BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

NGUYỄN VĂN TUẤN

GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ NGUYÊN TỐ VI LƯỢNG VÀ
VITAMIN D HUYẾT TƯƠNG TRONG TIÊN LƯỢNG
BỆNH NHIỄM KHUẨN HUYẾT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

NGUYỄN VĂN TUẤN

GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ NGUYÊN TỐ VI LƯỢNG VÀ
VITAMIN D HUYẾT TƯƠNG TRONG TIÊN LƯỢNG
BỆNH NHIỄM KHUẨN HUYẾT
Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 9720109
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Lê Hữu Song
2. TS. Quách Xuân Hinh

Hà Nội - 2023


i
LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được cơng bố. Nếu có điều gì
sai tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả

NCS Nguyễn Văn Tuấn


ii
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phịng sau đại học, Bộ mơn
Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới – Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược
lâm sàng 108/Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã cho phép và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu và hồn
thành luận án.
Tơi xin được tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới những người thầy hướng dẫn của
tôi là: PGS. TS Lê Hữu Song, TS Quách Xuân Hinh đã tận tình hướng dẫn, tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong q trình học tập và hồn thiện luận án.

Tơi xin chân thành cảm ơn các Bác sĩ, Điều dưỡng, Kỹ thuật viên Viện
Lâm sàng các bệnh Truyền nhiễm, Khoa Sinh hóa, Trung tâm Nghiên cứu Y học
Việt Đức - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô, các bạn đồng nghiệp trong và ngồi
cơ sở đào tạo đã đóng góp những ý kiến quý báu cho luận án.
Cuối cùng, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, những
người ln bên cạnh và động viên tơi những lúc khó khăn.

Hà Nội, ngày 16 tháng 01 năm 2024

NCS Nguyễn Văn Tuấn


iii
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN.............................................................................................. i
LỜI CẢM ƠN................................................................................................... ii
MỤC LỤC....................................................................................................... iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT........................................................................vi
DANH MỤC BẢNG..................................................................................... viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ.................................................................................... x
DANH MỤC SƠ ĐỒ....................................................................................... xi
DANH MỤC HÌNH.........................................................................................xi
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN................................................................................. 3
Nhiễm khuẩn huyết...............................................................................3
1.1.1. Định nghĩa và chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết.............................3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết......................................... 7
1.1.3. Tình hình nhiễm khuẩn huyết................................................... 11

Tổng quan các nguyên tố vi lượng và vitamin D............................... 14
1.2.1. Các nguyên tố vi lượng.............................................................14
1.2.2. Vitamin D..................................................................................27
1.2.3. Tình hình các nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam về sắt,
magie, kẽm, vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết....................30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................39
Đối tượng nghiên cứu.........................................................................39
2.1.1. Đối tượng.................................................................................. 39
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn..................................................................39
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................... 40


iv
Phương pháp nghiên cứu....................................................................40
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................40
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.............................................40
2.2.3. Cỡ mẫu......................................................................................41
2.2.4. Phương pháp chọn mẫu.............................................................42
2.2.5. Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá.......................... 42
2.2.6. Phương tiện nghiên cứu............................................................ 48
2.2.7. Phương pháp tiến hành nghiên cứu và thu thập số liệu............50
2.2.8. Các xét nghiệm trong nghiên cứu............................................. 55
2.2.9. Các phương pháp kiểm soát sai số............................................62
2.2.10. Xử lý và phân tích số liệu....................................................... 62
ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU................................................................64
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................... 66
Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu.......................................66
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu....66
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị...........................67
3.1.3. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn.......................................................... 70

Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết...............71
3.2.1. Nồng độ và tỷ lệ thiếu vitamin D, hạ sắt, magie, kẽm huyết
tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3....71
3.2.2. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở bệnh nhân
có suy chức năng các cơ quan.............................................................74
3.2.3. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương theo kết quả
cấy máu, số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin.......................79
3.2.4. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D theo tuổi, giới.................81
3.2.5. Thời gian nằm viện theo nồng độ sắt, magie, kẽm và vitamin D
huyết tương......................................................................................... 83


v
Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm, vitamin
D huyết tương......................................................................................84
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................. 99
Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu.......................................99
4.1.1. Đặc điểm tuổi, giới, bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu....99
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị.........................100
4.1.3. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn........................................................ 103
Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan với
một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.............105
4.2.1. Nồng độ và tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm, thiếu vitamin D huyết
tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết tại các thời điểm T1 và T3..105
4.2.2. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở bệnh nhân
có rối loạn chức năng các cơ quan.................................................... 111
4.2.3. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương theo kết quả
cấy máu, số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin..................... 116
4.2.4. Nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D theo tuổi, giới...............118

