thể. Khả năng dọn dẹp các mảnh
vỡ tế bào là một chức năng miễn dịch bình thường rất quan trọng để duy trì
khả năng tự dung nạp. Nhiều con đường tồn tại để thanh toán hàng tỷ tế bào
chết được tạo ra hàng ngày. Tế bào tua (plasmacytoid dendritic cell - pDC) là
tế bào được nghiên cứu nhiều nhất trong SLE, có thể di chuyển đến các điểm
bị tổn thương, sản xuất một lượng lớn IFN (interferon) loại I, kích thích đại
thực bào, hoạt hóa các tế bào NK (Natural killer cell - NK) để đáp ứng với