4.2.5. Thời gian nằm viện theo sắt, magie, kẽm, vitamin D.............119
Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm, vitamin
D huyết tương....................................................................................120
Điểm hạn chế của nghiên cứu.......................................................... 128
KẾT LUẬN...................................................................................................129
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN..............................................131
KIẾN NGHỊ.................................................................................................. 132
TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................


vi
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

ATP

Adenosine triphosphate

AUC

Area under curve (diện tích dưới đường cong)

CN

Calcineurin

CREB


cAMP response element-binding protein

CRP

GSDMD-NT

C reaction protein (protein phản ứng C)
Damage-associated molecular patterns (các mẫu
phân tử liên quan đến tổn thương)
Gasdermin D – N terminal

HAMP

Hepcidin Antimicrobial Peptide

HATB

Huyết áp trung bình

HATT

Huyết áp tâm thu

hCAP-18 hay LL-37

human cationic antimicrobial protein-18

HIV

Human Immunodeficiency Virus


ICU

Intensive care unit (đơn vị điều trị tích cực)

IFN-γ

Interferon gamma

IL

Interleukin

KTC

Khoảng tin cậy

LPS

NF-κBB

Lipopolysacarit
Major histocompatibility complex class II (phức
hợp hịa hợp mơ chủ yếu lớp II)
Metallicothionein
Net-like structures called neutrophil extracellular
traps (bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính)
Nuclear factor-κBB (yếu tố sao mã nhân)

NKH


Nhiễm khuẩn huyết

NLRP3

Nod-like receptor protein 3

DAMPs

MHCII
MT
NET


vii
PAMPs
PCT
PRR

Pathogen-associated molecular patterns (các mẫu
phân tử liên quan đến mầm bệnh)
Procalcitonin
Pattern recognition receptors (thụ thể nhận dạng
mẫu)

Pyroptosis

Quá trình chết tế bào viêm

RR


Risk ratio (tỷ số nguy cơ)

ROC

Receiver Operating Characteristic

Scvo2

Độ bão hoà oxy trung tâm

SHP-1

SP

Src homology 2 domain tyrosine phosphatases 1
Systemic inflammatory response syndrome (Hội
chứng đáp ứng viêm hệ thống)
Solute carrier
Sequential organ failure assessment (đánh giá suy
chức năng cơ quan)
Serum P (chất P huyết thanh)

TLR

toll-like receptor (thụ thể giống Toll)

TNF α

Tumor necrosis factor alpha (yếu tố hoại tử u alpha)


TRPM

Transient receptor potential melastin

TWQĐ 108

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

ZAP70

Zeta-chain-associated protein kinase 70

ZIP

Zrt - and Irt - like protein

ZnT

Zinc transporter (protein vận chuyển kẽm)

SIRS
SLC
SOFA


viii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng điểm SOFA đánh giá suy chức năng tạng............................... 6
Bảng 1.2. Phân bố sắt trong cơ thể..................................................................15

Bảng 1.3. Các protein chứa sắt và chức năng................................................. 17
Bảng 1.4. Nghiên cứu về sắt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.......................30
Bảng 1.5. Nghiên cứu về magie ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết..................32
Bảng 1.6. Các nghiên cứu về kẽm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết..............34
Bảng 1.7. Các nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.....36
Bảng 2.1. Ý nghĩa của hệ số tương quan.........................................................63
Bảng 2.2. Ý nghĩa của diện tích dưới đường cong ROC (AUC).................... 63
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi của bệnh nhân nghiên cứu.......................................66
Bảng 3.2. Một số đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị................................ 69
Bảng 3.3. Kết quả cấy khuẩn...........................................................................70
Bảng 3.4. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời
điểm T1 và T3.................................................................................................71
Bảng 3.5. Tỷ lệ hạ sắt, magie, kẽm, thiếu vitamin D huyết tương tại thời điểm
T1 và T3..........................................................................................................73
Bảng 3.6. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm sốc và nhóm khơng sốc...................................................74
Bảng 3.7. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm thở máy và nhóm khơng thở máy................................... 75
Bảng 3.8. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm suy thận và nhóm khơng suy thận.................................. 76
Bảng 3.9. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm suy gan và khơng suy gan...............................................77
Bảng 3.10. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D
huyết tương tại thời điểm T1 với điểm SOFA và nồng độ lactat....................78


ix
Bảng 3.11. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo kết quả cấy máu........................................................................ 79
Bảng 3.12. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D

tại thời điểm T1 với số lượng bạch cầu và nồng độ procalcitonin..................80
Bảng 3.13. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo tuổi............................................................................................ 81
Bảng 3.14. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 theo giới............................................................................................ 82
Bảng 3.15. So sánh thời gian nằm viện theo nồng độ sắt, magie, kẽm và
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1..........................................................83
Bảng 3.16. So sánh nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương tại thời
điểm T1 giữa nhóm sống và nhóm tử vong trong 30 ngày............................. 84
Bảng 3.17. Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1..........................................................85
Bảng 3.18. Nguy cơ tử vong trong 30 ngày theo nồng độ sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1..........................................................87
Bảng 3.19. Tỷ lệ tử sống và tử vong theo nồng độ vitamin D và sắt huyết
tương tại thời điểm T1.....................................................................................88
Bảng 3.20. Thời gian sống sót trung bình trong 30 ngày theo nồng độ sắt
huyết tương tại thời điểm T1...........................................................................89
Bảng 3.21. Thời gian sống sót trung bình trong 30 ngày theo nồng độ vitamin
D huyết tương tại thời điểm T1.......................................................................90
Bảng 3.22. So sánh mức độ biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D
huyết tương tại thời điểm T3 so với T1 giữa nhóm sống và nhóm tử vong
trong 30 ngày...................................................................................................92
Bảng 3.23. Giá trị tiên lượng tử vong trong 30 ngày của ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm,
∆ vitamin D..................................................................................................... 93


x
Bảng 3.24. Nguy cơ tử vong trong 30 ngày theo ∆ sắt, ∆ magie, ∆ kẽm, ∆
vitamin D.........................................................................................................95
Bảng 3.25. Thời gian sống sót trung bình theo ∆ sắt......................................96

Bảng 3.26. Thời gian sống sót trung bình theo ∆ kẽm....................................97

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu 1.1. Số ca NKH được chẩn đoán và số ca khỏi ra viện ở Mỹ.................12
Biểu 3.1. Phân bố về giới của bệnh nhân nghiên cứu.....................................66
Biểu 3.2. Phân bố bệnh lý nền của bệnh nhân nghiên cứu..............................67
Biểu 3.3. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn tiên phát..................................................67
Biểu 3.4. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn thứ phát...................................................68
Biểu 3.5. Tỷ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập......................................... 70
Biểu 3.6. Biến đổi nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương ở thời
điểm T3 so với T1...........................................................................................72
Biểu 3.7. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm,
vitamin D huyết tương tại thời điểm T1..........................................................86
Biểu 3.8. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng
độ sắt huyết tương tại thời điểm T1................................................................ 89
Biểu 3.9. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng
độ vitamin D huyết tương tại thời điểm T1.....................................................90
Biểu 3.10. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo nồng
độ vitamin D và sắt huyết tương tại thời điểm T1.......................................... 91
Biểu 3.11. Đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của ∆ sắt, ∆ magie, ∆
kẽm, ∆ vitamin D............................................................................................ 94
Biểu 3.12. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày..............96
Biểu 3.13. Đường Kaplan Meier cho xác suất sống sót sau 30 ngày theo......97


xi
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu........................................................................... 65

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết...........................................8
Hình 1.2. Cơ chế điều hịa nội mơi của sắt..................................................... 16
Hình 1.3. Cân bằng nội mơi của Magie...........................................................19
Hình 1.4. Magie ngăn chặn quá trình Pyroptosis............................................20
Hình 1.5. Sự vận chuyển kẽm trong tế bào.....................................................22
Hình 1.6. Vai trị của kẽm trong trình diện kháng ngun..............................23
Hình 1.7. Vai trị của kẽm với tế bào lympho T..............................................24
Hình 1.8. Vai trị của kẽm với tế bào Lympho B............................................25
Hình 1.9. Sự tái phân bố kẽm trong NKH.......................................................26
Hình 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa vitamin D..............................................27
Hình 1.11. Vai trị của vitamin D trong nhiễm khuẩn.....................................29
Hình 2.1. Máy xét nghiệm sinh hóa AU5800................................................. 49
Hình 2.2. Máy xét nghiệm sinh hóa COBAS E601........................................ 49


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là tình trạng nhiễm khuẩn nặng gây nên bởi
phản ứng của vật chủ với mầm bệnh dẫn đến rối loạn chức năng cơ quan đe
dọa tính mạng [1]. Năm 2017, ước tính trên tồn cầu có khoảng 48,9 triệu
trường hợp NKH, 11 triệu trường hợp tử vong, chiếm 19,7% tổng số ca tử
vong [2]. NKH là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân nhập viện,
cứ 2 - 3 ca tử vong thì có 1 ca tử vong do NKH [3].
NKH dẫn đến tiêu tốn năng lượng do tăng trao đổi chất và kém hiệu quả
trong các q trình sinh hóa bình thường. Tăng trao đổi chất do phản ứng của
vật chủ đối với nhiễm khuẩn và nhu cầu bổ sung cho các tế bào bị tổn thương
góp phần làm thiếu hụt vi chất dinh dưỡng. Sự thiếu hụt các vi chất dẫn đến
sự thay đổi cân bằng nội môi và kém hiệu quả trong sản xuất năng lượng, rối
loạn hệ thống miễn dịch, tổn thương mô do các gốc tự do [3]. Phương pháp
bổ trợ để hạn chế phản ứng viêm, giảm tác hại của các gốc tự do, cải thiện rối

loạn chuyển hóa là rất cần thiết trong điều trị NKH.
Trước đây đã có một số nghiên cứu trong và ngồi nước [4], [5] về vai
trị của một số cytokines, interleukines, microRNA … nhưng ở Việt Nam
chưa có nghiên cứu nào về các nguyên tố vi lượng, vitamin ở bệnh nhân
NKH. Có nhiều nguyên tố vi lượng, vitamin nhưng một số nghiên cứu cho
thấy sắt, magie, kẽm, vitamin D là những ngun tố có vai trị quan trọng
trong NKH. Sắt cần thiết cho tất cả các vi sinh vật tồn tại và phát triển, tham
gia xúc tác các enzyme của nhiều phản ứng oxy hóa cho sản xuất năng lượng
và chuyển hóa. Sắt khơng liên kết với transferrin xúc tác tạo gốc ô xy tự do
gây tổn thương mô, mặt khác nó sẽ đi nhanh vào tế bào gây quá tải sắt tế bào
[6]. Magie tham gia cấu trúc axit nucleic, kích hoạt hoặc ức chế enzym, điều
hịa sự tăng sinh, phát triển và biệt hóa tế bào, đồng yếu tố để tổng hợp
immunoglobulin, tham gia tương tác giữa các tế bào miễn dịch [7]. Thiếu
magie làm tăng các cytokine tiền viêm [7],


2
tăng sản xuất các gốc tự do và tổn thương mô [8]. Magie được coi là cytokine
chống viêm [9], ngăn chặn chết tế bào viêm [10]. Kẽm đóng vai trị khơng thể
thiếu cho sự sống, tăng sinh, biệt hóa tế bào, hoạt động như một đồng yếu tố
cho số lượng lớn các enzym, tham gia cấu trúc protein, kẽm còn tác dụng
chống ơ xy hóa và chống viêm [3], [11]. Vitamin D có vai trị trong điều
chỉnh miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Vitamin D có tác dụng
chống viêm, kích thích sản xuất peptit kháng khuẩn nội sinh, ức chế sản xuất
các cytokin viêm, tăng sản xuất oxit nitric [3], [12].
Cho đến nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về nồng độ sắt,
magie, kẽm và vitamin D ở bệnh nhân NKH. Một số nghiên cứu chứng minh
có liên quan giữa sắt [13], [14], [15], magie [16], [17], [18], [19], kẽm [20],
[21], [22],
[23] , vitamin D [24], [25], [26] với mức độ nặng và tử vong, một số nghiên


cứu lại khơng thấy có liên quan giữa sắt [27], magie [28], [29], kẽm [30],
[31], vitamin D [32], [33], [34] với mức độ nặng và tử vong và có rất ít
nghiên cứu về biến đổi nồng độ của các yếu tố này ở bệnh nhân NKH. Do đó,
nghiên cứu sự thay đổi nồng độ một số nguyên tố vi lượng như sắt, magie,
kẽm, vitamin D huyết tương và mối liên quan giữa nồng độ của chúng trong
huyết tương với bệnh cảnh lâm sàng ở bệnh nhân NKH là rất cần thiết. Kết
quả nghiên cứu này có thể là cơ sở để tiến hành nghiên cứu can thiệp trong
tương lai. Vì vậy chúng tơi tiến hành thực hiện đề tài “Giá trị của một số
nguyên tố vi lượng và vitamin D huyết tương trong tiên lượng bệnh
nhiễm khuẩn huyết” với mục tiêu:
1. Xác định nồng độ sắt, magie, kẽm, vitamin D huyết tương và mối
liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
2. Khảo sát giá trị tiên lượng tử vong của sắt, magie, kẽm và vitamin D
huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.


3
Chương 1: TỔNG QUAN
Nhiễm khuẩn huyết
1.1.1. Định nghĩa và chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết
Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết (NKH) (sepsis) đã thay đổi rất nhiều
theo thời gian. Thuật ngữ NKH có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp với nghĩa là
“phân hủy” hoặc “thối rữa” và nó được sử dụng khoảng 2700 năm trước CN
trong thơ của Homer. Thuật ngữ này thường được sử dụng trong những ghi
chép của Hippocrates và Galen ở những thế kỷ sau đó [35]. Sự phát triển
mạnh mẽ của chuyên ngành vi sinh vật vào cuối những năm 1800 với những
phát minh vĩ đại của Louis Paster, Joseph Lister và Robert Kock… đã giúp
thay đổi quan điểm về NKH khởi nguồn từ sự thối rữa bên trong sang khởi
nguồn từ vi sinh vật. Định nghĩa đầu tiên về NKH được đưa ra năm 1914 bởi

Hugo Schottmuller, theo ông “NKH là biểu hiện sự phát triển của các chủng
vi khuẩn gây bệnh, chúng liên tục hoặc từng đợt xâm nhập vào máu và gây ra
các triệu chứng” [36]. Đến thế kỷ XX, nhiều nghiên cứu trong phịng thí
nghiệm và các thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy tầm quan trọng của đáp ứng
miễn dịch của vật chủ trong những biểu hiện lâm sàng cũng như các rối loạn
chức năng các cơ quan trong NKH. Tuy nhiên, do sự không đồng nhất trong
biểu hiện lâm sàng, diễn biến và tiến triển của bệnh nên gặp khó khăn trong
chẩn đoán, điều trị cũng như nghiên cứu về NKH [36]. Cuối cùng, trong hội
nghị của Hội hồi sức và điều trị tích cực và Hội lồng ngực Hoa Kỳ năm 1991,
Bone và cộng sự đã đưa ra định nghĩa đặt nền móng cho đồng thuận quốc tế
đầu tiên về NKH (Sepsis-1) [37]:
- NKH là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory
Response Syndrome: SIRS) của cơ thể vật chủ với nhiễm khuẩn.


4
- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: là đáp ứng viêm hệ thống của cơ
thể với các tác nhân cấp tính, được xác định khi có ≥ 2 tiêu chuẩn sau:
+ Nhiệt độ cơ thể tăng > 38oC hoặc giảm < 36oC.
+ Tần số tim > 90 lần/phút.
+ Tần số thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg.
+ Bạch cầu > 12000/mm3 hoặc < 4000/mm3 hoặc > 10% bạch cầu non.
- Nhiễm khuẩn huyết nặng: NKH có kèm theo rối loạn chức năng cơ
quan, giảm tưới máu hoặc tụt huyết áp.
- Sốc nhiễm khuẩn: sốc do NKH biểu hiện tụt huyết áp dù đã bù đủ
dịch. Tụt huyết áp do NKH: huyết áp tâm thu (HATT) < 90 mmHg hoặc giảm
≥ 40 mmHg so với giá trị bình thường mà không do các nguyên nhân khác.
Nhận ra những hạn chế của những định nghĩa trên, hội nghị đồng thuận
lần thứ 2 năm 2001 (Sepsis-2) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đốn NKH [38]:
Nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm khuẩn và một vài dấu hiệu sau:

1. Dấu hiệu chung:
- Sốt (nhiệt độ trung tâm > 38,3oC)
- Hạ nhiệt độ (nhiệt độ trung tâm < 36oC)
- Tần số tim > 90 lần/phút hoặc > 2 độ lệch chuẩn so giá trị bình thường của
tuổi
- Nhịp tim nhanh
- Thay đổi ý thức
- Phù nề đáng kể hoặc cân bằng dịch dương (20 ml/kg trong 24 giờ)
- Tăng đường máu (Glucose huyết tương > 120 mg/dL hoặc 7,7 mmol/L)
2. Dấu hiệu viêm:
- Tăng bạch cầu (Số lượng bạch cầu > 12000/mm3)
- Giảm bạch cầu (Số lượng bạch cầu < 4000/mm3)
- Bình thường số lượng bạch cầu với > 10% bạch cầu non


5
- CRP huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường
- PCT huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường
3. Dấu hiệu huyết động:
- Tụt huyết áp (HATT < 90 mmHg, HATB < 70 mmHg, hoặc HATT giảm
40 mmHg so với người bình thường cùng tuổi.
- Scvo2 > 70%
- Chỉ số tim > 3,5 lít/phút
4. Dấu hiệu suy đa tạng:
- Thiếu oxy máu động mạch (PaO2/FiO2 < 300)
- Thiểu niệu cấp tính (thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ, ít nhất 2 giờ)
- Creatinin tăng > 0,5 mg/dL hoặc 44 µmol/L so với giá trị tham chiếu
- (INR > 1,5 hoặc aPTT > 60 giây)
- Tắc ruột (mất nhu động ruột)
- Giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu <100000/mm3)

- Tăng Bilirubin máu (Bilirubin toàn phần > 4 mg/dL hoặc 70 µmol/L)
5. Dấu hiệu giảm tưới máu mơ
- Tăng lactate máu (>1 mmol/L)
- Giảm đổ đầy mao mạch hoặc giãn mạch
Tuy nhiên, nhận thấy một số bất cập của Sepsis-1 và Sepsis-2. Sự hiện
diện của vi khuẩn ở trong máu không phải bao giờ cũng dẫn đến SIRS, SIRS
không đặc hiệu và có thể gây ra bởi nhiều nguyên nhân như thiếu máu, viêm,
chấn thương, nhiễm khuẩn. NKH phức tạp hơn nhiều so với các tiêu chí
nhiễm khuẩn và SIRS như trong định nghĩa Sepsis-1 và Sepsis-2. Dựa trên
những phân tích cơ sở khoa học về sinh lý bệnh, dịch tễ học, quản lý và điều
trị NKH, Hội hồi sức chăm sóc tích cực Châu Âu và Hội hồi sức Hoa Kỳ đã
đưa ra đồng thuận thế giới lần thứ 3 về định nghĩa NKH và sốc nhiễm khuẩn
vào năm 2016


6
(Sepsis-3). NKH được định nghĩa là sự rối loạn chức năng các tạng do đáp
ứng khơng kiểm sốt được của vật chủ với nhiễm khuẩn. Chẩn đoán nhiễm
khuẩn huyết khi bệnh nhân có nhiễm khuẩn và tăng cấp tính điểm SOFA ≥ 2
điểm. Nguyên nhân gây NKH có thể do vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm
[39].
Bảng 1.1. Bảng điểm SOFA đánh giá suy chức năng tạng
Điểm

0

1

2


3

4

Hô hấp
PaO2/FiO2

≥ 400

< 400

< 300

< 200
(thở máy)

< 100
(thở máy)

Đông máu
Tiểu cầu (G/l)

≥ 150

< 150

< 100

< 50


< 20

Gan
Bilirubin TP
(µmol/l)

< 20

20 - 32

33 - 101

102 - 204

> 204

Tim mạch

HATB
≥ 70

HATB<
70

Dopa <5/
Dobu
(bất kỳ)

Dopa 5,1-15/
Nor ≤ 0,1/

Adre ≤ 0,1

Dopa 5,1-15/
Nor ≤ 0,1/
Adre ≤0,1

Thần kinh
Điểm Glasgow

15

13-14

10-12

6-9

<6

Thận
Creatinin (µmol/l)
Nước tiểu (ml/24h)

< 110

110-170

171-299

300–440

<500

>440
<200

Cơ quan

Liều thuốc vận mạch tính theo µg/kg/phút, dùng kéo dài ít nhất 01 giờ
Dopa: Dopamin, Dobu: Dobutamin, Nor: Noradrenalin, Adre:
Adrenalin
SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assessment score (đánh giá suy chức năng cơ quan)

Nguồn: Singer (2016) [39]
Điểm SOFA được xác định dựa trên thang điểm SOFA (Sepsis-related
Organ Failure Assessment score), đây là hệ thống điểm xác định mức độ suy
các cơ quan được dựa trên mức độ suy của 6 cơ quan bao gồm hô hấp, tim
mạch, gan, thận, thần kinh, đông máu. Mức độ suy của mỗi cơ quan được cho
điểm từ 0 đến 4 điểm, điểm SOFA tính bằng tổng điểm của mức độ suy 6 cơ
quan trên, thang điểm SOFA có điểm từ 0 đến 24 điểm, điểm SOFA càng cao
thì suy các cơ quan càng nặng. Với SOFA 2 điểm, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện


7
của bệnh nhân được ước tính là 10%, điểm SOFA càng cao thì tỷ lệ tử vong
càng gia tăng. Sốc nhiễm khuẩn được định nghĩa là NKH có tụt huyết áp kéo
dài cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg và nồng độ
lactat trong máu > 2 mmol/L dù đã bù đủ dịch. Như vậy, theo Sepsis-3 khơng
cịn dùng thuật ngữ NKH nặng nữa, chỉ còn NKH và sốc nhiễm khuẩn [39].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết
NKH là một quá trình phức tạp liên quan đến đáp ứng viêm của nhiều

hệ thống khác nhau khởi đầu do tác động của mầm bệnh lên cơ thể và sau đó
được thúc đẩy bởi phản ứng miễn dịch quá mức của vật chủ dẫn đến suy cơ
quan. Các yếu tố liên quan đến mầm bệnh và vật chủ sẽ quyết định mức độ
của quá trình đáp ứng viêm và biểu hiện lâm sàng của NKH. Các yếu tố mầm
bệnh bao gồm loại vi sinh vật (vi khuẩn, vi rút, nấm), tải lượng, độc lực và
các sản phẩm khác nhau của vi sinh vật gây ra phản ứng. Các yếu tố vật chủ
bao gồm tuổi, bệnh nền, vị trí nhiễm khuẩn, thời gian kiểm sốt nguồn bệnh,
môi trường và di truyền [40].
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh khơng đặc hiệu gồm hàng rào lý hóa,
thành phần tế bào và phản ứng thể dịch, đây là tuyến phòng thủ đầu tiên
chống lại nhiễm khuẩn. Hàng rào vật lý gồm các màng biểu mô (da, màng
nhầy của đường hơ hấp, đường tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục) ngăn chặn sự xâm
nhập của mầm bệnh. Thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao
gồm tế bào thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào giết tự nhiên nhận biết và loại
bỏ mầm bệnh. Thành phần thể dịch bao gồm bổ thể và hệ thống đông máu,
các kháng thể tự nhiên [40]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt khi
các thụ thể nhận dạng mẫu chuyên biệt (pattern recognition receptors: PRR)
như Toll-like receptor (TLR) và các thụ thể khác trên các tế bào miễn dịch
nhận ra các cấu trúc vi sinh vật đặc biệt hoặc các mẫu phân tử liên quan đến
mầm

bệnh

(pathogen-associated

molecular

patterns:

PAMPs)


như

lipopolysacarit của vi khuẩn gram âm, axit lipoteichoic của vi khuẩn gram
dương, kháng nguyên của